蔡煒嵩，馬賽男，王　倩，陳歡歡，吳　榮

?

D9602-A方案長春新堿及更生霉素治療兒童低風(fēng)險胚胎型橫紋肌肉瘤的療效分析

蔡煒嵩*，馬賽男，王倩，陳歡歡，吳榮

目的提高對橫紋肌肉瘤的認(rèn)識，明確風(fēng)險分組原則。探討應(yīng)用COG(兒童腫瘤協(xié)作組)D9602-A方案治療我國兒童低風(fēng)險組胚胎型橫紋肌肉瘤的療效及安全性。方法回顧性分析我院近年來收治的3例低風(fēng)險胚胎型橫紋肌肉瘤兒童患者資料，評估應(yīng)用D9602-A方案長春新堿聯(lián)合更生霉素治療后的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果3例患兒均一般狀態(tài)良好，無瘤生存。結(jié)論應(yīng)用COG D9602-A方案治療我國兒童低風(fēng)險胚胎型橫紋肌肉瘤療效確切，患者耐受良好。

橫紋肌肉瘤；化療；長春新堿；更生霉素

0　引言

兒童橫紋肌肉瘤是中胚層來源的軟組織惡性腫瘤，約占0～14歲、15～19歲兒童癌癥的3.5%、2%。整體發(fā)病率約為0.000 45%，超過一半的患者在10歲以內(nèi)發(fā)病。主要病理亞型為胚胎型、腺泡型和未分化型，其中胚胎型橫紋肌肉瘤最常見，約占橫紋肌肉瘤的60%～70%。發(fā)病高峰為0～4歲，男∶女為1.5∶1[1-5]。橫紋肌肉瘤的預(yù)后主要取決于腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小、分組和病理學(xué)亞型。胚胎型橫紋肌肉瘤是一種在形態(tài)學(xué)和生物學(xué)上再現(xiàn)胚胎性橫紋肌特點的原始間葉肉瘤[5-8]。對于低風(fēng)險胚胎型橫紋肌肉瘤，國際橫紋肌肉瘤研究組IRSG的D9602(1997-2004)方案比較了長春新堿、更生霉素兩藥聯(lián)合方案以及兩藥再加環(huán)磷酰胺三藥方案的治療效果(兩組需要放療的患者均加放射治療)。經(jīng)過長期的隨訪，于2011年在《腫瘤臨床(JCO)》上發(fā)表了試驗結(jié)果[9]。結(jié)果表明，加用環(huán)磷酰胺組和不加環(huán)磷酰胺組的5年無進展生存率和總生存率類似，均超過80%，兩治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前尚無基于我國兒童臨床研究得出的針對胚胎型橫紋肌肉瘤的詳細(xì)風(fēng)險分級及治療指南，因此，本研究參照兒童腫瘤協(xié)作組(Children′s Oncology Group，COG)的D9602-A方案對我院收治的3例胚胎型橫紋肌肉瘤低風(fēng)險組患者進行了治療和隨訪?，F(xiàn)報道如下。

1　病例資料

病例1：男，11個月，于2013年7月以“發(fā)現(xiàn)右側(cè)陰囊腫物1.5個月”為主訴入院。彩超顯示右側(cè)陰囊內(nèi)4.9 cm×4.4 cm×2.6 cm大小實性腫物，邊界模糊，內(nèi)呈低回聲，血流信號豐富，腫物與右睪丸分界不清。MRI檢查見右側(cè)陰囊內(nèi)等T1 混雜稍長T2影像，與睪丸界限不清，未見局部及腹膜后淋巴結(jié)腫大。手術(shù)中見腫物位于睪丸附睪之間，邊緣受浸潤，睪丸、附睪完整性良好，腫物無包膜，送冰凍，結(jié)果為間葉源性惡性。行右側(cè)睪丸高位性根治術(shù)。探查局部未見腫大淋巴結(jié)，未行腹膜后淋巴結(jié)清掃。術(shù)后病理：(右陰囊)胚胎型橫紋肌肉瘤。按照COG分組標(biāo)準(zhǔn)診斷患者為T1N0M0，Ⅰ期，1組，低風(fēng)險組。

病例2：男，4歲，患兒2015年1月以“發(fā)現(xiàn)左側(cè)陰囊腫物1周”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，完善術(shù)前檢查診斷為左陰囊腫物，腫物直徑1.5 cm，于2015年1月28日行全麻下腹腔鏡左側(cè)內(nèi)環(huán)口結(jié)扎+左睪丸鞘膜腫物切除術(shù)，術(shù)后病理提示胚胎型橫紋肌肉瘤(中間型)。遂于全麻下二次手術(shù)行左陰囊內(nèi)容物切除術(shù)及局部淋巴結(jié)清掃。術(shù)后復(fù)查影像未見腫瘤殘留。按照COG分組標(biāo)準(zhǔn)診斷患者為T1N0M0，Ⅰ期，1組，低風(fēng)險組。

病例3：女，6歲，2012年10月以“發(fā)現(xiàn)左眼瞼腫脹眉弓部及眼部突出4 d，加重1 d”來我院就診。三維超聲：左眼層次結(jié)構(gòu)清晰，左眼晶體、玻璃體回聲均勻，左眼球后方可見2.5 cm×1.7 cm×1.8 cm實性腫物，邊界模糊，內(nèi)呈低回聲，CDFI可檢出豐富血流信號。CT：左側(cè)眼球后方眶內(nèi)可見軟組織塊影，與視神經(jīng)及眼外肌界限不清楚，密度較均勻，CT值約35 IU。眼球周圍軟組織未見特殊改變?？艄菬o侵襲破壞影像。左眶球后占位病變，注意除外小圓細(xì)胞惡性腫瘤(如橫紋肌肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤)可能。建議增強MR檢查。增強MRI：左眼球后方眶內(nèi)一軟組織腫塊影，邊界清，較大截面大小：2.8 cm×1.4 cm×1.9 cm，視神經(jīng)受壓移位，眼外肌界限清楚，可見強化。于全麻下行左眶內(nèi)腫物摘除術(shù)，術(shù)后病理回報示：(左眼眶)胚胎型橫紋肌肉瘤。按照COG分組標(biāo)準(zhǔn)診斷患者為T1N0M0，Ⅰ期，1組，低風(fēng)險組。

以上3例患者參照D9602-A方案應(yīng)用長春新堿及更生霉素化療，治療順利，未出現(xiàn)Ⅲ級以上化療不良反應(yīng)。術(shù)后隨訪至今，目前患者均無瘤生存，狀態(tài)良好。

2　討論

在美國，1975-2010年兒童癌癥死亡率降低了50%。對于低于15歲兒童的橫紋肌肉瘤，5年生存率從53%提高到67%，15～19歲青少年5年生存率由30%提高到51%[10]。橫紋肌肉瘤的治療主要包括手術(shù)、放療、化療三部分，兒童腫瘤協(xié)作組COG和歐洲的治療不完全相同，總的原則和趨勢是提高療效，減輕不良反應(yīng)。因此對于患者的風(fēng)險分層治療非常重要。

COG軟組織肉瘤委員會的TNM分期中提到了橫紋肌肉瘤的有利發(fā)病部位和不利發(fā)病部位，其中有利發(fā)病部位包括：眼眶，非腦膜旁的頭頸部位，除腎臟膀胱前列腺外的泌尿生殖道，膽道。不利的發(fā)病部位指除有利發(fā)病部位以外的任何部位。根據(jù)TNM情況和發(fā)病部位將手術(shù)前腫瘤分為1～4期，結(jié)合外科手術(shù)和病理鏡下情況又分為術(shù)后Ⅰ～Ⅳ組。見表1、表2。根據(jù)術(shù)前分期和外科病理分組、組織學(xué)類型，將橫紋肌肉瘤分為低風(fēng)險組、中風(fēng)險組、高風(fēng)險組[11-12]。國際橫紋肌肉瘤研究組(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group，IRSG)根據(jù)先前的研究將患者分配到不同的治療組來決定治療方案。近年來，IRSG與2個大型兒科腫瘤治療合作組(國際腎母細(xì)胞瘤研究組以及來自COG的研究組)合并，因此，新的兒童軟組織肉瘤治療方案是由COG軟組織肉瘤委員會(COG-STS)來決定的[12-13]

橫紋肌肉瘤風(fēng)險分組過程包括以下步驟：①評估分期(TNM 1、2、3、4期)：確定原發(fā)部位、腫瘤大小(最大直徑)和有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。②評估局部腫瘤分組(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組)：由外科手術(shù)/活檢術(shù)后情況決定，并且根據(jù)病理對邊緣和淋巴結(jié)疾病進行評估。③評估風(fēng)險組(低、中、高)：根據(jù)分期、分組和病理。最終將患者分入低、中、高風(fēng)險組[11-15]。見表3。

表1　兒童腫瘤協(xié)作組軟組織肉瘤委員會：術(shù)前分期系統(tǒng)

注：T1.腫瘤局限于解剖學(xué)原發(fā)部位(非侵襲性)，T2.腫瘤擴展和/或固定于周圍組織(侵襲性)；a.腫瘤最大直徑≤5 cm，b.腫瘤最大直徑>5 cm；N0.無臨床局部淋巴結(jié)侵襲，N1.臨床局部淋巴結(jié)侵襲，NX.局部淋巴結(jié)未檢，無信息；M0.無轉(zhuǎn)移，M1.轉(zhuǎn)移

表2　兒童腫瘤協(xié)作組軟組織肉瘤委員會:外科病理分組系統(tǒng)

表3　兒童腫瘤協(xié)作組軟組織肉瘤委員會：橫紋肌肉瘤風(fēng)險分組

既往研究表明，對于部分局部胚胎型橫紋肌肉瘤的患者，經(jīng)過長春新堿，更生霉素，加或不加環(huán)磷酰胺，加或不加放療，5年無進展生存率為78%～89%，總生存率高于90%[9]。對于低風(fēng)險組胚胎型橫紋肌肉瘤的部分患者，僅應(yīng)用長春新堿和更生霉素兩藥聯(lián)合的方案(不加環(huán)磷酰胺)在國際上逐漸得到認(rèn)可，D9602-A方案采用長春新堿加更生霉素45周的化療方案(如有腫瘤殘留加用放療)，5年無進展生存率為89%。取得了非常確切的療效。見表4。

表4　D9602(1997-2004)A方案

注：長春新堿：<1歲，0.025 mg/kg；1～3歲，0.05 mg/kg；≥3歲，1.5 mg/m2(最大劑量2 mg)。更生霉素：<1歲，0.025 mg/kg；≥1歲，0.045 mg/kg(最大劑量2.5 mg)。放療患者需要調(diào)整化療方案。第12周開始重復(fù)0～11周方案，共4次，第45周化療全部結(jié)束

本組3例患者中，2例原發(fā)部位在睪丸旁、1例原發(fā)部位在眼眶周圍，3例低風(fēng)險組胚胎型橫紋肌肉瘤患者，按照D9602-A方案應(yīng)用長春新堿聯(lián)合更生霉素化療，治療順利，無一例出現(xiàn)3～4級血液學(xué)及非血液學(xué)毒性反應(yīng)。目前最長隨訪時間超過3年，最短為1年，患者一般狀態(tài)良好，未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

在我國，兒童胚胎型橫紋肌肉瘤病理診斷明確后，可參照COG軟組織肉瘤委員會的風(fēng)險分組原則進行分組，低風(fēng)險組患兒可以參照COG D9602-A方案進行治療。本研究結(jié)果表明，應(yīng)用長春新堿聯(lián)合更生霉素治療低風(fēng)險胚胎型橫紋肌肉瘤療效確切，患者耐受良好。期待針對我國兒童橫紋肌肉瘤的大樣本臨床研究能夠開展，為我國橫紋肌肉瘤患兒的治療提供更多的依據(jù)。另外，針對不同分子病理分型的靶向治療和個體化治療也是未來的重要研究方向[16-22]。

[1]Gurney JG,Severson RK,Davis S,et al.Incidence of cancer in children in the United States.Sex-,race-,and 1-year age-specific rates by histologic type[J].Cancer,1995,75(8):2186-2195.

[2]Ries LA,Kosary CL,Hankey BF,et al.SEER cancer statistics review,1973-1996[EB/OL].http://seer.cancer.gov/archive/csr/1973_1999/.[2015-3-3]

[3]Ognjanovic S,Linabery AM,Charbonneau B,et al.Trends in childhood rhabdomyosarcoma incidence and survival in the United States,1975-2005[J].Cancer,2009,115(18):4218-4126.

[4]Malempati S,Rodeberg DA,Donaldson SS,et al.Rhabdomyosarcoma in infants younger than 1 year:a report from the Children's Oncology Group[J].Cancer,2011,117(15):3493-3501.

[5]夏佳東,章宜芬,陳赟,等.睪丸胚胎性橫紋肌肉瘤臨床診治(附3例報告)[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(4):805-808.

[6]王磊,張謙,范應(yīng)中,等.睪丸及睪丸旁胚胎型橫紋肌肉瘤三例診療報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華小兒外科雜志,2015,36(5):383-386.

[7]吳昕,李平,謝莉,等.鼻部胚胎型橫紋肌肉瘤13例臨床分析[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2008,22(6):338-341.

[8]劉建民,梁平,卿超群.化療聯(lián)合放射治療鼻腔胚胎型橫紋肌肉瘤1例[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(6):938.

[9]Raney RB,Walterhouse DO,Meza JL,et al.Results of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group D9602 protocol,using vincristine and dactinomycin with or without cyclophosphamide and radiation therapy,for newly diagnosed patients with low-risk embryonal rhabdomyosarcoma:a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children′s Oncology Group[J].J Clin Oncol,2011,29(10):1312-1318.

[10]Smith MA,Altekruse SF,Adamson PC,et al.Declining childhood and adolescent cancer mortality[J].Cancer,2014,120(16):2497-2506.

[11]Weiss AR,Lyden ER,Anderson JR,et al.Histologic and clinical characteristics can guide staging evaluations for children and adolescents with rhabdomyosarcoma:a report from the Children′s Oncology Group Soft Tissue Sarcoma Committee[J].J Clin Oncol,2013,31(26):3226-3232.

[12]Lawrence W Jr,Gehan EA,Hays DM,et al.Prognostic significance of staging factors of the UICC staging system in childhood rhabdomyosarcoma:a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study(IRS-II)[J].J Clin Oncol,1987,5(1):46-54.

[13]Lawrence W Jr,Anderson JR,Gehan EA,et al.Pretreatment TNM staging of childhood rhabdomyosarcoma:a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group.Children's Cancer Study Group.Pediatric Oncology Group[J].Cancer,1997,80(6):1165-1170.

[14]Raney RB,Anderson JR,Barr FG,et al.Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcoma in the first two decades of life:a selective review of Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group experience and rationale for Intergroup Rhabdomyosarcoma Study V[J].J Pediatr Hematol Oncol,2001,23(4):215-220.

[15]Breneman JC,Lyden E,Pappo AS,et al.Prognostic factors and clinical outcomes in children and adolescents with metastatic rhabdomyosarcoma-a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV[J].J Clin Oncol,2003,21(1):78-84.

[16]Renshaw J,Taylor KR,Bishop R,et al.Dual blockade of the PI3K/AKT/mTOR (AZD8055) and RAS/MEK/ERK (AZD6244) pathways synergistically inhibits rhabdomyosarcoma cell growth in vitro and in vivo[J].Clin Cancer Res,2013,19(21):5940-5951.

[17]Yan S,Li Z,Thiele CJ.Inhibition of STAT3 with orally active JAK inhibitor,AZD1480,decreases tumor growth in neuroblastoma and pediatric sarcomas in vitro and in vivo[J].Oncotarget,2013,4(3):433-445.

[18]Szewczyk B,Skrzypek K,Majka M.Targeting MET receptor in rhabdomyosarcoma:rationale and progress[J].Curr Drug Targets,2015,9.[Epub ahead of print]

[19]Megiorni F,McDowell HP,Camero S et al.Crizotinib-induced antitumor activity in human alveolar rhabdomyosarcoma cells is not solely dependent on ALK and MET inhibition[J].J Exp Clin Cancer Res,2015,6(34):112.

[20]American Society of Clinical Oncology.American Society of Clinical Oncology 2013 Educational Book May 31- June 4,2013[C].2013:420-424.

[21]Hopman S,Merks J,Eussen H,et al.Structural genome variations in individuals with childhood cancer and tumour predisposition syndromes[J].Eur J Cancer,2013,49(9):2170-2178.

[22]Geoerger B,Kieran MW,Grupp S,et al.Phase II trial of temsirolimus in children with high-grade glioma,neuroblastoma and rhabdomyosarcoma[J].Eur J Cancer,2012,48(2):253-262.

Efficacy of vincristine and dactinomycin chemotherapy according to D9602-A regimen in the treatment of children with low-risk embryonal rhabdomyosarcoma

CAI Wei-song*,MA Sai-nan,WANG Qian,CHEN Huan-huan,WU Rong

(Department of Oncology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

ObjectiveTo further understand the rhabdomyosarcoma and make the risk grouping criteria clear,and to evaluate the therapeutic effect and safety of vincristine and dactinomycin chemotherapy according to D9602-A regimen in the treatment of children with low-risk embryonal rhabdomyosarcoma in China.MethodsThe data of three pediatric patients with low-risk embryonal rhabdomyosarcoma treated with vincristine and dactinomycin chemotherapy according to D9602-A regimen in our hospital in recent years were retrospectively analyzed,and the efficacy and side effects were evaluated.ResultsThree cases were all disease-free alive till now with good general performance.ConclusionVincristine and dactinomycin chemotherapy according to D9602-A regimen has good effect and good tolerance in pediatric patients in China with low-risk embryonal rhabdomyosarcoma.

Rhabdomyosarcoma;Chemotherapy;Vincristine;Dactinomycin

2015-12-28

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201608006