楊晨皓　蔡曉靜　沈　李　周曉紅　陳　超

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·論著·

應(yīng)用閃光視網(wǎng)膜電圖評(píng)估早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變自然退行者視網(wǎng)膜功能的病例對(duì)照研究

楊晨皓1,3蔡曉靜1,3沈李1周曉紅1陳超2

目的應(yīng)用閃光視網(wǎng)膜電圖(F-ERG)評(píng)估早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)自然退行者在終止檢查時(shí)點(diǎn)的視網(wǎng)膜功能。方法采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，ROP自然退行者作為病例組，未發(fā)生ROP的早產(chǎn)兒作為對(duì)照組，病例組以篩查間隔期分3個(gè)亞組(A亞組：Ⅲ區(qū) 1期病變3周檢查1次；B亞組：Ⅱ區(qū)1期、Ⅲ區(qū)2期病變2周檢查1次；C亞組：Ⅰ區(qū)無(wú)ROP、Ⅰ區(qū)1期或2期、Ⅰ區(qū)退行ROP和Ⅱ區(qū)2期或3期病變每周檢查1次)。依據(jù)中國(guó)ROP篩查指南方案至終止檢查時(shí)點(diǎn)，應(yīng)用F-ERG對(duì)兩組早產(chǎn)兒進(jìn)行視網(wǎng)膜功能評(píng)估，比較兩組指標(biāo)的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A、B、C 3亞組間比較P<0.016 7為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果2015年1月至2016年1月復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒病房符合本文病例組和對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒分別為119例和160例。依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，病例組39例(78眼)、對(duì)照組37例(74眼)進(jìn)入本文分析。病例組較對(duì)照組視桿反應(yīng)b波、最大混合反應(yīng)a波、最大混合反應(yīng)b波、振蕩電位峰值、視錐反應(yīng)b波平均振幅降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各反應(yīng)平均潛伏期均延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B亞組較A亞組各反應(yīng)平均振幅和平均潛伏期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； C亞組較A亞組視桿反應(yīng)b波、振蕩電位峰值和視錐反應(yīng)b波平均振幅下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均潛伏期除最大混合反應(yīng)a波和視錐反應(yīng)a波外，余反應(yīng)均延遲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C亞組較B亞組各反應(yīng)平均振幅和平均潛伏期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論ROP自然退行者在終止篩查時(shí)點(diǎn)，其視網(wǎng)膜功能發(fā)育落后于相同矯正胎齡的未發(fā)生ROP的早產(chǎn)兒，ROP病變程度越重、越靠近后級(jí)部，對(duì)視網(wǎng)膜功能影響越明顯。

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；閃光視網(wǎng)膜電圖；視網(wǎng)膜功能；自然退行

AbstractObjectiveTo study the retinal function of preterm infants with the history of spontaneously regressed retinopathy of prematurity (ROP) after the final screening by flash electroretinogram (F-ERG).MethodsA case-control study was conducted among the preterm infants with the history of spontaneously regressed ROP and they were defined as case group, and those without ROP as control group. The case group was further divided into three subgroups (A, B, C) based on the screening interval periods. According to the guidelines for ROP screening in China, the retinal function was assessed in both groups by F-ERG at the final screening point.Results119 preterm infants in case group and 160 in control group met the inclusion criteria in neonatology department of Children's Hospital of Fudan University from January 2015 to January 2016. According to the exclusion criteria, 39(78 eyes) of the case group and 37 (74 eyes) of the control group were analyzed in this study. Compared with the control group, the average response amplitude of b-wave of the rod, a-wave and b-wave of the largest mixed reaction, oscillatory potentials (OPs), b-wave of the cone of case group were statistically reduced, and the average latency of responses was significantly prolonged in all of the case groups. There was no statistical difference of the average amplitude and the average latency of all responses between group A and group B; Compared to group A, the average amplitude of b-wave of the rod, OPs and b-wave of the cone of group C was significantly reduced , and the average latency of all the other responses of group C was significantly prolonged except a-wave of the largest mixed reaction and a-wave of the cone. There was no statistical difference of the average amplitude and the average latency of all responses between group B and group C.ConclusionCompared to no-ROP preterm infants, the retinal development of preterm with the history of spontaneously regressed ROP was delayed at the final screening point. There was a close correlation between the stage and position of ROP and the retinal development.

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)是可能?chē)?yán)重影響視功能的常見(jiàn)疾病[1]，既往的研究集中于ROP危險(xiǎn)因素的探討，臨床治療則往往追求其解剖結(jié)構(gòu)上的病變退化，但對(duì)于其功能恢復(fù)的關(guān)注甚少，特別是對(duì)自然退行ROP患兒的視網(wǎng)膜功能狀況了解更少。兒童視網(wǎng)膜功能檢查目前主要采用全視野閃光視網(wǎng)膜電圖(F-ERG)進(jìn)行評(píng)估。近期研究發(fā)現(xiàn)ROP自然退行者在生后8～25周時(shí)的對(duì)比敏感度較未發(fā)生ROP的早產(chǎn)兒顯著下降[2]。曾發(fā)生過(guò)閾值及閾值前病變的ROP患兒在4～6歲時(shí)行F-ERG檢查，發(fā)現(xiàn)ROP對(duì)視網(wǎng)膜功能有一定影響，以視桿細(xì)胞的功能降低為主[3]。另外，研究顯示ROP自然退行者即使其視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)早已恢復(fù)正常，但3歲時(shí)近視和斜視發(fā)生率明顯高于未發(fā)生過(guò)ROP的早產(chǎn)兒[4]。本研究對(duì)發(fā)生過(guò)ROP且自然退行的患兒，早期即進(jìn)行F-ERG檢查評(píng)估視網(wǎng)膜功能評(píng)估，以便對(duì)高危早產(chǎn)兒盡早進(jìn)行干預(yù)治療。

1　方法

1.1研究設(shè)計(jì)本文以病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，ROP自然退行者作為病例組，未發(fā)生ROP的早產(chǎn)兒作為對(duì)照組。依據(jù)中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014)[5]方案至終止檢查時(shí)點(diǎn)，比較兩組視網(wǎng)膜功能指標(biāo)的差異。

1.2倫理本研究方案獲得復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3ROP篩查由經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)生對(duì)符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒和低出生體重兒使用廣角眼底照相機(jī)(RetCam)行眼底檢查，并記錄結(jié)果。ROP眼底病變按照國(guó)際ROP分類標(biāo)準(zhǔn)(ICROP)進(jìn)行分區(qū)和分期[6]。本文病例組以篩查間隔期分為3個(gè)亞組，A亞組：Ⅲ區(qū) 1期病變3周檢查1次；B亞組：Ⅱ區(qū)1期、Ⅲ區(qū)2期病變2周檢查1次；C亞組：Ⅰ區(qū)無(wú)ROP、Ⅰ區(qū)1期或2期、Ⅰ區(qū)退行ROP和Ⅱ區(qū)2期或3期病變每周檢查1次[5]。

1.4病例組納入標(biāo)準(zhǔn)①我院住院的出生體重<2 000 g，或出生孕周<32周的早產(chǎn)兒和低出生體重兒，②完成ROP篩查和隨訪方案，③雙眼ROP。

1.5對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)同病例組①和②，但雙眼未見(jiàn)ROP。

1.6兩組共同排除標(biāo)準(zhǔn) ①患眼部疾病(如先天性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病毒或真菌感染、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、家族性滲出性視網(wǎng)膜病變、先天性小眼球、角膜病變、青光眼等)；②嚴(yán)重全身性疾病(如缺血缺氧性腦病、呼吸窘迫綜合征、腦發(fā)育不良、全身畸形等)；③母孕期相關(guān)疾病(如孕期感染、糖尿病、妊高癥等)；④經(jīng)醫(yī)生口頭詢問(wèn)不同意行F-ERG評(píng)估。

1.7視網(wǎng)膜功能觀察指標(biāo)應(yīng)用F-ERG(美國(guó)LKC公司UTAS-BigShotTM視覺(jué)電生理儀)對(duì)住院早產(chǎn)兒(或低出生體重兒)眼底篩查發(fā)現(xiàn)ROP病變且自行退行者進(jìn)行視網(wǎng)膜功能評(píng)估。依據(jù)ROP篩查指南[5]規(guī)定的終止檢查條件：或視網(wǎng)膜血管化(鼻側(cè)已達(dá)鋸齒緣，顳側(cè)距鋸齒緣1個(gè)視乳頭直徑)，或矯正胎齡45周，無(wú)閾值前病變或閾值病變，視網(wǎng)膜血管已發(fā)育到Ⅲ區(qū)，或視網(wǎng)膜病變退行。檢查前使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液行雙眼擴(kuò)瞳，10 min 1次，共3次，并口服水合氯醛(0.5 mg·kg-1)鎮(zhèn)靜?；純核觳⑼壮浞稚⒋蠛?瞳孔直徑約8 mm)，置于檢查床，暗適應(yīng)30 min。予0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液雙眼各1滴行表面麻醉，紅色背景光下雙眼安置角膜接觸鏡記錄電極，參考電極安置于同側(cè)耳垂，接地電極安置于前額正中。連接好電極，按照國(guó)際ISCEV標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整各刺激步驟參數(shù)[7]。依次記錄：①視桿反應(yīng)(刺激光強(qiáng)度0.01 cd·s-1·m-2，刺激光頻率1 Hz，通頻帶0.03～300)，②最大混合反應(yīng)(刺激光強(qiáng)度3.0 cd·s-1·m-2，刺激光頻率1 Hz，通頻帶0.03～300)，③振蕩電位(刺激光強(qiáng)度3.0 cd·s-1·m-2，刺激光頻率1 Hz，通頻帶100～300)；④視錐反應(yīng)(刺激光強(qiáng)度3.0 cd·s-1·m-2，刺激光頻率 1 Hz，背景光30 cd·m-2，通頻帶100～300)；⑤閃爍光反應(yīng)(刺激光強(qiáng)度3.0 cd·s·m-2，刺激光頻率30 Hz，背景光30 cd·m-2，通頻帶0.03～300)。

1.8偏倚來(lái)源和控制方法①ROP的分期和分區(qū)判斷可能會(huì)受到檢查醫(yī)生專業(yè)水平的影響，本研究所有ROP篩查均由我院2名>10年篩查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成；②2組納入病例的F-ERG檢查每個(gè)反應(yīng)均檢測(cè)3次，選取重復(fù)性好的結(jié)果進(jìn)行記錄。

2　結(jié)果

2.1一般情況2015年1月至2016年1月我院新生兒病房符合本文病例組和對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒(或低出生體重兒)分別為119例和160例。依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，病例組39例(78眼)、對(duì)照組37例(74眼)進(jìn)入本文分析，納入排除流程見(jiàn)圖1。

病例組眼底篩查發(fā)現(xiàn)雙眼均有ROP。男/女比22/17；孕周26.1～34.4(29.8±2.4)周；出生體重785～2 100(1 363±333)g；單/雙胎比26/13 ；F-ERG檢查時(shí)的矯正胎齡(41.1±3.2)周。對(duì)照組眼底篩查至終止檢查時(shí)點(diǎn)，雙眼視網(wǎng)膜血管均發(fā)育良好，未發(fā)生ROP；男/女比28/9；孕周27.4～36.1(31.8±2.0)周；出生體重1 100～2 315(1 663±320)g；單/雙胎比31/6；F-ERG檢查時(shí)矯正胎齡(40.5±1.4)周。兩組男/女、單/雙胎比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為3.131和2.967，P分別為0.077和0.085)，平均矯正胎齡差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.943，P=0.053)。病例組較對(duì)照組平均孕周小、平均出生體重低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t分別為3.892和4.256，P均<0.001)。

圖1研究對(duì)象納入和排除流程圖

病例組病變發(fā)生在Ⅱ區(qū)1～2期或Ⅲ區(qū)1期，無(wú)附加病變，至終止檢查時(shí)點(diǎn)ROP未經(jīng)干預(yù)均自行退化(12例在矯正胎齡45周時(shí)視網(wǎng)膜血管已發(fā)育到Ⅲ區(qū)、27例視網(wǎng)膜病變退行)。病例組A亞組14眼，B亞組31眼，C亞組33眼。

2.2 兩組F-ERG各反應(yīng)平均振幅比較圖2顯示，病例組較對(duì)照組視桿反應(yīng)b波、最大混合反應(yīng)a波、最大混合反應(yīng)b波、振蕩電位峰值、視錐反應(yīng)b波平均振幅降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；視錐細(xì)胞a波及30 Hz閃爍反應(yīng)平均振幅差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3兩組F-ERG各反應(yīng)平均潛伏期比較圖3顯示，病例組較對(duì)照組視桿反應(yīng)b波、最大混合反應(yīng)a波、最大混合反應(yīng)b波、視錐反應(yīng)a波和視錐反應(yīng)b波的平均潛伏期均延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4病例組不同亞組各反應(yīng)平均振幅比較表1顯示，B亞組較A亞組各反應(yīng)振幅差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C亞組較A亞組視桿反應(yīng)b波、振蕩電位峰值和視錐反應(yīng)b波平均振幅下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余反應(yīng)平均振幅差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C亞組較B亞組各反應(yīng)振幅差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5病例組不同亞組各反應(yīng)平均潛伏期比較表2顯示，B亞組較A亞組各反應(yīng)平均潛伏期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C亞組較A亞組平均潛伏期除最大混合反應(yīng)a波和視錐反應(yīng)a波外，余反應(yīng)均延遲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C亞組較B亞組各反應(yīng)平均潛伏期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2兩組F-ERG各反應(yīng)平均振幅比較

注①視桿反應(yīng)b波；②最大混合反應(yīng)a波；③最大混合反應(yīng)b波；④振蕩電位峰值；⑤視錐細(xì)胞a波；⑥視錐反應(yīng)b波；⑦30 Hz閃爍反應(yīng)

圖3兩組F-ERG各反應(yīng)平均潛伏期比較

注①：視桿反應(yīng)b波；②最大混合反應(yīng)a波；③最大混合反應(yīng)b波；④視錐細(xì)胞a波；⑤視錐反應(yīng)b波

表1　病例組不同亞組各反應(yīng)平均振幅(μv)比較)

表2　病例組不同亞組各反應(yīng)平均潛伏期(ms)比較)

3　討論

早產(chǎn)兒出生后視網(wǎng)膜仍在發(fā)育過(guò)程中，視網(wǎng)膜血管尚未到達(dá)鋸齒緣，周邊部為無(wú)血管區(qū)，無(wú)血管區(qū)對(duì)氧特別敏感，高濃度氧可使視網(wǎng)膜血管閉塞，正在發(fā)育的視網(wǎng)膜血管發(fā)育分化受阻，導(dǎo)致視網(wǎng)膜產(chǎn)生一系列病變。有研究表明，即使輕微ROP也可對(duì)視網(wǎng)膜光感受器造成不可逆的損傷，特別是視桿細(xì)胞，更易受損，可造成暗適應(yīng)閾值的提高，并且此種變化可伴隨終身[8]。此外，研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒及發(fā)生過(guò)ROP的患兒屈光不正、斜視、弱視等發(fā)生率遠(yuǎn)高于足月兒[4,9～11],這與視網(wǎng)膜發(fā)育異常導(dǎo)致的眼軸長(zhǎng)度、前房深度、晶體厚度和屈光發(fā)育信號(hào)調(diào)節(jié)異常相關(guān)[12～14]。嬰幼兒由于語(yǔ)言理解能力及表達(dá)障礙，目前常用的評(píng)估視功能的方法，比如視力、色覺(jué)、視野、立體視、對(duì)比敏感度等檢查都難以在嬰兒期進(jìn)行。F-ERG無(wú)需患兒主觀配合即可進(jìn)行，是評(píng)估早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜功能的最佳手段，對(duì)于尋找干預(yù)靶點(diǎn)，早期干預(yù)，減少ROP視功能損傷有重要意義。

視網(wǎng)膜發(fā)育過(guò)程中，光感受器細(xì)胞的分布與成熟存在區(qū)域差異，通常黃斑中心凹視錐細(xì)胞密度遠(yuǎn)高于視桿細(xì)胞；而周邊視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞密度較高，視桿細(xì)胞成熟通常落后于視錐細(xì)胞，解剖結(jié)構(gòu)上視網(wǎng)膜血管的發(fā)育也是從中心往周邊發(fā)育。視網(wǎng)膜光感受器對(duì)營(yíng)養(yǎng)不足和缺氧特別敏感，雖然輕微的ROP病變可隨發(fā)育自行退化，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)未發(fā)生明顯變化，但仍可對(duì)尚未發(fā)育成熟的視網(wǎng)膜功能造成一定損傷，從而影響患兒視功能的發(fā)育。既往研究發(fā)現(xiàn)，ROP模型小鼠視桿細(xì)胞功能降低，提示視網(wǎng)膜血管發(fā)育存在異常[15]。通常胎齡可影響F-ERG波形，有研究表明早產(chǎn)兒F-ERG波形振幅與胎齡成正比，而潛伏期則與胎齡成反比[16]。對(duì)于ROP自然退行者在終止檢查時(shí)點(diǎn)的F-ERG波形特點(diǎn)目前尚無(wú)報(bào)道。本文選擇與ROP自然退行者矯正胎齡一致的未發(fā)生ROP的早產(chǎn)兒作為對(duì)照組，結(jié)果顯示病例組較對(duì)照組平均振幅除視錐細(xì)胞a波及30 Hz閃爍反應(yīng)峰值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余各反應(yīng)平均振幅差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；病例組各反應(yīng)平均潛伏期較對(duì)照組均延長(zhǎng)(P<0.05)。

Fulton等[17]研究發(fā)現(xiàn)視桿反應(yīng)振幅在不同病變程度ROP患兒中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并隨病變程度的加重而降低，推測(cè)ROP病變可能累及視桿細(xì)胞光感受器，且損傷程度與病變程度平行。本研究通過(guò)比較不同病變程度和部位的ROP患兒F-ERG各反應(yīng)的平均振幅和潛伏期，發(fā)現(xiàn)ROP病變程度越重、越靠近后級(jí)部，對(duì)視網(wǎng)膜功能影響越明顯，C亞組與A亞組相比，視桿反應(yīng)b波、振蕩電位峰值和視錐反應(yīng)b波平均振幅下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均潛伏期除最大混合反應(yīng)a波和視錐反應(yīng)a波外，余反應(yīng)均延遲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

光感受器是視覺(jué)通路的起始，介導(dǎo)調(diào)控眼球的發(fā)育。Moskowitz等[18]對(duì)40例8周齡至18歲的ROP患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)12例出現(xiàn)了屈光不正，其中近視10例，遠(yuǎn)視2例。這些屈光不正患兒通過(guò)F-ERG研究發(fā)現(xiàn)，其視桿細(xì)胞的功能較其他屈光度正常的ROP患者明顯下降，且在發(fā)生屈光不正之前視桿細(xì)胞的功能已出現(xiàn)障礙，推斷ROP患者早期屈光不正的發(fā)展與視網(wǎng)膜功能異常有關(guān)。視桿細(xì)胞功能障礙及其介導(dǎo)的受體活性降低可能參與早期屈光不正的形成。楊晨皓[4]報(bào)道，在3周歲時(shí)，ROP自然退行者近視的發(fā)生率為14.6%，明顯高于未發(fā)生ROP的早產(chǎn)兒(5.0%)。Li等[19]報(bào)道在2.7歲時(shí)，接受過(guò)ROP治療的、發(fā)生過(guò)ROP但自然退行的和未發(fā)生ROP的早產(chǎn)兒的等效球鏡分別為(-3.50±4.72)、(0.53±2.13)、(1.57±1.53) D，發(fā)現(xiàn)胎齡越小、ROP程度越重、近視的發(fā)生率越高。因此，推測(cè)光感受器的分化成熟受阻，可造成后期視功能發(fā)育異常，屈光不正、屈光參差、斜視和弱視等發(fā)生率顯著增加。

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜的發(fā)育特點(diǎn)決定了在患兒出生后各種刺激均可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損壞，特別是光感受器。早產(chǎn)兒生后視網(wǎng)膜還處于不斷發(fā)育過(guò)程中，因此，ROP很容易造成光感受器的損傷。目前研究表明有些損傷可能會(huì)伴隨終生，并且會(huì)影響患兒視覺(jué)發(fā)育過(guò)程，使患兒發(fā)生視功能異常的概率大為提高。因此，對(duì)于發(fā)生過(guò)ROP的患兒，不管是嚴(yán)重的經(jīng)過(guò)治療的ROP患兒，還是隨訪期間自然退行的ROP患兒，都需要借助電生理檢查及其他評(píng)估視功能的技術(shù)早期且長(zhǎng)期追蹤其視網(wǎng)膜功能及視功能發(fā)育狀況，以便早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)影響視功能發(fā)育的異常情況。

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(本文編輯：張崇凡)

Retinal function after spontaneously regressed ROP in preterm infants assessed with F-ERG: a case-control study

YANGChen-hao1,3,CAIXiao-jing1,3,SHENLi1,ZHOUXiao-hong1,CHENChao2

(1DepartmentofOphthalmology, 2DepartmentofNeonatology,Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China; 3Co-firstauthor)

CHEN Chao，E-mail:chen6010@163.com

Retinopathy of prematurity; Flash electroretinogram; Retinal function; Spontaneous regression

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院1 眼科，2 新生兒科上海，201102；3 共同第一作者

陳超，E-mail:chen6010@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.006

2016-01-30

2016-06-06)