王玉霞， 李 毅， 郭巖斐， 孫鐵英， 方保民

侵襲性聲帶曲霉病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王玉霞， 李 毅， 郭巖斐， 孫鐵英， 方保民

目的 了解侵襲性聲帶曲霉病的臨床特征。方法 復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)發(fā)表的有病理證據(jù)的侵襲性聲帶曲霉病的文獻(xiàn)，結(jié)合近期收治的1例侵襲性聲帶曲霉病患者進(jìn)行分析。結(jié)果 報(bào)道1例侵襲性聲帶曲霉病，綜合文獻(xiàn)中該疾病報(bào)道作一分析。報(bào)道 45例患者中6.7%患有糖尿病，4.4%患有慢性阻塞性肺疾病，均無(wú)免疫受損基礎(chǔ)疾病。主要危險(xiǎn)因素是廣譜抗生素（88.4%）和糖皮質(zhì)激素（55.6%）的使用。主要癥狀包括聲嘶、干咳、咽痛、失聲等。45例均經(jīng)喉鏡局部組織活檢病理診斷。34例（75.6%）經(jīng)抗真菌藥物治療有效，包括伊曲康唑、兩性霉素B及伏立康唑。11例（24.4%）患者未治療或僅行創(chuàng)傷較小的膜樣物剝脫術(shù)，也獲得了痊愈。長(zhǎng)期隨訪復(fù)發(fā)率低（2.2%），并發(fā)癥少（4.4%）。結(jié)論 侵襲性聲帶曲霉病可發(fā)生于無(wú)免疫受損疾病的宿主，廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素的使用是常見危險(xiǎn)因素，確診依賴于喉鏡下組織活檢及培養(yǎng)，抗真菌藥物治療效果好，部分患者可自愈，復(fù)發(fā)率低，并發(fā)癥少。

曲霉??； 聲帶； 慢性阻塞性肺疾??； 喉鏡

曲霉是條件致病性真菌，廣泛存在于自然界。常見感染部位為肺部、支氣管及鼻竇，較少見于聲帶。若曲霉感染宿主聲帶，并導(dǎo)致聲帶組織損害和功能障礙，而無(wú)聲帶外感染灶，即為侵襲性聲帶曲霉病。該疾病國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)均為個(gè)案報(bào)道，缺乏較全面的總結(jié)和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)?，F(xiàn)結(jié)合北京醫(yī)院收治的侵襲性聲帶曲霉病1例，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)臨床特征，為該疾病的早期診斷及治療提供參考。

1　臨床資料

圖1　電子喉鏡Figure 1 Electronic laryngoscopy

圖2　聲帶組織（HE染色，×400）Figure 2 Tissue of vocal cord（ HE staining，×400）

患者男，76歲。因“發(fā)熱4 d”于2012年5 月27日入院?；颊呷朐呵案袆诶?，自感畏寒，測(cè)體溫38.3 ℃，伴輕微咳嗽，咯少量白痰，無(wú)其他不適。血白細(xì)胞計(jì)數(shù) 15.33×109/L，中性粒細(xì)胞比為0.889。X線胸片提示雙下肺斑片影，考慮雙下肺炎。既往：雙肺胸膜下輕度間質(zhì)改變8年，肺氣腫10余年，陳舊性肺結(jié)核；冠心病（2005年冠脈造影診斷），老年退行性心瓣膜?。?型糖尿病，血脂代謝異常，左鎖骨下動(dòng)脈狹窄，左鎖骨下動(dòng)脈竊血；慢性萎縮性胃炎伴糜爛性胃炎，脂肪肝，膽囊切除術(shù)后；前列腺增生，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史；對(duì)磺胺藥過(guò)敏。久居北京，40余年前曾接觸水泥2年。吸煙53年，10～20支/d，未戒。間或少量飲酒史。無(wú)寵物飼養(yǎng)及接觸史。愛好體育鍛煉及唱歌。否認(rèn)家族遺傳病史。體格檢查：體溫39.0 ℃，脈搏90次/min，呼吸頻率20次/ min，血壓115/59 mmHg，精神可，鼻竇區(qū)無(wú)壓痛，咽部無(wú)明顯充血，扁桃體不大。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音。心界不大，心率90 次/min，律齊，P2=A2，未聞及雜音。腹部及四肢無(wú)特殊。實(shí)驗(yàn)室檢查：動(dòng)脈血?dú)夥治觯ò察o，未吸氧）：pH 7.426，PaCO242.4 mmHg，PaO265.2 mmHg，SO294.5%，BE 3.4 mmol/L。降鈣素原0.15 ng/mL（參考值＜0.05 ng/mL），C反應(yīng)蛋白89.4 mg/L（參考值＜8 mg/L）。非典型病原、病毒、感染三項(xiàng)均無(wú)特殊。痰及咽拭子培養(yǎng)未見明顯異常。糖化血紅蛋白6.9%，血糖控制可。入院診斷：社區(qū)獲得性肺炎（雙下肺），低氧血癥。入院后給予頭孢米諾2 g靜脈滴注2次/ d抗感染治療10 d，序貫頭孢地尼0.1 g口服3次/ d治療5 d。同時(shí)氨溴索及中藥清開靈對(duì)癥治療?；颊唧w溫逐漸降至正常，血常規(guī)及血?dú)夥治龌謴?fù)正常，X線胸片提示肺炎大部分吸收。頭孢米諾治療第8天出現(xiàn)聲嘶，電子喉鏡提示雙側(cè)聲帶白膜樣物，左側(cè)明顯。血1-3-β-D葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）正常，半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）0.543（正常＜0.5）。6月5日于局麻下行左側(cè)聲帶新生物活檢術(shù)（圖1）。病理：鱗狀上皮明顯增生，少量炎性滲出及壞死，角化物中可見霉菌團(tuán)，符合曲霉（圖2）。結(jié)合臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)、纖維喉鏡檢查及聲帶活檢病理，排除喉癌、聲帶白斑、聲帶息肉、聲帶白喉感染及聲帶外感染灶，診斷為侵襲性聲帶曲霉病。參考2008年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)［1］及2011年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)［2］有關(guān)曲霉感染的治療建議，6月7日開始給予伏立康唑0.2 g每日2次靜脈滴注治療3周，6月20日復(fù)查電子喉鏡，聲帶白膜明顯減小。6月28日至8月2日，序貫伏立康唑口服治療5周。7月4日復(fù)查電子喉鏡，白膜完全消失。9月6日復(fù)查電子喉鏡，聲帶未見白膜。該患者聲帶曲霉病治愈，3個(gè)月復(fù)查無(wú)復(fù)發(fā)。

2　文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

我們以“曲霉病”+“聲帶”為關(guān)鍵詞通過(guò)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1982—2012年）和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1994—2012年）進(jìn)行檢索，排除無(wú)明確病理診斷的報(bào)道后，共獲得相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道17篇［3-19］，共報(bào)道有明確病理診斷的侵襲性聲帶曲霉病44例。結(jié)合本組1例侵襲性聲帶曲霉病患者病歷資料，針對(duì)45例患者的臨床資料進(jìn)行分析，臨床表現(xiàn)主要為描述性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)資料采用SPSS13.0軟件處理。

2.1一般資料

45例患者中男21例（46.7%），女24例（53.3%），年齡13～80歲，平均（39±15）歲。其中3例有聲帶息肉病史，1例有聲帶白斑病史，均進(jìn)行了局部手術(shù)。3例患有糖尿病，2例存在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）病史，其中1例有長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素情況。1例為反流性食管炎、慢性胃炎患者。

2.2臨床表現(xiàn)

2.3喉鏡下表現(xiàn)

26例（57.8%）為雙側(cè)聲帶受累，6例（13.3%）右側(cè)單側(cè)受累，4例（8.9%）左側(cè)單側(cè)受累，9例（20.0%）未明確提供單側(cè)或雙側(cè)。39例（86.7%）病變形態(tài)表現(xiàn)為白色或灰白色膜樣物，呈豆渣狀或斑塊狀，大多數(shù)表面不光滑。6例（13.3%）表現(xiàn)為淡紅色光滑腫物，表面少許白色或灰白色膜樣物。所有患者聲帶病變周圍黏膜充血、水腫，聲帶活動(dòng)正常，部分患者聲帶閉合不完全。

45例患者均有聲嘶癥狀。其他癥狀主要表現(xiàn)為：干咳19例，咽痛10例，失聲9例，咽癢8例，異物感8例，發(fā)熱5例，胸悶2例。體格檢查均正常。自發(fā)病至確診時(shí)間1 d～1年。20例曾誤診為急性喉炎，2例誤診為急性上呼吸道感染，1例誤診為急性支氣管炎，1例誤診為聲帶腫物，1例誤診為聲帶息肉。38例（84.4%）曾使用抗生素，使用時(shí)間1 d～1年，其中11例靜脈滴注第三代頭孢菌素10～20 d，5例使用其他抗菌藥物，另外22例使用廣譜抗生素，具體類別不詳。25例（55.6%）曾使用糖皮質(zhì)激素，其中10例為靜脈用藥1～3周，5例為口服1～2周，10例為霧化吸入1～3周，1例為吸入沙美特羅/氟替卡松（50 μg/250 μg）4年。3例患者有過(guò)度用嗓的情況，2例有霉變食物或環(huán)境接觸史。

2.4確診方式

均經(jīng)聲帶病變局部活檢病理診斷為聲帶曲霉病，其中經(jīng)纖維喉鏡取活檢者22例（48.9%），電子喉鏡16例（35.6%），經(jīng)間接喉鏡獲取病理組織者7例（15.6%）。45例患者中進(jìn)行組織培養(yǎng)者16例，13例陽(yáng)性，其中煙曲霉10例，黃曲霉2例，C曲霉1例［8］。痰培養(yǎng)煙曲霉1例。組織鏡檢見真菌孢子及菌絲1例。

2.5治療

5例為未治療病例（11.1%）。6例僅采取了手術(shù)治療（13.3%），均為創(chuàng)傷較小的膜樣物剝離術(shù)。另外34例進(jìn)行了藥物治療（75.6%），其中17例聯(lián)合手術(shù)治療（37.8%）。手術(shù)通過(guò)喉鏡實(shí)施，其中支撐喉鏡15例（65.2%），間接喉鏡4例（17.4%），纖維喉鏡2例（8.7%），電子喉鏡2例（8.7%）。手術(shù)患者中，進(jìn)行膜樣物剝離術(shù)16例，腫物切除術(shù)6例，CO2激光切除術(shù)1例。腫物切除術(shù)患者中4例聯(lián)合射頻消融治療。另外3例患者進(jìn)行了摻釹的釔鋁石榴石晶體（Neodymium-doped Yttrium Aluminium Garnet，Nd：YAG）激光凝固術(shù)。34例藥物治療患者中，使用伊曲康唑32例（94.1%），兩性霉素B 1例（2.9%），伏立康唑1例（2.9%）（本例患者）。伊曲康唑劑量0.2 g每日1～2次，均為口服，療程5～90 d。1例靜脈滴注兩性霉素B 10～40 mg /d，12 d［9］。部分病例合并使用霧化治療，9例為5%碳酸氫鈉2次/d 2～4周， 3例為兩性霉素B，2例為中藥洗劑潔爾陰，1例為呋喃西林。尚有3例患者明確診斷后使用了糖皮質(zhì)激素，分別為潑尼松10 mg 2次/d 6 d、14 d及地塞米松5 mg/d 12 d。

2.6轉(zhuǎn)歸

45例均獲得痊愈。44例成功進(jìn)行隨訪，1例失訪，隨訪時(shí)間1～18個(gè)月。其中1例治療2個(gè)月后復(fù)發(fā)，病變局部給予Nd：YAG激光凝固治療后痊愈，繼續(xù)隨訪半年無(wú)復(fù)發(fā)。2例隨訪中出現(xiàn)聲帶息肉，給予手術(shù)切除1～2次，后隨訪3～6月未再?gòu)?fù)發(fā)。其余41例隨訪無(wú)復(fù)發(fā)及并發(fā)癥。

3　討論

曲霉為機(jī)會(huì)致病的腐生菌，廣泛存在于自然界，所產(chǎn)生的分生孢子隨氣流播散，進(jìn)入人體呼吸道后可以暫時(shí)黏附和寄居，有些情況下則萌發(fā)菌絲，引起發(fā)?。?0］。若聲帶受侵，引起聲帶組織損害和功能障礙，即為聲帶曲霉病。常見于免疫受損人群，多為系統(tǒng)性真菌感染的局部表現(xiàn)［21］。免疫正常人群本病相對(duì)少見，而原發(fā)于聲帶的則尤為少見，所以原發(fā)性的流行病學(xué)資料非常缺乏。各年齡段均可發(fā)病，平均年齡（39±15）歲。有文獻(xiàn)表明，COPD和糖尿病是侵襲性肺曲霉病患者的易患疾病［22-23］，但卻缺乏聲帶曲霉病相關(guān)的研究。本組45例聲帶曲霉病患者中6.7%存在糖尿病，4.4%存在COPD，與以上研究結(jié)果契合。45例患者中4例（8.9%）存在聲帶基礎(chǔ)病，比如聲帶息肉和白斑。聲帶局部的結(jié)構(gòu)性異常，引起黏膜屏障的破壞，增加感染的機(jī)會(huì)［24］。

有研究表明，孤立的聲帶曲霉病可能與系統(tǒng)性免疫受損疾病無(wú)關(guān)［24］。本組所研究的曲霉病患者感染部位僅局限于聲帶，而且均無(wú)基礎(chǔ)的系統(tǒng)性免疫受損疾病。本研究顯示，發(fā)病前84.4%患者曾使用抗生素，且絕大多數(shù)為靜脈滴注廣譜抗生素，使用時(shí)間多為10～20 d。提示廣譜抗生素的使用可能是聲帶曲霉病的危險(xiǎn)因素［25］。本組55.6%患者有糖皮質(zhì)激素使用史，靜脈、口服或霧化吸入1～3周，有1例為吸入沙美特羅/氟替卡松干粉。糖皮質(zhì)激素影響機(jī)體免疫功能，增加真菌感染機(jī)會(huì)。吸入糖皮質(zhì)激素會(huì)產(chǎn)生聲帶局部的激素沉積，進(jìn)而引起局部真菌定植，導(dǎo)致聲帶曲霉病的發(fā)生［26］。另外，3例存在過(guò)度用嗓的情況，其余患者未提供相應(yīng)用嗓資料。反復(fù)過(guò)度用嗓，可能引起聲帶局部黏膜物理屏障的破壞，增加局部真菌定植和感染的機(jī)會(huì)［27］。2例患者有霉變食物或環(huán)境接觸史，既往亦有研究表明農(nóng)民、木匠等接觸霉菌機(jī)會(huì)較多的職業(yè)可能是聲帶曲霉病的危險(xiǎn)因素之一［28］。

確診方式為各種喉鏡下聲帶局部獲取活檢組織，經(jīng)病理或組織培養(yǎng)證實(shí)診斷。纖維喉鏡為最常使用的檢查方法。部分病例進(jìn)行了組織病原培養(yǎng)，真菌陽(yáng)性率81.2%（13/16），其中煙曲霉占76.9%（10/13）。

治療以藥物為主，大部分使用伊曲康唑，治療均有效。個(gè)別使用兩性霉素B或伏立康唑，治療同樣有效。部分患者未治療或僅行創(chuàng)傷較小的膜樣物剝脫術(shù)，也獲得了痊愈?？赡転槿コT因之后的自愈，提示去除誘因是痊愈的必要條件，而且在去除誘因后，聲帶曲霉病有自愈的可能。部分患者在藥物治療的同時(shí)，還聯(lián)合了手術(shù)治療。鑒于單純藥物治療即可取得痊愈，而且曲霉感染期間采取手術(shù)，黏膜物理屏障進(jìn)一步破壞，可能導(dǎo)致真菌播散，甚至真菌血癥，所以手術(shù)可能并非必需。目前尚無(wú)針對(duì)聲帶曲霉病的治療指南，借鑒侵襲性肺曲霉病的指南［1］，建議首選伏立康唑治療，二線治療可選伊曲康唑，治療時(shí)間6～12周。根據(jù)此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，目前聲帶曲霉病的治療現(xiàn)狀非常不規(guī)范，藥物選擇、給藥途徑及治療療程差別較大，亟需大樣本臨床觀察和相關(guān)指南出臺(tái)。

該病復(fù)發(fā)率低，隨訪3～6個(gè)月，復(fù)發(fā)率2.2% （1/45）。4.4%患者出現(xiàn)聲帶息肉并發(fā)癥，手術(shù)切除后未再?gòu)?fù)發(fā)。故該病預(yù)后好，復(fù)發(fā)率低，并發(fā)癥少。

綜上所述，侵襲性聲帶曲霉病可發(fā)生于無(wú)免疫受損疾病的宿主，廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素的使用是常見危險(xiǎn)因素，確診依賴于喉鏡下組織活檢及培養(yǎng)，抗真菌藥物治療效果好，復(fù)發(fā)率低，并發(fā)癥少。但目前治療欠規(guī)范，需要更多臨床觀察，以制定切實(shí)可行的相關(guān)指南。

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Invasive laryngeal aspergillosis: report of one case and review of relevant Chinese literature

WANG Yuxia， LI Yi， GUO Yanfei， SUN Tieying， FANG Baomin. （Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Beijing Hospital， Beijing 100730， China）

Objective To describe the epidemiology and etiological factors of invasive laryngeal aspergillosis and propose appropriate diagnostic and therapeutic policies for this disease. Methods One case of invasive laryngeal aspergillosis was presented and another 44 cases reported in Chinese literatures were reviewed. Results Twenty-one male and twenty-four female patients were included （mean age of 39±15 years）. Underlying disease was found in some patients， including diabetes in 6.7% of the patients， and chronic obstructive pulmonary disease in 4.4% of the patients. The major risk factors were antibiotic abuse （88.4%）and corticosteroid use （55.6%）. The main symptoms included hoarseness， dry cough， sore throat and loss of voice. All cases were diagnosed by histological study of laryngoscopic biopsy specimen. Thirty-four patients （75.6%） received antimycotic treatment resulting in good results. The treatments included itraconazole， amphotericin B and voriconazole. Eleven patients （24.4%） did not receive drug treatment or only underwent minimally invasive surgery. However， all these eleven patients were cured. During 6-month follow-up， only one case （2.2%） relapsed and two cases （4.4%） had complications. Conclusions Invasive laryngeal aspergillosis can occur in immunocompetent patients. The risk factors include antibiotic and steroid abuse. The diagnosis of this disease is dependent on histological study of the laryngoscopic biopsy specimen. Antifungal agents can cure this disease with low relapse rate and fewer complication. Some patients can fully recover spontaneously.

aspergillosis； vocal cord； chronic obstructive pulmonary disease； laryngoscopy

·信息交流·

R379.6

A

1009-7708（2016）01-0045-05

10.16718/j.1009-7708.2016.01.010

衛(wèi)生部衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)（201002008）。

北京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730。

王玉霞（1980—），女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事慢性阻塞性肺疾病及呼吸生理研究。

方保民，E-mail： fbmlyh@yahoo.com.cn。

2015-03-02

2015-06-28