謝淑芬，張　曙，郭建恩，曾　淳，黃文峰，周桂蘭，謝海輝

(東莞市人民醫(yī)院a.麻醉科; b.骨科,廣東 東莞 523000)

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依達(dá)拉奉對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清MMP-9和S-100β蛋白質(zhì)量濃度及認(rèn)知功能障礙的影響

謝淑芬a，張曙a，郭建恩b，曾淳b，黃文峰a，周桂蘭a，謝海輝a

(東莞市人民醫(yī)院a.麻醉科; b.骨科,廣東 東莞 523000)

目的評價(jià)依達(dá)拉奉對老年患者人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、S-100β蛋白質(zhì)量濃度及術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)的影響。方法將80例65～93歲接受人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者采用隨機(jī)雙盲法分為依達(dá)拉奉組(E組，n=40)和對照組(C組，n=40)。2組均采用脊椎-硬膜外聯(lián)合阻滯麻醉，E組于術(shù)前30 min靜脈注射依達(dá)拉奉60 mg，C組給予等量生理鹽水。分別于術(shù)前24 h及術(shù)后6、24、48和72 h用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估所有患者的認(rèn)知功能，并采集空腹靜脈血測定血清MMP-9及S-100β蛋白質(zhì)量濃度。結(jié)果2組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血清MMP-9與S-100β蛋白質(zhì)量濃度均較術(shù)前顯著升高(P<0.05)，而E組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血清MMP-9與S-100β 蛋白質(zhì)量濃度均較C組明顯降低(P<0.05)。2組術(shù)后6、24、48 h MMSE 評分均較術(shù)前24 h顯著降低(P<0.05)，E組術(shù)后6、24、48 h MMSE評分均顯著高于對照組 (P<0.05)； E組POCD發(fā)生率較C組顯著降低(15.0%比27.5%，P<0.05)。結(jié)論老年患者人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清MMP-9及S-100β蛋白質(zhì)量濃度升高；依達(dá)拉奉能明顯降低患者血清MMP-9及S-100β蛋白質(zhì)量濃度，并減輕患者術(shù)后早期認(rèn)知功能損害。

依達(dá)拉奉； 術(shù)后認(rèn)知功能障礙； 基質(zhì)金屬蛋白酶-9； S-100β蛋白； 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)； 老年人

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperation cognitive dysfunction,POCD)是麻醉手術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，老年患者更易發(fā)生，目前其發(fā)生機(jī)制仍不完全清楚，有研究[1]報(bào)道手術(shù)本身可以干擾人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，啟動(dòng)體內(nèi)免疫級聯(lián)反應(yīng)，分泌大量炎性介質(zhì)及氧自由基，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，在術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制中起到相當(dāng)重要的作用?；|(zhì)金屬蛋白-9(matrix metallo proteinase-9,MMP-9)是近年來神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制研究過程中發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)，有研究[2]發(fā)現(xiàn)血清MMP-9水平與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)。依達(dá)拉奉(edaravone，ED)是一種新型自由基清除劑和抗氧化劑，可清除羥自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，抑制白三烯的生成，減輕細(xì)胞、組織、器官的損傷[3-5]，但其能否通過影響老年患者血清MMP-9水平從而減輕術(shù)后早期認(rèn)知功能損害尚有待進(jìn)一步探討。本研究通過依達(dá)拉奉對老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用,觀察其對POCD 的發(fā)生及血清MMP-9和S-100β蛋白質(zhì)量濃度的影響，為臨床防治POCD的發(fā)生提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年12月至2013年8月在東莞市人民醫(yī)院行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者80例， 性別不限，年齡65～93歲，ASA分級為Ⅰ或Ⅱ級。術(shù)前1 d簡易精神狀態(tài)量表( MMSE)評分≥20分，心肺功能未見異常，無肝腎疾病或精神、神經(jīng)疾病病史，無糖尿病，2年內(nèi)未使用過抗精神藥、鎮(zhèn)靜藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥等，無有酗酒史或藥物依賴史；無嚴(yán)重視力、聽力障礙，能夠配合認(rèn)知功能測試，非二次手術(shù)，預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間≤3 h。采用McLeod改良Wichmann-Hill偽隨機(jī)數(shù)發(fā)器生成的隨機(jī)序列，將80例患者分為依達(dá)拉奉組(E組)和對照組(C組)，每組40例。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者及其家屬簽署書面同意書。

1.2麻醉方法

術(shù)前禁食8～10 h，禁飲4 h。入室后開放上肢外周靜脈，連接Phillip心電監(jiān)測儀，監(jiān)測BP、ECG、SpO2、呼吸頻率(RR)。采用脊椎-硬膜外聯(lián)合阻滯，患者側(cè)臥位，穿刺點(diǎn)為L3—4椎間隙，蛛網(wǎng)膜下腔用藥為0.5%鹽酸布比卡因1.5～2 mL，注藥時(shí)間為30 s，仰臥位后麻醉平面控制在T8—10之間，麻醉平面不足時(shí)硬膜外注射2%利多卡因3～5 mL。麻醉平面固定后30 min內(nèi)，E組靜脈輸注依達(dá)拉奉(江蘇先聲藥業(yè)有限公司， 批號：80120103)60 mg(溶于100 mL生理鹽水)。C組輸注等量生理鹽水。記錄術(shù)中尿量、出血量及輸液量，維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，術(shù)后均行PCIA。鎮(zhèn)痛藥物配制：芬太尼10 μg·kg-1+氟比洛芬酯200 mg+托烷司瓊向10 g，用生理鹽水稀釋至200 mL，背景輸注速率2 mL·h-1，PCA劑量2 mL，鎖定時(shí)間15 min。術(shù)后采用VAS評分(0分為無痛，10分為劇痛)評價(jià)疼痛程度，維持VAS評分≤3分。

1.3認(rèn)知功能測定

術(shù)前24 h，麻醉后6、24、48及72 h采用雙盲法用簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-metal state examination，MMSE)對患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評分，發(fā)生POCD按文獻(xiàn)[6]標(biāo)準(zhǔn)：輕度為超過1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，中度為超過1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，重度為超過2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。

1.4血標(biāo)本采集及檢測

患者分別在術(shù)前24 h，術(shù)后6、24、48及72 h采集空腹靜脈血標(biāo)本兩份，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法(ELISA)測定血清MMP-9及S-100β蛋白質(zhì)量濃度。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1一般資料

2組患者的年齡、 體質(zhì)指數(shù)(BMI)、 麻醉時(shí)間、 手術(shù)時(shí)間、 術(shù)中出血量等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

組別n年齡/歲BMI/(kg·m-2)麻醉時(shí)間t/min手術(shù)時(shí)間t/min術(shù)中出血量V/mLE組4075.39±5.3022.31±2.6398.63±10.5183.78±16.33353.68±76.63C組4074.73±6.6021.78±3.1797.79±13.3381.89±17.67358.39±81.73

2.2MMSE認(rèn)知功能評分比較

2組術(shù)前24 h MMSE認(rèn)知功能評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組術(shù)后6、24、48 h MMSE 評分均較術(shù)前24 h顯著降低(P<0.05)；E組術(shù)后6、24、48 h MMSE評分均顯著高于對照組 (P<0.05)，術(shù)后72 h 2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。E組發(fā)生POCD 6例，發(fā)生率為15.0%，C組發(fā)生POCD 11例，發(fā)生率為27.5%，E組POCD發(fā)生率較C組顯著降低(P<0.05)。

表2　2組術(shù)前術(shù)后MMSE認(rèn)知功能評分比較　±s，分

*P<0.05與術(shù)前比較，△P<0.05與C組同時(shí)點(diǎn)比較。

2.3血清MMP-9與S-100β蛋白質(zhì)量濃度比較

2組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血清MMP-9與S-100β蛋白質(zhì)量濃度均較術(shù)前顯著升高(P<0.05)，而E組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血清MMP-9與S-100β蛋白質(zhì)量濃度均較C組明顯降低(P<0.05)，見表3。

時(shí)間MMP-9ρ/(μg·L-1)S-100β蛋白ρ/(ng·L-1)E組C組E組C組術(shù)前2h286.6±47.3290.3±49.8123.9±16.9126.3±15.6術(shù)后6h478.6±53.3*△536.6±67.6*186.6±17.3*△213.9±15.9*術(shù)后24h436.6±66.3*△481.2±63.7*203.8±13.8*△238.8±18.9*術(shù)后48h406.3±52.6*△461.9±56.3*193.7±17.1*△226.7±13.3*術(shù)后72h377.9±67.6*△396.9±63.9*139.8±18.3*△153.3±16.9*

*P<0.05與術(shù)前比較，△P<0.05與C組同時(shí)點(diǎn)比較。

3　討論

MMSE評分是判斷術(shù)后認(rèn)知功能的常用方法，簡便易行，具有較高的可靠性[7]，適合評價(jià)多種認(rèn)知功能損害。麻醉、低氧血癥、低血壓、手術(shù)類型、麻醉方式、睡眠紊亂及炎性反應(yīng)等都可引發(fā)POCD[6]。本研究選擇手術(shù)創(chuàng)傷相似、POCD發(fā)生率較高的老年骨科人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者作為研究對象,并嚴(yán)格控制患者術(shù)前認(rèn)知功能狀態(tài)、麻醉用藥量、術(shù)中注意避免低氧血癥、低血壓等影響術(shù)后認(rèn)知功能的因素，以客觀評價(jià)依達(dá)拉奉對術(shù)后認(rèn)知功能的影響。

基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是近年來神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制研究過程中發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)，MMP-9主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞，粒細(xì)胞及神經(jīng)元合成分泌MMP-9后，以酶原的形式分泌到細(xì)胞間質(zhì)，大多數(shù)以非激活形式存在，在氧化應(yīng)激和腦組織及外周B淀粉樣蛋白作用下，MMP-9由酶原形式轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)參與疾病的發(fā)生發(fā)展。在缺血性腦血管病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、惡性膠質(zhì)瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者血中MMP-9的活性明顯增加。有研究[2]發(fā)現(xiàn)血清MMP-9水平與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)。S-100β蛋白是廣泛分布在不同組織的一類相對小分子質(zhì)量的鈣結(jié)合蛋白，主要位于中樞神經(jīng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞以及周圍神經(jīng)的施萬細(xì)胞內(nèi)，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記蛋白，血清中的S-100β蛋白的含量變化是反映腦損傷和認(rèn)識功能變化的特異性指標(biāo)[8]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后2組患者血清MMP-9及S-100β蛋白質(zhì)量濃度均明顯升高，而圍術(shù)期應(yīng)用依達(dá)拉奉的E組明顯低于C組,術(shù)后6、24、48 h的MMSE評分E組明顯優(yōu)于C組，且POCD發(fā)生率低于C組。說明依達(dá)拉奉可有效改善術(shù)后早期認(rèn)知功能，并能降低血清MMP-9、S-100β蛋白質(zhì)量濃度。其機(jī)制可能如下：1)ED的抗炎作用。通過抑制TNF-a的激活、下調(diào)促炎性細(xì)胞因子(如ICAM-1、IL-18等)高表達(dá)，從而減輕神經(jīng)元的炎性反應(yīng)，起到保護(hù)大腦的作用[9]。2)ED的抗氧化作用。ED分子質(zhì)量小，具有親脂基團(tuán)，血腦屏障的通透性高達(dá)60%，能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，抑制氧自由基的產(chǎn)生，剌激前列環(huán)素的生成，減少炎癥遞質(zhì)白三烯的生成，降低羥自由基的質(zhì)量濃度，并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡；減輕自由基對組成細(xì)胞磷脂膜的多聚不飽和脂肪酸的氧化損傷，對抗細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞)的過氧化作用，從而減輕腦水腫和腦組織損傷[10]，并維持大腦脈管系統(tǒng)的完整的自動(dòng)調(diào)節(jié)可減少神經(jīng)元損傷[11]。倪新莉等[12]發(fā)現(xiàn)ED能改善新生豬缺氧缺血性腦損傷中神經(jīng)元的存活，并降低8-OhdG/OHG表達(dá)水平。3)ED對人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用。ED通過抑制白介素1β誘導(dǎo)分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的形成,減輕對人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[13]。

綜上所述，老年患者人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清MMP-9及S-100β蛋白質(zhì)量濃度升高。依達(dá)拉奉能明顯降低患者血清MMP-9及S-100β蛋白質(zhì)量濃度，并能減輕患者術(shù)后早期認(rèn)知功能損害。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

2015-10-10

廣東省東莞市科技計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生類科研項(xiàng)目(201310515000186)

謝海輝，副主任醫(yī)師，E-mail:xhh900@hotmail.com。

R614

A

1009-8194(2016)05-0030-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.011