李穎佳　綦　輝　申　晨　申阿東

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·綜述·

抗結(jié)核藥物致肝毒性易感性研究進(jìn)展

李穎佳綦輝申晨申阿東

近年來，隨著結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的出現(xiàn)和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者的增加，結(jié)核病(TB)成為全球公共衛(wèi)生日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)和負(fù)擔(dān)?？菇Y(jié)核化療方案仍以異煙肼(INH)、利福平(RMP)、吡嗪酰胺(PZA)等聯(lián)合用藥為主，然而抗結(jié)核藥物在治療過程中引起藥物不良反應(yīng)(ADR)，影響了抗結(jié)核治療效果和患者健康。常見的抗結(jié)核ADR有抗結(jié)核藥物致肝毒性(ATDH)、皮疹、胃腸功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)病變等，其中以ATDH最嚴(yán)重[1]，常導(dǎo)致抗結(jié)核治療中斷，甚至治療失敗[2]。提高對(duì)ATDH的認(rèn)識(shí)，預(yù)測(cè)并預(yù)防其發(fā)生和進(jìn)展有重要臨床意義。

1　ATDH概述

已有的資料顯示，ATDH發(fā)生率5%～28% ，不同地區(qū)不同人群中ATDH發(fā)生率存在較大差異[3]，可能與研究人群不同和對(duì)ATDH的定義不同有關(guān)[2, 4]。通常對(duì)ATDH的定義為：抗結(jié)核藥物治療初期突然出現(xiàn)的肝損傷，表現(xiàn)為ALT高于正常值上限(ULN)的2～5倍，伴或不伴有肝臟毒性癥狀[2, 4]。

ATDH潛伏期為抗結(jié)核藥物治療后1周至12個(gè)月，中位數(shù)為8周[5]。臨床表現(xiàn)可不典型，常表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、食欲不振、上腹部不適、皮膚黃染和茶色尿等非特異性臨床癥狀或體征[5]。肝臟病理呈肝小葉區(qū)域性、亞大塊性或大塊性壞死[5]。臨床上ATDH的血生化和組織學(xué)特征很難與病毒性肝炎區(qū)分[6]。嚴(yán)重肝損傷發(fā)生前停止抗結(jié)核用藥，肝臟功能即可恢復(fù)正常[5]。

2　ATDH發(fā)病機(jī)制

ATDH發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果。目前研究認(rèn)為，引起ATDH的物質(zhì)主要是抗結(jié)核藥物的活性代謝產(chǎn)物，如肼、乙酰肼[2]。Ⅰ相代謝酶主要參與藥物的生物活化(如氧化、還原或水解)，如細(xì)胞色素P450(CYP450)酶[6]。藥物或其Ⅰ相代謝產(chǎn)物在Ⅱ相代謝酶作用下，與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸和谷胱甘肽(GSH)等結(jié)合后水溶性增加，利于從體內(nèi)排出[6]；參與Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶主要是谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)等。Ⅲ相代謝酶如溶質(zhì)載體(SLC)、三磷酸腺苷結(jié)合盒(ABC)[7]等，主要參與藥物或其代謝產(chǎn)物的吸收和排泄，也被稱為轉(zhuǎn)運(yùn)體。各相代謝酶活性發(fā)生改變時(shí)，均有可能造成藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積累[3]。

一線抗結(jié)核藥物中，INH、RMP及PZA常引起ATDH[5]。INH主要通過其代謝產(chǎn)物肼、乙酰肼等引起ATDH[4, 6]，其代謝途徑包括主路途徑和旁路途徑。如圖1所示，在主路途徑中，INH被N乙酰基轉(zhuǎn)移酶2(NAT2)乙?；癁橐阴．悷熾拢笳弑货０访杆獬梢阴熾潞?，再繼續(xù)乙?；癁闊o毒的二乙酰肼[3, 6]；INH也可通過旁路途徑直接水解為肼，后者再被NAT2乙酰化為乙酰煙肼[3, 6]。肼具有較強(qiáng)肝毒性，可以引起細(xì)胞不可逆性損傷[8]。NAT2乙?；A段生成的乙酰煙肼經(jīng)細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)催化后，轉(zhuǎn)化為具有較強(qiáng)肝毒性的中間代謝產(chǎn)物，如乙酰偶氮、烯酮和乙酰氧離子等[3]。這些毒性中間代謝產(chǎn)物必須經(jīng)GST催化，與GSH共價(jià)結(jié)合并排出體外，

圖1異煙肼的代謝過程[8]

注NAT2: N乙?；D(zhuǎn)移酶2

從而起到解毒作用[3]。目前，RMP或PZA發(fā)生ATDH的具體機(jī)制仍不清楚[2]。與INH相似，RMP引起的肝損傷為肝細(xì)胞型[5]。RMP單用時(shí)可干擾膽紅素的吸收和排泄，引起不伴血清轉(zhuǎn)氨酶升高的(直接或間接)高膽紅素血癥[2, 5]；與INH合用時(shí)，RMP可以誘導(dǎo)酰胺酶和CYP2E1酶活性，使INH釋放的肝毒性物質(zhì)(如肼)增加，從而增加INH所致肝毒性風(fēng)險(xiǎn)[2, 5]。目前的研究認(rèn)為，PZA導(dǎo)致的肝毒性具有劑量依賴性[5]。與RMP相似，PZA與INH合用時(shí)也能增加患者ATDH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。

活性代謝產(chǎn)物可通過耗竭抗氧化物質(zhì)或與細(xì)胞酶類、脂質(zhì)或核酸選擇性結(jié)合，從而引起細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)[3]，線粒體是ATDH發(fā)生的重要靶點(diǎn)[3]：細(xì)胞應(yīng)激抑制線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致ATP衰竭和活性氧(ROS)積累。過量ROS積累可以導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞死亡[3]。紅系衍生的核因子2相關(guān)因子2(Nrf2)是抗氧化反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子[2]，Nrf2-抗氧化反應(yīng)元件(Nrf2-ARE)信號(hào)通路中，抗氧化激活途徑和抑制途徑的失調(diào)在ATDH發(fā)生中也發(fā)揮了重要作用[9]，其具體機(jī)制見本文3.3部分。錳超氧化物歧化酶(MnSOD)對(duì)線粒體基質(zhì)中超氧陰離子的解毒具有關(guān)鍵作用[3]。MnSOD功能發(fā)生改變時(shí)，對(duì)超氧化物的解毒缺乏，導(dǎo)致線粒體抑制，最終線粒體通透性發(fā)生改變，隨之發(fā)生ATP依賴性細(xì)胞凋亡或壞死[3]。

肝細(xì)胞功能障礙和損傷時(shí)可激活免疫反應(yīng)，包括先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)[2]。肝損傷時(shí)，機(jī)體分泌的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-6等促炎-抗炎因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，決定肝細(xì)胞發(fā)生恢復(fù)反應(yīng)還是損傷反應(yīng)[2, 3]。至于獲得性免疫反應(yīng)，目前研究者提出2種理論，即半抗原理論和藥物與免疫受體的藥理作用(p-I)理論[2]。半抗原理論認(rèn)為，藥物或活性代謝產(chǎn)物與肝內(nèi)蛋白(如CYP酶類)形成的共價(jià)復(fù)合物(即半抗原)，可以誘導(dǎo)抗體或毒性T細(xì)胞反應(yīng)，造成細(xì)胞損傷[2, 10]。p-I理論認(rèn)為某些藥物能夠模擬配體的作用，可以不與肝內(nèi)蛋白結(jié)合，直接與T細(xì)胞受體結(jié)合，并以主要組織相容性復(fù)合物(MHC)依賴型經(jīng)典模式使T細(xì)胞活化[2, 10]。

3　基因多態(tài)性與ATDH易感性

從ATDH發(fā)病機(jī)制可知，藥物代謝酶(DME，Ⅰ相、Ⅱ相)、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(Ⅲ相代謝酶)、抗氧化反應(yīng)和免疫反應(yīng)在ATDH發(fā)生發(fā)展過程中均起著重要作用，參與這些代謝過程的相關(guān)基因的多態(tài)性與ATDH易感性密切相關(guān)。

3.1DME與ATDH易感性相關(guān)的Ⅰ相代謝酶主要有CYP2E1、CYP3A4、CYP2B6和羧酸酯酶1(CES1)，Ⅱ相代謝酶主要有NAT2、GST、UGT和MnSOD。

3.1.1Ⅰ相代謝酶

3.1.1.1CYP2E1其活性受CYP2E1基因上多個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性的調(diào)控[8]。位于CYP2E1轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游，分別被限制性內(nèi)切酶RsaⅠ和PstⅠ識(shí)別的2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，表現(xiàn)出完全連鎖不平衡[2]。野生型等位基因RsaⅠ(+)/PstⅠ(-)被定義為′c1′，命名為CYP2E1*1A；其中任意一個(gè)位點(diǎn)發(fā)生突變，即RsaⅠ(-)或PstⅠ(+)被定義為′c2′，命名為CYP2E1*5[8]。CYP2E1基因第6內(nèi)含子上，可被限制性內(nèi)切酶DraⅠ識(shí)別的位點(diǎn)被命名為CYP2E1*6，其基因型表現(xiàn)為：野生型TT、雜合突變型TA和純合突變型AA。位于CYP2E1基因5′端調(diào)控序列上，96個(gè)堿基對(duì)插入/缺失的多態(tài)性被稱為CYP2E1*1D/*1C，對(duì)酶活性也具有調(diào)節(jié)作用[8]。

在INH代謝過程中，CYP2E1可將乙酰煙肼轉(zhuǎn)化為乙酰偶氮、烯酮和乙酰陽離子等肝毒性物質(zhì)[3]，CYP2E1酶活性升高時(shí)，肝毒性物質(zhì)生成增多，將增加ATDH風(fēng)險(xiǎn)[8]。研究者對(duì)CYP2E1基因c1/c1基因型與ATDH易感性的相關(guān)性進(jìn)行了Meta分析(納入13項(xiàng)病例對(duì)照研究)，結(jié)果提示：在東亞人群中，CYP2E1基因c1/c1基因型與ATDH易感性具有相關(guān)性，但在印度人群、高加索人群及其他人群中，兩者的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。盡管Meta分析的結(jié)果提示，在中國(guó)人群中，CYP2E1基因c1/c1基因型與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性[12]；但3項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果均提示，CYP2E1基因c1/c1基因型與中國(guó)人群ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)并無相關(guān)性[13～15]。雖然CYP2E1基因DraⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究較少，但卻存在爭(zhēng)議。在印度人群中，2項(xiàng)獨(dú)立研究分別發(fā)現(xiàn)CYP2E1基因DraⅠ位點(diǎn)CC基因型或CD基因型與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性[16, 17]，但在中國(guó)人群中，Tang等[13]并未發(fā)現(xiàn)CYP2E1基因DraⅠ位點(diǎn)多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

3.1.1.2CYP3A4是肝內(nèi)最豐富的CYP亞家族，參與臨床上50%以上藥物的代謝[18]。CYP3A4與卡馬西平、INH等多種藥物引起的細(xì)胞毒性有關(guān)[18]，而CYP3A4抑制劑可顯著減弱INH的細(xì)胞毒性作用[19]。而且近年來的研究提示，CYP3A4對(duì)INH的代謝、生物活化和肝毒性均有影響[19]。CYP3A4對(duì)INH致肝毒性的影響可能與孕烷X受體(PXR)有關(guān)，RMP通過激活PXR誘導(dǎo)CYP3A4的表達(dá)，激活的CYP3A4可促進(jìn)INH產(chǎn)生肝毒性代謝產(chǎn)物[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究并未發(fā)現(xiàn)CYP3A4對(duì)小鼠體內(nèi)INH藥代動(dòng)力學(xué)的影響[19]。在巴西人群中，研究者也未發(fā)現(xiàn)CYP3A4基因-392位點(diǎn)A>G變異與ATDH風(fēng)險(xiǎn)的顯著相關(guān)性，可能與該研究人群大部分為CYP3A4基因-392位點(diǎn)AA基因型攜帶者有關(guān)[20]。

3.1.1.3CYP2B6是CYP家族中重要的藥物代謝酶，參與多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的合成和代謝[21]。RMP可通過誘導(dǎo)CYP2B6表達(dá)，使INH肝毒性代謝產(chǎn)物增多，增加ATDH風(fēng)險(xiǎn)[22]。CYP2B6基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究，多集中在TB- HIV共感染人群。高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)藥物依法韋侖，主要通過CYP2B6代謝[23]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在TB-HIV共感染人群中，CYP2B6基因516位點(diǎn)TT基因型與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，在坦桑尼亞人群[23]、埃塞俄比亞人群[24]中，CYP2B6基因516位點(diǎn)TT基因型是ATDH發(fā)生的危險(xiǎn)因素；但在巴西人群中，CYP2B6基因516位點(diǎn)TT基因型是ATDH進(jìn)展的保護(hù)性因素[22]。

3.1.1.4CES1是絲氨酸酯酶超家族成員之一，此家族成員主要催化含酯、硫酯和酰胺鍵的內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的水解或酯交換反應(yīng)[2]。人類基因組中最具特征性的CES為CES1、CES2和CES3，均在肝內(nèi)表達(dá)[25]。CES1和CES2在肝內(nèi)高表達(dá)，與INH代謝密切相關(guān)[25]；CES3在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，與血腦屏障功能有關(guān)[25]；CES4是位于CES1上游28 kb處的轉(zhuǎn)錄假基因，與CES1高度相似[25]。如圖1所示，酰胺酶在INH代謝過程中，通過酰胺鍵裂解作用水解INH[26]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)酰胺酶活性對(duì)肝毒性有影響[27]。因此，肝內(nèi)具有酰胺酶裂解作用的CES，可能主要通過干擾INH代謝影響ATDH風(fēng)險(xiǎn)[25]。

在英國(guó)人群中，Yamada等[25]納入170例潛伏結(jié)核分枝桿菌感染患者，對(duì)CES1、CES2、CES4所有外顯子和啟動(dòng)子序列進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果提示，所有檢測(cè)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)均無顯著相關(guān)性，只有CES1基因-2位點(diǎn)C/G變異改變了CES1基因的翻譯起始序列。在中國(guó)人群中，Wu等[28]發(fā)現(xiàn)CES1基因rs8192950-AC基因型和rs1968785-GG基因型是ATDH的保護(hù)性因素。

3.1.2Ⅱ相代謝酶

3.1.2.1NAT2如圖1所示，NAT2是INH代謝過程中的主要代謝酶，其基因多態(tài)性影響NAT2酶活性[5]。一般來說，2個(gè)慢乙?；任换?NAT2*5、NAT2*6、NAT2*7、NAT2*14)組成的基因型定義為慢乙酰化表型，1個(gè)慢和1個(gè)快乙?；任换?NAT2*4、NAT2*11、NAT2*12、NAT2*13)組成的基因型定義為中間乙?；硇停?個(gè)快乙?；任换蚪M成的基因型定義為快乙酰化表型[5, 29]。在NAT2酶作用下，在快乙?；硇驼唧w內(nèi)，INH通過主路途徑迅速轉(zhuǎn)化為二乙酰肼并排出體外；而在慢乙?；硇驼唧w內(nèi)，由于INH主路途徑代謝減慢而旁路代謝途徑相對(duì)增強(qiáng)，INH直接水解成肼的量增加[6]。同時(shí)，慢乙酰化表型者不能將乙酰煙肼迅速轉(zhuǎn)化為二乙酰肼，而增加了CYP2E1途徑的代謝，產(chǎn)生的肝毒性物質(zhì)增多[6]。NAT2代謝表型多態(tài)性分布具有地域特點(diǎn)，亞洲國(guó)家以快代謝表型為主，而歐美及非洲國(guó)家則主要以中間/慢代謝表型為主[30]。本課題組的研究結(jié)果提示，在中國(guó)漢族兒童中，NAT2代謝表型以快代謝表型的頻率最高(61.3%)，其次是中間/慢代謝表型(34.1%)[31]。

盡管既往研究認(rèn)為快乙酰化者更易發(fā)生ATDH，但近年來多項(xiàng)研究指出，與快乙?；硇驼呦啾?，慢乙酰化表型者更易發(fā)生ATDH，而且癥狀更嚴(yán)重[3, 5]。一項(xiàng)納入24項(xiàng)病例對(duì)照研究的Meta分析結(jié)果提示，在不同人群(東亞人群、印度人群、中東人群及其他人群)中，NAT2慢乙?；硇驼吒装l(fā)生ATDH，但在高加索人群中，研究者并未發(fā)現(xiàn)NAT2基因多態(tài)性與ATDH易感性的相關(guān)性[11]。中國(guó)臺(tái)灣[15]及北京[14]的研究結(jié)果均提示，在中國(guó)人群中，NAT2慢乙?；硇驼吒装l(fā)生ATDH；但在中國(guó)社區(qū)人群中，Lv等[32]并未發(fā)現(xiàn)NAT2基因型與ATDH易感性的相關(guān)性。

3.1.2.2GST是通過催化多種物質(zhì)的毒性中間代謝產(chǎn)物與GSH結(jié)合，并排出體外而起到解毒作用，與多種致癌物、毒性化學(xué)物和藥物的解毒有關(guān)[2, 8]。GST至少由5個(gè)獨(dú)立位點(diǎn)編碼，即α、μ、π、θ、γ，在肝毒性相關(guān)研究中，GSTM1(μ型)和GSTT1(θ型)獲得較多關(guān)注[8]。在人群中，攜帶1個(gè)或2個(gè)GSTM1和GSTT1功能性等位基因的個(gè)體具有酶活性，而純合子缺失基因型個(gè)體酶活性喪失[8]。報(bào)道顯示，在不同人群健康個(gè)體中，GSTM1和GSTT1純合子缺失基因型頻率差異較大，在太平洋島民、馬來西亞人群、中國(guó)人群、韓國(guó)人群、日本人群中，GSTM1和GSTT1純合子缺失基因型頻率相對(duì)較高[8]。本課題組的研究結(jié)果提示，在中國(guó)漢族兒童中，GSTM1和GSTT1純合子缺失基因型的頻率最高，分別為59.3%、58.4%，單拷貝缺失基因型的頻率次之，分別為34.0%、35.1%，未缺失基因型的頻率最低，分別為6.7%、6.5%[33]。

GSTM1和GSTT1純合子缺失基因型攜帶者的GST酶活性喪失，對(duì)INH毒性中間代謝產(chǎn)物的解毒能力降低，可能易發(fā)生ATDH[3]。一項(xiàng)納入11項(xiàng)病例對(duì)照研究的Meta分析結(jié)果提示，在東亞人群中，GSTM1缺失基因型與ATDH風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，但在印度人群和高加索人群中，兩者的相關(guān)性并不顯著[11]。有Meta分析[34]提示，在中國(guó)人群中，GSTM1缺失基因型與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)具有顯著相關(guān)性，但Tang等[13]及本課題組[35]在中國(guó)人群中并未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性。雖然體內(nèi)、體外研究均提示，GSTT1純合子缺失基因型與GST酶活性喪失有關(guān)[34]，上述2項(xiàng)獨(dú)立Meta分析[11, 34]結(jié)果均提示，在所有人群(高加索人群、印度人群、東亞人群)中，GSTT1缺失基因型與ATDH風(fēng)險(xiǎn)并無相關(guān)性。

3.1.2.3UGTUGT家族是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜結(jié)合酶，催化葡萄糖醛酸基與親核性物質(zhì)結(jié)合，與多種內(nèi)外源性物質(zhì)的解毒和消除有關(guān)[5]。UGT家族可分為2個(gè)亞家族，分別由UGT1A和UGT2編碼[2]。UGT1A由9個(gè)活性基因組成，如UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6；UGT2進(jìn)一步被分為UGT2A和UGT2B[2]。

在不同人群中，UGT基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究較少。在韓國(guó)人群中，Kim等[36]并未發(fā)現(xiàn)UGT1A1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，但在中國(guó)臺(tái)灣人群中，Change等[37]發(fā)現(xiàn)同時(shí)攜帶UGT1A1*27和UGT1A1*28等位基因的個(gè)體更易發(fā)生ATDH 。UGT1A3基因多態(tài)性與韓國(guó)人群ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)并無相關(guān)性[36]。在中國(guó)人群中，Hao等[38]發(fā)現(xiàn)UGT1A6基因-19位點(diǎn)T/G變異、-308位點(diǎn)C/A變異、-541位點(diǎn)C/A變異與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在埃塞俄比亞TB- HIV共感染患者中并未發(fā)現(xiàn)UGT2B7基因-372位點(diǎn)G>A變異與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[24]；但在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)UGT2B7基因-268位點(diǎn)AG基因型和802位點(diǎn)TT基因型攜帶者，發(fā)生ATDH風(fēng)險(xiǎn)明顯高于野生型(UGT2B7基因-268位點(diǎn)AA基因型和802位點(diǎn)CC基因型)攜帶者[39]。

3.1.2.4MnSOD攝入體內(nèi)的藥物在代謝過程中產(chǎn)生過量ROS，可引起脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞死亡[3]。MnSOD可將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的ROS催化還原為過氧化氫，是抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵酶[2]。MnSOD基因47位點(diǎn)的多態(tài)性與許多癌癥和酒精性肝疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，研究人員認(rèn)為MnSOD基因47位點(diǎn)發(fā)生T/C置換后，導(dǎo)致前導(dǎo)氨基酸序列上纈氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸彼幔淖兞司€粒體靶向序列的螺旋結(jié)構(gòu)，使得進(jìn)入線粒體基質(zhì)的MnSOD增多，催化生成的過氧化氫也增多，造成其后的解毒負(fù)荷過大，易發(fā)生肝損傷[5, 7]。中國(guó)臺(tái)灣人群MnSOD基因47位點(diǎn)TC或CC基因型攜帶者發(fā)生ATDH風(fēng)險(xiǎn)增加[40]，中國(guó)北京研究也顯示，MnSOD基因47位點(diǎn)CC基因型與ATDH進(jìn)展具有顯著相關(guān)性[41]。MnSOD基因47位點(diǎn)變異與ATDH風(fēng)險(xiǎn)僅在中國(guó)人群中觀察到相關(guān)性，因此，未來需要進(jìn)行多種族、大樣本的相關(guān)研究。

3.2藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(Ⅲ相代謝酶) 與抗結(jié)核藥物代謝相關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體主要為肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體，分為基質(zhì)側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體和膽管側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體。前者主要調(diào)控肝細(xì)胞從肝血竇攝取物質(zhì)，主要是SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體；后者主要調(diào)控肝細(xì)胞將物質(zhì)排入膽汁內(nèi)，主要是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體[2, 42]。

3.2.1SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體主要調(diào)控肝細(xì)胞攝取肝血竇中外源性化合物和結(jié)合型膽汁酸，分為鈉依賴性途徑和非鈉依賴性途徑；前者主要是?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP，由SLC10A1編碼)，后者主要是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP，由SLCO1B1編碼)家族的成員[2, 42]。

OATP與肝細(xì)胞從肝血竇攝取藥物(如RMP)有關(guān)，SLCO1B1基因多態(tài)性可影響藥物攝取的藥代動(dòng)力學(xué)[43]。在亞洲人群中，rs2306283(388A>G)、rs4149056(521T>C)突變頻率較高，而且兩者存在連鎖不平衡，組成的4種單倍體分別是SLCO1B1*1A(388A-521T)、*1B(388G-521T)、*5(388A-521C)和*15(388G-521C)[43]。在韓國(guó)人群[44]、印度人群[45]及埃塞俄比亞人群[24]中，研究者并未發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性；但在中國(guó)人群發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因521位點(diǎn)T>C變異[46]、SLCO1B1 *15單倍體[43]與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。目前，進(jìn)行SLC10A1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究較少，而且在中國(guó)人群未發(fā)現(xiàn)SLCO10A1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[43]。

3.2.2ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體利用水解ATP的能量，將肝細(xì)胞內(nèi)的藥物分子和代謝產(chǎn)物泵出胞內(nèi)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體可分為7個(gè)亞族，在藥物分布中具有重要作用的主要是多藥耐藥蛋白1(MDR1，又稱P-糖蛋白，由ABCB1編碼)、多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2，由ABCC2編碼)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP，由ABCG2編碼)[2]。

在韓國(guó)人群[44]、中國(guó)人群[46]并未發(fā)現(xiàn)ABCB1基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性；但在埃塞俄比亞TB-HIV共感染人群中，ABCB1基因3435位點(diǎn)TT基因型與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[24]。在韓國(guó)人群[44]、埃塞俄比亞人群[24]未發(fā)現(xiàn)ABCC2基因多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

3.3抗氧化反應(yīng)藥物代謝產(chǎn)生的ROS或活性代謝產(chǎn)物可引起抗氧化反應(yīng)，參與抗氧化反應(yīng)的代謝酶主要有GST和MnSOD以及Nrf-ARE信號(hào)通路。

在肝細(xì)胞內(nèi)，抗結(jié)核藥物代謝產(chǎn)生毒性中間代謝產(chǎn)物，其在CYP2E1等催化下產(chǎn)生過量ROS和活性氮(RNS)[9]。肝內(nèi)ROS/RNS存在時(shí)，核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS，由NOS2A編碼)表達(dá)，產(chǎn)生過量肝毒性分子一氧化氮[9]。機(jī)體處于生理狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)多種抗氧化酶可快速消除ROS/RNS，如GSTs、NAD(P)醌脫氫酶1(NQO1，由NQO1編碼)、血紅素加氧酶(HO1，由HMOX1編碼)等[9]。多種轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)抗氧化酶基因啟動(dòng)子區(qū)域上的抗氧化反應(yīng)原件(ARE)，如Nrf2(由NFE2L2編碼)、BTB-CNC異體同源體1(Bach1，由BACH1編碼)、小Maf堿性亮氨酸拉鏈蛋白(small Maf basic leucine zipper proteins，主要是MafF、MafG、MafK，分別由MAFF、MAFG、MAFK編碼)[9]。如圖2所示， 在細(xì)胞核內(nèi)，

圖2INrf-ARE信號(hào)通路[9]

注Nrf2：核因子2相關(guān)因子2；ARE：抗氧化反應(yīng)元件；Keap1：Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1；Small Maf：小Maf堿性亮氨酸拉鏈蛋白；Bach1：BTB-CNC異體同源體1；Xpo1：輸出蛋白1；GST：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶；NQO1：NAD(P)H醌脫氫酶1；HO1：血紅素加氧酶1

Nrf2和小Maf蛋白形成的異源二聚體與ARE結(jié)合，上調(diào)抗氧化酶表達(dá)[3]；相反，Bach1和小Maf蛋白形成的異源二聚體與ARE結(jié)合，下調(diào)抗氧化酶表達(dá)[3]。在非氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，胞漿中的Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Keap1，由KEAP1編碼)與Nrf2結(jié)合，抑制Nrf2進(jìn)入核內(nèi)，從而抑制抗氧化酶表達(dá)[9]；相反，輸出蛋白1(Xpo1，由XPO1編碼)與Bach1結(jié)合，將其從核內(nèi)運(yùn)到胞漿，從而激活抗氧化酶表達(dá)[9]。因此，體內(nèi)Nrf-ARE信號(hào)通路中，抗氧化激活途徑(包括Nrf2/小Mafs/Xpo1)和抑制途徑(包括Bach1/小Mafs/Keap1)的失調(diào)可能導(dǎo)致ATDH的發(fā)生[3]。

Nanashima等[9]對(duì)日本人群Nrf-ARE信號(hào)通路中10個(gè)基因的多態(tài)性與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果提示，在所檢測(cè)的34個(gè)標(biāo)簽SNPs中，只有3個(gè)SNPs是發(fā)生ATDH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分別是NOS2A基因rs11080344-CC基因型、BACH1基因rs2070401-CC基因型以及MAFK基因rs4720833-GA或AA基因型。

3.4免疫反應(yīng)從ATDH發(fā)病機(jī)制可知，免疫反應(yīng)在ATDH發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。體內(nèi)炎癥-抗炎反應(yīng)的失衡方向，決定肝細(xì)胞是發(fā)生損傷反應(yīng)還是修復(fù)反應(yīng)[3]，而TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10對(duì)炎癥-抗炎平衡影響較大。在人體內(nèi)，TNF-α啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游308核苷酸G/A轉(zhuǎn)變與TNF-α水平升高有關(guān)[2]；Kim等[47]發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因-308位點(diǎn)G/A變異與ATDH的發(fā)生具有相關(guān)性。IL-4基因多態(tài)性與藥物性肝損傷(DIH)易感性具有相關(guān)性[2]，但在TB人群中，IL-4基因多態(tài)性與ATDH易感性無相關(guān)性[48]。IL-6與急性期反應(yīng)基因的調(diào)節(jié)有關(guān)[4]，Wang等[49]未發(fā)現(xiàn)IL-6基因多態(tài)性與ATDH易感性的相關(guān)性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示IL-10與DIH有關(guān)[2]，但人群研究并未發(fā)現(xiàn)IL-10基因多態(tài)性與ATDH易感性的相關(guān)性[48]。

MHC主要負(fù)責(zé)將抗原提呈給T細(xì)胞以激活保護(hù)性免疫反應(yīng)[2, 3]，人類MHC通常被稱為人類白細(xì)胞抗原(HLA)。HLA分子主要有2種，即Ⅰ類(HLA-A、HLA-B及HLA-C)和Ⅱ類(HLA-DP、HLA-DQ及HLA-DR)[4]；其中HLA-DQ基因具有高度多態(tài)性，其基因多態(tài)性可改變HLA-DQ分子的功能[50]。Sharma等[51]發(fā)現(xiàn)印度人群HLA-DQA1*0102等位基因缺失和HLA-DQB1*0201等位基因存在是ATDH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Chen等[50]發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群HLA-DQB1*05/*05基因型與ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。

與ATDH發(fā)生相關(guān)酶和基因多態(tài)性匯總見表1。

4　其他因素對(duì)ATDH的影響

年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、酒精攝入和肝臟基礎(chǔ)疾病等非遺傳因素，也有可能對(duì)ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。

4.1年齡是影響ATDH發(fā)生的重要因素[2, 3]。兒童是ATDH的高危人群[52]。接受INH和RMP治療后，兒童比成人更易發(fā)生ATDH(6.9%vs2.7%)[3]，可能與兒童的代謝酶與器官(如肝臟、腎臟)發(fā)育不成熟，藥物代謝過程不完善、清除率降低，藥物和毒性代謝產(chǎn)物易在體內(nèi)累積有關(guān)。老年患者也是ATDH的高危人群[2, 3]。近期的研究提示，與<60歲TB患者相比，≥60歲TB患者的ATDH風(fēng)險(xiǎn)增加了2.6～3.5倍[3]；而且，≥50歲TB患者ATDH的嚴(yán)重程度及病死率均高于<50歲TB患者[3]?？赡芘c老年患者DME活性降低、肝功能惡化有關(guān)[2]。

4.2性別多項(xiàng)研究顯示，女性患ATDH風(fēng)險(xiǎn)高于男性[3, 6, 7, 52]，而且女性比男性更易發(fā)生嚴(yán)重肝疾病[52]，可能與女性CYP3A酶活性高于男性有關(guān)[3, 6]。CYP3A4對(duì)INH代謝的影響可能受PXR調(diào)控[3]。Wang等[53]發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群PXR基因rs2461823位點(diǎn)和rs7643645位點(diǎn)的多態(tài)性與ATDH易感性具有相關(guān)性，但這種相關(guān)性只特異地存在于女性人群。

4.3營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)TB患者容易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，而白蛋白低(<35 g·L-1)的患者[52]和4周內(nèi)體重減輕>2 kg患者[3, 5, 52]，ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加?？赡芘cCYP450酶系統(tǒng)受營(yíng)養(yǎng)攝入、空腹、營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)的影響[3]，導(dǎo)致藥物清除率降低、血藥濃度升高[6]有關(guān)。

4.4酒精攝入酒精通過誘導(dǎo)CYP2E1等肝酶，增加患者ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)[2, 3, 5]。飲酒過量(每日酒精攝入量超過48 g)者，ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)是非飲酒過量者的3倍[54]；飲酒甚至使進(jìn)行RMP預(yù)防性治療的TB患者，ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。

4.5肝臟基礎(chǔ)疾病一般來說，肝功能檢測(cè)基線異常的患者肝毒性發(fā)生率更高[2]。TB-病毒聯(lián)合感染的輕度炎癥反應(yīng)使機(jī)體處于高危狀態(tài)，使用抗結(jié)核藥物后，TB-病毒聯(lián)合感染者易從起始高危狀態(tài)進(jìn)入全面肝毒性反應(yīng)[3]。與未感染者相比，感染乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)的TB患者發(fā)生ATDH風(fēng)險(xiǎn)更高，而且肝毒性嚴(yán)重程度與抗結(jié)核治療前起始病毒載量直接相關(guān)[3]。與未感染HIV者相比，HIV感染者更易進(jìn)展為活性TB[52]，TB-HIV共感染者ATDH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[3]；而且，HAART治療前后，TB-HIV共感染者ATDH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[3]。

4.6吸煙煙草煙霧中的不同成分可通過不同途徑對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性作用，如多環(huán)芳香烴、尼古丁等通過誘導(dǎo)CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1等而干擾藥物清除[55]，丙烯醇通過線粒體毒性作用，使線粒體功能紊亂[56]。然而也有學(xué)者認(rèn)為，煙草煙霧中的雜環(huán)胺需要CYP1A2和NAT2激活，長(zhǎng)期吸煙可增加慢乙?；x表型者體內(nèi)的NAT2酶活性，其體內(nèi)INH代謝反而加快[57]。Camila等[20]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期吸煙是巴西人群ATDH進(jìn)展的保護(hù)性因素。

5　其他

給藥方案、病變類型以及藥物間相互作用，對(duì)ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)也有一定影響。每日用藥的抗結(jié)核治療方案，ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)高于每周3次用藥的抗結(jié)核治療方案[6]；血行播散型TB的ATDH發(fā)生率較高[58]；INH與RMP、PZA合用時(shí) ， 比INH單用時(shí)ATDH的發(fā)生率高[2, 3]， 抗結(jié)核藥物與HAART同時(shí)進(jìn)行時(shí)，ATDH風(fēng)險(xiǎn)高于2種治療方法單獨(dú)使用時(shí)[3, 52]。

6　小結(jié)

ATDH現(xiàn)在是而且將來仍是全球嚴(yán)重的ADR。DME、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、抗氧化反應(yīng)及免疫反應(yīng)多種基因的多態(tài)性與ATDH易感性有關(guān)，而且年齡、性別、酒精攝入、肝臟基礎(chǔ)疾病和吸煙等多種非遺傳因素，對(duì)ATDH患病風(fēng)險(xiǎn)也有一定影響。因此，了解與ATDH易感性相關(guān)的基因多態(tài)性和非遺傳危險(xiǎn)因素，有助于識(shí)別ATDH高?；颊呒邦A(yù)測(cè)ATDH的發(fā)生。對(duì)于已識(shí)別的高?；蛐团c高危因素的患者，需在抗結(jié)核藥物治療的前幾個(gè)月定期進(jìn)行肝生化檢驗(yàn)。除此之外，仍需開展ATDH易感基因多態(tài)性方面的大樣本、多種族、多中心的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究，調(diào)整不同基因型個(gè)體給藥劑量以預(yù)防ATDH的發(fā)生。

[1]Frieden T, Sterling T, Munsiff S, et al. Tuberculosis. Lancet, 2003,362:887-899

[2]Chen R, Wang J, Zhang Y, et al. Key factors of susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity. Arch Toxicol, 2015,89(6):883-897

[3]Ramappa V, Aithal GP. Hepatotoxicity Related to Anti-tuberculosis Drugs: Mechanisms and Management. J Clin Exp Hepatol, 2013,3(1):37-49

[4]Daly AK, Day CP. Genetic association studies in drug-induced liver injury. Drug Metab Rev, 2012,44(1):116-126

[5]Huang YS. Recent progress in genetic variation and risk of antituberculosis drug-induced liver injury. J Chin Med Assoc, 2014,77(4):169-173

[6]Tostmann A, Boeree MJ, Aarnoutse RE, et al. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: concise up-to-date review. J Gastroenterol Hepatol, 2008,23(2):192-202

[7]Corsini A, Bortolini M. Drug-induced liver injury: the role of drug metabolism and transport. J Clin Pharmacol, 2013,53(5):463-474

[8]Roy PD, Majumder M, Roy B. Pharmacogenomics of anti-TB drugs-related hepatotoxicity. Pharmacogenomics, 2008,9(3):311-321

[9]Nanashima K, Mawatari T, Tahara N, et al. Genetic variants in antioxidant pathway: risk factors for hepatotoxicity in tuberculosis patients. Tuberculosis (Edinb), 2012,92(3):253-259

[10]Adam J, Pichler WJ, Yerly D. Delayed drug hypersensitivity: models of T-cell stimulation. Br J Clin Pharmacol, 2011,71(5):701-707

[11]Cai Y, Yi J, Zhou C, et al. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. PLoS One, 2012,7(10):e47769

[12]Deng R, Yang T, Wang Y, et al. CYP2E1 RsaI/PstI polymorphism and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis, 2012,16(12):1574-1581

[13]Tang SW, Lv XZ, Zhang Y, et al. CYP2E1, GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: a nested case-control study. J Clin Pharm Ther, 2012,37(5):588-593

[14]An HR, Wu XQ, Wang ZY, et al. NAT2 and CYP2E1 polymorphisms associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese patients. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2012,39(6):535-543

[15]Lee SW, Chung LS, Huang HH, et al. NAT2 and CYP2E1 polymorphisms and susceptibility to first-line anti-tuberculosis drug-induced hepatitis. Int J Tuberc Lung Dis, 2010,14(5):622-626

[16]Roy B, Ghosh SK, Sutradhar D, et al. Predisposition of antituberculosis drug induced hepatotoxicity by cytochrome P450 2E1 genotype and haplotype in pediatric patients. J Gastroenterol Hepatol, 2006,21(4):784-786

[17]Bose PD, Sarma MP, Medhi S, et al. Role of polymorphic N-acetyl transferase2 and cytochrome P4502E1 gene in antituberculosis treatment-induced hepatitis. J Gastroenterol Hepatol, 2011,26(2):312-318

[18]Yoshikawa Y, Hosomi H, Fukami T, et al. Establishment of knockdown of superoxide dismutase 2 and expression of CYP3A4 cell system to evaluate drug-induced cytotoxicity. Toxicol In Vitro, 2009,23(6):1179-1187

[19]Liu K, Li F, Lu J, et al. Role of CYP3A in isoniazid metabolism in vivo. Drug Metab Pharmacokinet, 2014,29(2):219-222

[20]Zaverucha-do-Valle C, Monteiro SP, El-Jaick KB, et al. The role of cigarette smoking and liver enzymes polymorphisms in anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Brazilian patients. Tuberculosis (Edinb), 2014,94(3):299-305

[21]Miksys S, Lerman C, Shields PG, et al. Smoking, alcoholism and genetic polymorphisms alter CYP2B6 levels in human brain. Neuropharmacology, 2003,45(1):122-132

[22]Fernandes DC, Santos NP, Moraes MR, et al. Association of the CYP2B6 gene with anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in a Brazilian Amazon population. Int J Infect Dis, 2015,33:28-31

[23]Mugusi S, Ngaimisi E, Janabi M, et al. Liver enzyme abnormalities and associated risk factors in HIV patients on efavirenz-based HAART with or without tuberculosis co-infection in Tanzania. PLoS One, 2012,7(7):e40180

[24]Yimer G, Ueda N, Habtewold A, et al. Pharmacogenetic & pharmacokinetic biomarker for efavirenz based ARV and rifampicin based anti-TB drug induced liver injury in TB-HIV infected patients. PLoS One, 2011,6(12):e27810

[25]Yamada S, Richardson K, Tang M, et al. Genetic variation in carboxylesterase genes and susceptibility to isoniazid-induced hepatotoxicity. Pharmacogenomics J, 2010,10(6):524-536

[26]Kita T, Tanigawara Y, Chikazawa S, et al. N-Acetyltransferase2 genotype correlated with isoniazid acetylation in Japanese tuberculous patients. Biol Pharm Bull, 2001,24(5):544-549

[27]Sarich TC, Adams SP, Petricca G, et al. Inhibition of isoniazid-induced hepatotoxicity in rabbits by pretreatment with an amidase inhibitor. J Pharmacol Exp Ther, 1999,289(2):695-702

[28]吳雪瓊，朱冬林，張俊仙，等. 羧酸酯酶基因1多態(tài)性鑒定及其與抗結(jié)核藥物肝毒性相關(guān)性研究. 中華內(nèi)科雜志, 2012,51(7):524-530

[29]Hein DW, Doll MA. Accuracy of various human NAT2 SNP genotyping panels to infer rapid, intermediate and slow acetylator phenotypes. Pharmacogenomics, 2012,13(1):31-41

[30]Sabbagh A, Langaney A, Darlu P, et al. Worldwide distribution of NAT2 diversity: implications for NAT2 evolutionary history. BMC Genet, 2008,9:21

[31]劉芳, 苗青, 焦偉偉, 等. NAT2和CYP2E1基因多態(tài)性及其代謝表型在中國(guó)漢族兒童中的分布. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志, 2012(05):353-358

[32]Lv X, Tang S, Xia Y, et al. NAT2 genetic polymorphisms and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese community population. Ann Hepatol, 2012,11(5):700-707

[33]劉芳, 苗青, 肖婧, 等. 漢族兒童Ⅱ相藥物代謝酶基因GSTM1和GSTT1的多態(tài)性分布. 中國(guó)循證兒科雜志, 2011(03):205-210

[34]Tang N, Deng R, Wang Y, et al. GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis, 2013,17(1):17-25

[35]Liu F, Jiao AX, Wu XR, et al. Impact of glutathione S-transferase M1 and T1 on anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese pediatric patients. PLoS One, 2014,9(12):e115410

[36]Kim SH, Kim SH, Bahn JW, et al. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and anti-TB drug-induced hepatitis. Pharmacogenomics, 2009,10(11):1767-1779

[37]Chang JC, Liu EH, Lee CN, et al. UGT1A1 polymorphisms associated with risk of induced liver disorders by anti-tuberculosis medications. Int J Tuberc Lung Dis, 2012,16(3):376-378

[38]郝金奇，陳怡，李世明，等. 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A6基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥致肝損害的相關(guān)性. 中華肝臟病雜志, 2011,19(3):201-204

[39]史哲, 賀蕾, 高麗, 等. UGT2B7基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物性肝損傷的相關(guān)性分析. 中國(guó)抗生素雜志, 2014(11):856-860

[40]Huang YS, Su WJ, Huang YH, et al. Genetic polymorphisms of manganese superoxide dismutase, NAD(P)H:quinone oxidoreductase, glutathione S-transferase M1 and T1, and the susceptibility to drug-induced liver injury. J Hepatol, 2007,47(1):128-134

[41]An HR, Wu XQ, Wang ZY. The relationship between the polymorphism of MnSOD gene and antituberculosis drug-induced liver injury. Chinese Journal of Antibiotics, 2012,37(11):1-4

[42]Halilbasic E, Claudel T, Trauner M. Bile acid transporters and regulatory nuclear receptors in the liver and beyond. J Hepatol, 2013,58(1):155-168

[43]Chen R, Wang J, Tang S, et al. Association of polymorphisms in drug transporter genes (SLCO1B1 and SLC10A1) and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in a Chinese cohort. Tuberculosis (Edinb), 2015,95(1):68-74

[44]Kim SH, Kim SH, Lee JH, et al. Polymorphisms in drug transporter genes (ABCB1, SLCO1B1 and ABCC2) and hepatitis induced by antituberculosis drugs. Tuberculosis (Edinb), 2012,92(1):100-104

[45]Singh M, Gupta VH, Amarapurkar DN, et al. Association of genetic variants with anti-tuberculosis drug induced hepatotoxicity: a high resolution melting analysis. Infect Genet Evol, 2014,23:42-48

[46]張金玲, 朱學(xué)彬, 李世明, 等. SLCO1B1/ABCB1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物性肝損傷的相關(guān)性分析. 中華疾病控制雜志, 2013(06):469-472

[47]Kim SH, Kim SH, Yoon HJ, et al. TNF-alpha genetic polymorphism -308G/A and antituberculosis drug-induced hepatitis. Liver Int, 2012,32(5):809-814

[48]Wang J, Chen R, Tang S, et al. Interleukin-4 and interleukin-10 polymorphisms and antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese population. J Clin Pharm Ther, 2015,40(2):186-191

[49]Wang J, Chen R, Tang S, et al. Analysis of IL-6, STAT3 and HSPA1L gene polymorphisms in anti-tuberculosis drug-induced hepatitis in a nested case-control study. PLoS One, 2015,10(3):e118862

[50]Chen R, Zhang Y, Tang S, et al. The association between HLA-DQB1 polymorphism and antituberculosis drug-induced liver injury: a Case-Control Study. J Clin Pharm Ther, 2015,40(1):110-115

[51]Sharma SK, Balamurugan A, Saha PK, et al. Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment. Am J Respir Crit Care Med, 2002,166(7):916-919

[52]Devarbhavi H. Antituberculous drug-induced liver injury: current perspective. Trop Gastroenterol, 2011,32(3):167-174

[53]Wang JY, Tsai CH, Lee YL, et al. Gender-Dimorphic Impact of PXR Genotype and Haplotype on Hepatotoxicity During Antituberculosis Treatment. Medicine (Baltimore), 2015,94(24):e982

[54]Sharma SK, Balamurugan A, Saha PK, et al. Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment. Am J Respir Crit Care Med, 2002,166(7):916-919

[55]Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm, 2007,64(18):1917-1921

[56]Sun L, Luo C, Long J, et al. Acrolein is a mitochondrial toxin: effects on respiratory function and enzyme activities in isolated rat liver mitochondria. Mitochondrion, 2006,6(3):136-142

[57]Voutsinas J, Wilkens LR, Franke A, et al. Heterocyclic amine intake, smoking, cytochrome P450 1A2 and N-acetylation phenotypes, and risk of colorectal adenoma in a multiethnic population. Gut, 2013,62(3):416-422[58]Donald PR. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in children. Pediatr Rep, 2011,3(2):e16

(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.013

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2016-05-15

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