李克娟，高　苒

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京100021)

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復(fù)雜性狀遺傳CC小鼠
——腫瘤研究新平臺(tái)

李克娟，高苒

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京100021)

癌癥是由于機(jī)體細(xì)胞失去正常調(diào)控過(guò)度增殖而引發(fā)的一系列復(fù)雜性狀疾病的統(tǒng)稱，其本質(zhì)上是一種基因疾病。用于傳統(tǒng)腫瘤小鼠模型的重組近交(RI)品系由于只起源于兩個(gè)近交祖系，因此規(guī)模小且等位基因多樣性較少，在統(tǒng)計(jì)功效上存在局限性。復(fù)雜性狀遺傳(Collaborative Cross mice, CC)小鼠是由來(lái)自八個(gè)原始種系近交產(chǎn)生的數(shù)百種基因型不同的小鼠品系，能夠體現(xiàn)不同小鼠亞種的遺傳學(xué)變異，具有高遺傳多樣性，大種群規(guī)模等重要特征。它可以模擬人類復(fù)雜性狀疾病中不同人群對(duì)病因或治療方法個(gè)體易感性的差異，為促進(jìn)復(fù)雜性狀疾病易感基因篩查、基因功能發(fā)現(xiàn)等方面的研究提供了一個(gè)更好的研究工具與信息平臺(tái)。本文就CC小鼠在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的研究現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)性與局限性、以及其在腫瘤研究中的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

復(fù)雜性狀遺傳小鼠(CC小鼠)；遺傳多樣性；個(gè)體易感性；腫瘤

癌癥是由于多種致癌因素激活原癌基因或(和)滅活腫瘤抑制因子，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化并無(wú)限增殖的一類基因組疾病的統(tǒng)稱[1]。癌癥已成為世界范圍內(nèi)高發(fā)病率和高死亡率的主要原因之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2012年全世界共新增1400萬(wàn)癌癥病例并有820萬(wàn)人死亡[2]。其中，中國(guó)新增307萬(wàn)癌癥患者并造成約220萬(wàn)人死亡，分別占全球總量的21.9%和26.8%。據(jù)Siegel[3]最新研究報(bào)道，種族對(duì)腫瘤的發(fā)病率具有非常顯著的影響。在所有癌癥種類中，黑色人均比白色人種擁有更高的癌癥發(fā)病率和死亡率(腎癌的死亡率除外)，幾乎是亞太裔人種的2倍。此外，性別對(duì)癌癥的發(fā)病率也有顯著影響，與女性相比男性的泌尿系統(tǒng)癌癥發(fā)病率和死亡率均是女性的2倍左右。大量流行病學(xué)研究與臨床觀察表明大部分癌癥(約90%～95%)都是由環(huán)境因素導(dǎo)致的[4]，其余的5%～10%則是由遺傳因素導(dǎo)致的[5]。但是對(duì)于相同的致癌風(fēng)險(xiǎn)為什么有些人更加易感仍然是一個(gè)謎。另一方面，為什么有些腫瘤患者對(duì)同一藥物表現(xiàn)出更好的敏感性或者對(duì)治療方案表現(xiàn)出更好的治療效果，對(duì)此臨床上也沒(méi)有給出科學(xué)的解釋。例如，我們知道白血病是一種常見(jiàn)的惡性程度極高的腫瘤，曾經(jīng)一度是被認(rèn)為是一種“無(wú)藥可救”的疾病。隨著2012年第一例白血病患者的治愈，免疫療法CAR-T給白血病患者帶來(lái)了希望，但是同樣是白血病患者，CAR-T療法卻也不能達(dá)到100%的治愈效果，而白血病臨床分型非常復(fù)雜，如何在這些分型中找到針對(duì)CAR-T療法有效的分型對(duì)于白血病的治療是否成功尤為重要。為此在第15屆愛(ài)丁堡全球小鼠基因峰會(huì)上，美國(guó)橡樹(shù)嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(Oak Ridge National Laboratory)提出了復(fù)雜性狀遺傳(Collaborative Cross，CC)小鼠育種計(jì)劃，并建立了復(fù)雜性狀聯(lián)盟(Complex Trait Consortium，CTC)組織[6]，用于選擇培育一種更適用于研究復(fù)雜性狀或復(fù)雜病因疾病的研究工具，以模擬人群基因多樣性進(jìn)行復(fù)雜形狀的相關(guān)研究[7]。

1　CC小鼠

CC小鼠的理念背后是為了充分開(kāi)發(fā)RI小鼠的潛能，并將這種潛能發(fā)揮到極致。眾所周知，RI小鼠是由兩個(gè)無(wú)關(guān)高質(zhì)近交系進(jìn)行雜交，用其F2代進(jìn)行全同胞兄妹交配20代以上而育成的新近交系，其近交系數(shù)達(dá)98.6%以上。RI具有雙親近交系特性和重組后新近交品系特性，大大推動(dòng)了遺傳學(xué)，腫瘤學(xué)，免疫學(xué)和行為學(xué)等學(xué)科的發(fā)展。RI小鼠因?yàn)槠渚邆鋪?lái)源清楚，個(gè)體間均一性高，組織相容性高，重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，到目前為止已成為腫瘤病因?qū)W，腫瘤藥理學(xué)等研究的理想和經(jīng)典模型并且被廣泛應(yīng)用。但是RI小鼠由于受到遺傳多樣性(genetic variability)與映射能力(mapping power)的局限也存在很多不足。遺傳多樣性的不足是因?yàn)镽I小鼠僅由兩個(gè)親本品系雜交而來(lái)，并且這些親本品系往往起源于共同的祖系，更加限制了遺傳多樣化。而映射能力取決于測(cè)試過(guò)程中可以獲取的品系。常用的基因片段的分辨率通常在2～4 cM(～ 4至8 Mb)，但是傳統(tǒng)的RI小鼠在后基因組時(shí)代不足以提供有效的候選基因進(jìn)行分析。第一個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)使用8個(gè)原始品系，其中包含來(lái)自不同大陸的野生型品系，來(lái)代替原來(lái)的2個(gè)親本品系來(lái)解決。第二個(gè)問(wèn)題則可以通過(guò)產(chǎn)生大量的RI品系來(lái)解決。CC小鼠的概念的提出正好彌補(bǔ)了這些不足，所選的8個(gè)原始品系使得CC小鼠的遺傳多樣性最大化，其中包括三種剛剛完成基因組測(cè)序的實(shí)驗(yàn)用近交系：A/J，C57BL/6J和129S1/SvImJ，以及來(lái)自日本和新西蘭被用作自身免疫與肥胖模型的兩個(gè)品系NOD/LtJ和NZO/HiLtJ，除此之外，使用來(lái)自小鼠3個(gè)Mus亞種的野生近交系作為補(bǔ)充，他們分別是來(lái)自捷克布拉格的PWK/PhJ(Mus.musculus.musculus)，來(lái)自美國(guó)巴爾的摩的WSB/EiJ(Mus.musculus.domesticus)，以及來(lái)自泰國(guó)的CAST/Ei(Mus.musculus..castaneus)[8, 9]。他們的遺傳物質(zhì)的多樣性可以基本覆蓋小鼠全基因組的90%[10]，且親緣關(guān)系相對(duì)較遠(yuǎn)，可以保證CC品系遺傳位點(diǎn)的分散性[11]。

CC小鼠的育種過(guò)程如圖1所示，八種原始品系作為G0代，首先互相交配形成56種可能的G1代雜交組合，然后，56個(gè)G1品系再分別進(jìn)行交配得到1680種可能的G2代雜交組合，G2代品系再次進(jìn)行交配可以獲得8！(40 320)種組合可能的G3代雜交小鼠。通過(guò)G3：F1代進(jìn)行數(shù)代的同胞近交，大概在G3：F20時(shí)獲得充分近交的子代，最終繁育形成獨(dú)立的CC小鼠品系。每個(gè)CC小鼠品系都將隨機(jī)獲得八個(gè)原始品系小鼠所有的遺傳變異，這種獨(dú)一無(wú)二的基因重組模式稱為“漏斗型育種”(breeding funnel)。CC小鼠在繁殖過(guò)程中的控制和最小隨機(jī)化選擇將目前存在于這些自交系中的自然遺傳變異進(jìn)行充分重組，使得該實(shí)驗(yàn)種群的每個(gè)重組位點(diǎn)都是獨(dú)一無(wú)二的，可提供足夠的資源來(lái)研究單基因附近的數(shù)量性狀位點(diǎn)(QTL)[6, 13]。其結(jié)果將是一個(gè)具高遺傳多樣性的大種群規(guī)模的獨(dú)特品系，為近交系小鼠的表型表達(dá)帶來(lái)巨大的遺傳變異潛能[14, 15]。

CC小鼠項(xiàng)目最初在杰克遜實(shí)驗(yàn)室(The Jackson Laboratory)運(yùn)作，而后將G3：F1代運(yùn)至3個(gè)育種機(jī)構(gòu)，包括美國(guó)田納西州的橡樹(shù)嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室(Oak Ridge National Laboratory)，后來(lái)被遷移到北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校(CC-UNC)[7]；肯尼亞內(nèi)羅畢的國(guó)際家畜研究中心(The International Livestock Research Institute)，后來(lái)被遷移至以色列的特拉維夫大學(xué)(Tel Aviv University) (CC-TAU)[16]；以及澳大利亞佩斯的西澳醫(yī)學(xué)研究中心/西澳大學(xué)(Western Australia Institute for Medical Research/University of Western Australia/Geniad Ltd.) (CC-GND)[12]。目前，在上述3個(gè)機(jī)構(gòu)共育有約200個(gè)CC品系[17]。

2　CC小鼠的研究及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用

CC種群平衡的等位基因頻率，均勻分布的重組位點(diǎn)和表型分布都優(yōu)于其他實(shí)驗(yàn)資源[18-20]。經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，CC小鼠已被用于遺傳學(xué)，傳染病學(xué)和免疫學(xué)等研究領(lǐng)域并取得了突破性研究進(jìn)展。例如基因定位，Ram等[21]利用120個(gè)CC小鼠品系的毛色設(shè)計(jì)了一個(gè)原理循證研究，不論使用SNP-Based法或者一種基于QTL定位法，調(diào)節(jié)六種毛色表型的四種基因均被成功定位。CC小鼠作為一種新型的動(dòng)物模型在醫(yī)學(xué)研究中的優(yōu)勢(shì)也日益凸顯，目前已經(jīng)有兩個(gè)利用CC小鼠成功構(gòu)建疾病模型的案例，一個(gè)是潰瘍性結(jié)腸炎[22],另外一個(gè)是糖尿病視網(wǎng)膜病變[23]。同時(shí)，對(duì)于大規(guī)模不同遺傳背景的小鼠品系在群體層面對(duì)各種生理和病理表型進(jìn)行全面分析，可揭示各種表型與潛在的遺傳變異、基因之間，以及基因與環(huán)境之間的相互作用，為人類復(fù)雜性疾病的研究和理解提供更多的證據(jù)。Rasmussen等[24]利用47個(gè)CC小鼠品系感染埃博拉病毒，發(fā)現(xiàn)19%的小鼠品系能夠抗病毒并且能夠在兩周內(nèi)恢復(fù)體重，11%的小鼠品系對(duì)病毒有部分抗性，70%的小鼠品系感染病毒后病死率超過(guò)半數(shù)以上。不同品系的小鼠表現(xiàn)出的癥狀也有差異，有的小鼠只出現(xiàn)肝臟炎癥，有的小鼠則表現(xiàn)出凝血障礙等埃博拉病毒感染的的標(biāo)志性癥狀。這些小鼠很好地模擬了人群患病的不同病理過(guò)程。研究人員還比較了最易感和最不易感的兩種CC小鼠的基因表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶基因Tiel和Tek的轉(zhuǎn)錄水平有顯著差異，而這兩種酶與凝血功能有關(guān)。研究表明埃博拉感染的嚴(yán)重程度與宿主的遺傳背景有很大關(guān)系，而不能單從病毒方面進(jìn)行解釋。此外，F(xiàn)erris[25], Leist[26], 以及Xiong 等[27]人分別將H1N1亞型流感病毒，H3N2亞型流感病毒以及SARS流感病毒感染CC小鼠的8個(gè)原始品系，均通過(guò)品系間的表型差異揭示了宿主易感背后的遺傳學(xué)機(jī)理。此外，Durrant等[28]在真菌感染實(shí)驗(yàn)中使用了4種近交系小鼠(BALB/CJ，DBA/2J，C3H/HeJ，C57BL/6J)和66個(gè)CC小鼠品系定位了煙曲霉菌易感的候選基因。與此類似，Vered等[29]使用上述4種近交系小鼠和73個(gè)CC小鼠品系通過(guò)評(píng)價(jià)腹腔內(nèi)接種克雷伯氏肺炎桿菌后的存活時(shí)間差異證實(shí)了不同CC小鼠品系感染細(xì)菌后存在表型多樣性。

具有高度遺傳多樣性的CC小鼠無(wú)疑也為腫瘤這一復(fù)雜性狀疾病的研究提供了一個(gè)絕佳的機(jī)會(huì)。Ferguson等[30]首次將CC小鼠應(yīng)用在腫瘤研究上，他們?cè)u(píng)價(jià)了50個(gè)CC小鼠黑色素瘤的特征，其中包括色素痣，色素瘤的發(fā)病時(shí)間及其多樣性，解剖位置偏好，色素痣轉(zhuǎn)化為黑色素瘤以及其轉(zhuǎn)移的時(shí)間。研究表明不同CC小鼠品系間表現(xiàn)出了廣泛的差異(圖2)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，紫外線輻射暴露加劇了大多數(shù)小鼠品系的新生仔色素痣和黑色素瘤的形成，但是仍有少部分CC小鼠品系并未表現(xiàn)出該現(xiàn)象。這表明CC小鼠體內(nèi)的遺傳變異將有助于解釋對(duì)陽(yáng)光暴曬(皮膚癌的主要環(huán)境致癌因素)的個(gè)體敏感性。由于在一個(gè)小鼠模型里面CC小鼠的遺傳變異帶來(lái)了引人注目的表型多樣性，黑色素瘤相關(guān)的內(nèi)表型對(duì)比給我們提供了有關(guān)致癌的機(jī)制，例如黑色素瘤發(fā)病率是否依賴于預(yù)先存在的色素痣細(xì)胞的密度。已有的小鼠模型已被用于研究基因突變?cè)谀[瘤發(fā)生過(guò)程中的功能作用。CC小鼠模型將在下一階段進(jìn)一步研究生物變異或者遺傳變異如何最大程度地影響腫瘤的形成與發(fā)病機(jī)制。

圖1　CC小鼠育種設(shè)計(jì)方案。8個(gè)原始品系被定義為G0并且它們的基因組構(gòu)成分別使用8種顏色來(lái)代替[12]Fig.1　Breeding strategy to generate a single breeding “funnel.” The eight founder strains are designated as G0 and their genomes are represented by different colors.

3　CC小鼠的局限性

圖2　紫外線照射條件下不同CC小鼠品系色素痣及黑色素瘤的數(shù)目差異 [30]注：(A)色素痣；(B)黑色素瘤。Fig.2　Average number of nevoid plaques and melanomas per mouse for each CC strain background.Note. (A) nevoid plaques; (B) melanomas.

CC小鼠相關(guān)的報(bào)道主要集中在病毒細(xì)菌和真菌等感染性疾病的研究中，為了更好地利用CC小鼠來(lái)研究人類復(fù)雜性狀疾病，需要解決當(dāng)前存在的某些局限性，因?yàn)榻粍?dòng)物經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)健康問(wèn)題，生殖能力也會(huì)下降，據(jù)報(bào)道，CC小鼠在近交傳代5代后，有90%的小鼠將不再繁殖[31]，因此尋求更好地方法做好CC小鼠的繁殖與保種工作顯得尤為重要。同時(shí)，利用CC小鼠作為動(dòng)物模型進(jìn)行研究時(shí)，需要使用70個(gè)品系以上才能基本消除不同品系帶來(lái)的假陽(yáng)性結(jié)果，而目前的研究報(bào)道很少能夠達(dá)到這一品系數(shù)目的要求，使得QTL分辨率達(dá)不到基因水平[32]。如何創(chuàng)造更好的實(shí)驗(yàn)條件來(lái)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模群體實(shí)驗(yàn)來(lái)彌補(bǔ)這一缺陷，為更加精準(zhǔn)的定位易感基因，研究復(fù)雜性狀疾病也是開(kāi)展CC小鼠研究亟待解決的問(wèn)題之一。

4　CC小鼠在腫瘤研究中的應(yīng)用前景

CC小鼠在腫瘤領(lǐng)域的研究剛剛起步，目前僅在黑色素瘤的易感性表型差異上面有相關(guān)研究報(bào)道。與此同時(shí)，CC小鼠作為一種新型研究工具與信息平臺(tái)，將越來(lái)越受到腫瘤研究者們的關(guān)注及應(yīng)用。研究者可以利用CC小鼠資源進(jìn)行腫瘤的病因?qū)W研究，用以模擬不同人群對(duì)致癌因子的敏感差異，加上系統(tǒng)遺傳學(xué)方法對(duì)腫瘤易感基因進(jìn)行篩查；還可以利用CC小鼠模擬評(píng)價(jià)不同人群對(duì)現(xiàn)有抗腫瘤藥物的藥敏藥效以及藥理作用，尋找藥物靶向基因；此外，CC小鼠因其具有豐富的性狀差異與遺傳多樣性，可以幫助我們理解類似前面所述的為什么不同白血病患者對(duì)CAR-T療法的不同反應(yīng)的問(wèn)題，并且可以幫助我們找到CAR-T療法的易感表型和易感基因，類似的，其他有效療法也可以更加準(zhǔn)確的定位相關(guān)表型或者相關(guān)基因，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。這一切都表明CC小鼠將在腫瘤領(lǐng)域掀起一股劃時(shí)代的具有革命意義的研究風(fēng)潮，將為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的分子診斷及精準(zhǔn)醫(yī)療提供更多的臨床前指導(dǎo)數(shù)據(jù)。

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Collaborative Cross mice as a novel platform in cancer research

LI Ke-juan, GAO Ran

(Institute of laboratory animal sciences, CAMS & PUMC, Beijing 100021, China)

Cancer is a general term of a series of complex traits of the disease triggered by the body cells losing their normal regulation of excessive proliferation, which essentially is a genetic disease. Recombinant inbred strain (RI) mouse generated from one pair of founders has been widely used in traditional tumor model. However, RI has many limitations on the statistic efficiency because of the small scale and lacking of allele diversity. The Collaborative Cross (CC) was designed to generate hundreds of recombinant inbred lines by 8 divergent strains of mice. CC mice embody a tremendous amount of natural genetic variation in different sub-strains of mouse and the single nucleotide polymorphism is four times of the traditional experimental mice. The high-genetic diversity and large scale population enables CC mice simulates the differences of individual susceptibility to the pathogeny or the therapies,thus provides a better research tool and information platform for expediting discovery of genes and genes function in human complex traits diseases. This review summarizes our current knowledge of this field, including methodologic aspects, applications, challenges and limitations, and utilization for cancer research.

Collaborative Cross; Genetic diversity; Individual sensitivity; Cancer

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資助項(xiàng)目(DWS201402)。

李克娟(1987-)，女，博士，研究方向：腫瘤模型構(gòu)建。E-mail：likejuan@cnilas.org。

高苒(1980-)，女，副研究員，研究方向：腫瘤模型構(gòu)建。E-mail：gaoran26@hotmail.com。

專題研究

R-33

A

1671-7856(2016) 08-0025-05

10.3969.j.issn.1671-7856.2016.08.000

2016-07-05