謝保紅

不同輔助化療方案治療結(jié)腸癌的療效對比分析

謝保紅

目的 比較不同輔助性化療對結(jié)腸癌根治術(shù)患者的療效差異。方法 經(jīng)術(shù)后病理檢查證實為Ⅱ期或Ⅲ期的結(jié)腸癌患者213例隨機分為XELOX組（n=104）和FOLFOX組（n=109），XELOX組患者術(shù)后采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療，F(xiàn)OLFOX組則接受5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑化療，連續(xù)治療24周，比較兩組間療效及安全性差異。結(jié)果 XELOX組口腔黏膜炎、中性細胞減少、神經(jīng)毒性、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于FOLFOX組（P＜0.05）。兩組無病生存期和總生存期差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 XELOX方案的療效與FOLFOX方案相當，但其化療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，對于耐受性差、骨髓儲備功能欠佳的結(jié)腸癌患者是更好的選擇。

結(jié)腸癌 輔助化療 氟尿嘧啶 卡培他濱

結(jié)腸癌是臨床常見的胃腸道惡性腫瘤之一，占惡性腫瘤發(fā)病率的第三位［1］。目前，結(jié)腸癌的治療以手術(shù)為主，但由于Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)腸癌患者存在微小轉(zhuǎn)移灶或亞臨床病灶，手術(shù)無法完全切除，部分患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。故針對高危Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌患者臨床通常建議術(shù)后進行全身輔助化療，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而增加治愈機會、延長無病生存期［2，3］。FOLFOX方案、XELOX方案是目前常用的結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療方案［4，5］，本文比較兩種輔助化療方案的療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2009年11月至2012年5月本院接受結(jié)腸癌根治術(shù)患者213例，納入標準：（1）術(shù)后病理證實符合第7 版AJCC 腫瘤分期Ⅱ期或Ⅲ期。（2）II期具備以下高危因素：分化差、脈管侵犯、腸梗阻、腸穿孔、術(shù)中清除淋巴結(jié)＜12枚、切緣陽性或接近陽性。（3）肝生化、腎功能、心電圖基本正常。（4）術(shù)前未進行任何放化療或免疫治療。（5）年齡18～80歲。排除標準：（1）發(fā)生同時或異時性轉(zhuǎn)移。（2）有化療禁忌證。（3）合并吻合口瘺、胰腺瘺或吻合口狹窄等嚴重術(shù)后并發(fā)癥。隨機分為XELOX組（104例）和FOLFOX組（109例）。XELOX組男68例，女36例；平均年齡（58.43±12.31）歲。Ⅱ期59例、Ⅲ期45例。高分化腺癌14 例、中分化腺癌 61 例、低分化腺癌 29例。N0 57例、N1 31例、N2 16例；T1～2 2例、T3 62例、T4 40例。FOLFOX組男66例，女43例；平均年齡（55.43±12.56）歲。Ⅱ期61例、Ⅲ期48例。高分化腺癌19 例、中分化腺癌 60 例、低分化腺癌 30 例。N0 59例、N1 33例、N2 17例；T1～2 4例、T3 65例、T4 40例。兩組患者性別、年齡、病理分期、分化類型、N分期、T分期等基線資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者化療前30min均給予止吐治療，化療期間給予升血治療，并依據(jù)血常規(guī)、肝腎功能及化療毒副反應(yīng)情況調(diào)整化療藥物劑量。XELOX組：第1d，奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注；第1～14d，卡培他濱1000mg/m2，口服，早晚各1次。完成后休息7d，開始第2個療程，連續(xù)治療8個療程。FOLFOX組：第1d，奧沙利鉑85mg/m2，靜脈滴注；第1、2d，亞葉酸鈣200mg/m2，靜脈滴注；第1d、2d，5-FU 400mg/m2，靜脈持續(xù)泵入22h。2周為1個療程，連續(xù)治療12個療程。

1.3 觀察指標 統(tǒng)計治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察惡心嘔吐、口腔黏膜炎、中性細胞減少、神經(jīng)毒性、腹瀉等不良反應(yīng)率及發(fā)生的嚴重程度，嚴重程度分為Ⅰ゜、Ⅱ゜、Ⅲ゜、Ⅳ゜，評價標準參照NCI.CTC3.0。

1.4 療效評價 術(shù)后定期復(fù)查CT、MRI、B超等檢查?；熎陂g每2個化療周期進行1次療效評價，術(shù)后＜2年評價1次/3個月，之后評價1次/6個月。觀察患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，統(tǒng)計無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。比較兩組間差異。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0軟件。計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用卡方檢驗，采用Kaplan-Meier法評估兩組患者的DFS和OS的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生嚴重程度比較 化療期間脫落2例，剔除不符合納入標準的患者3例，最后納入不良反應(yīng)統(tǒng)計的患者208例，其中XELOX組103例，F(xiàn)OLFOX組105例。兩組惡心嘔吐的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；XELOX組口腔黏膜炎、中性細胞減少、神經(jīng)毒性、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于FOLFOX組（P＜0.05）。

表1 化療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［n（%）］

2.2 兩組無病生存期比較 至隨訪截止日，XELOX 組36例（34.95%）患者出現(xiàn)病情進展，其中包括轉(zhuǎn)移25例（24.27%），局部復(fù)發(fā)11例（10.68%）；FOLFOX 組31例（29.52%）患者出現(xiàn)病情進展，包括轉(zhuǎn)移23例（21.90%），復(fù)發(fā)8例（7.62%），兩組DFS差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖1。

圖1 XELOX組和FOLFOX組DFS生存曲線

2.3 兩組總生存期比較 至隨訪截止日，XELOX組和FOLFOX組患者死亡分別為28例（27.18%）和24例（22.86%），兩組總生存期差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖2。

圖2 XELOX組和FOLFOX組OS生存曲線

3 討論

目前結(jié)腸癌已經(jīng)成為威脅全人類生命健康的主要惡性腫瘤之一，雖然近年來隨著腫瘤篩查普及和診斷率的提高、治療個體化和規(guī)范化，其病死率有下降趨勢，但在發(fā)展中國家其發(fā)病率仍呈升高趨勢［6］。對于大多數(shù)結(jié)腸癌患者，手術(shù)仍是首選的治療方式，術(shù)后輔助化療則為結(jié)腸癌的重要治療手段之一，大量循征醫(yī)學研究顯示術(shù)后輔助化療可使Ⅲ期和高危的Ⅱ期結(jié)腸癌患者獲益［7～9］。

XELOX方案和FOLFOX方案均是NCCN結(jié)直腸癌指南推薦的輔助化療方案。FOLFOX方案以5-FU為基礎(chǔ)，5-FU進入人體后先被代謝為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶發(fā)揮抑制DNA生物合成的功效；奧沙利鉑系順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類抗癌藥，其通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于 DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。因此5-FU和奧沙利鉑具有協(xié)同抑瘤作用。XELOX方案以卡培他濱為基礎(chǔ)，卡培他濱為口服氟尿嘧啶類藥物，為5-FU的前藥，卡培他濱進入人體后經(jīng)腫瘤細胞內(nèi)高表達的胸腺嘧啶磷酸化酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU發(fā)揮抗腫瘤作用，因此其在腫瘤組織局部濃度高于正常組織，具有靶向殺傷作用，避免對正常組織的損傷［10］。本資料結(jié)果顯示，XELOX組和FOLFOX組DFS和OS差異無統(tǒng)計學意義，提示卡培他濱的抑瘤作用同5-FU。同時XELOX組口腔黏膜炎、中性細胞減少、神經(jīng)毒性、腹瀉等化療副反應(yīng)的發(fā)生率低于FOLFOX組。

本資料結(jié)果表明，與FOLFOX方案比較，XELOX方案用于高危Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后的輔助化療，對于延長DFS和OS無明顯優(yōu)勢，但有效降低化療的副反應(yīng)，對耐受性差、骨髓儲備功能欠佳的結(jié)腸癌患者是更好的選擇。

1 Chen W. Report of incidence and mortality in China cancer registries，2012. Chinese Journal of Cancer Research， 2013， 25（1）： 10～19.

2 Sargent D， Sobrero A， Grothey A， et al. Evidence for cure by adjuvant therapy incolon cancer： observations based on individual patient data from 20， 898 patients on 18 randomized trials. J ClinOncol， 2009， 27（6）： 872～877.

3 羅揚， 馮奉儀. 結(jié)腸癌的輔助化療. 臨床藥物治療雜志， 2013， 11（2）： 5～9.

4 Sargent DJ， Marsoni S， Monges G， et al. Defective mismatchrepair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil based adjuvant therapy in colon cancer. J ClinOncol， 2010，28（30）： 4664.

5 Schmoll HJ， Cartwright T， Tabernero J， et al. Phase Ⅲ trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage Ⅲcolon cancer： a planned safety analysis in 1，864 patients. JClinOncol， 2007， 25（1）： 102～109.

6 Siegel R.Cancer statistics，2014. CA： a cancer journal for clinicians， 2014，64（1）： 9～29.

7 Andre T， Boni C， Navarro M， et al. A： Improved overall survival with oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the mosaic trial. J ClinOncol， 2009， 27（19）： 3109～3116.

8 Sargent DJ， Patiyil S， Yothers G， et al. End points for colon cancer adjuvant trials： Observations and recommendations based on individual patient data from 20，898 patients enrolled onto 18 randomized trials from the accent group. J ClinOncol， 2007，25（29）： 4569～4574.

9 梁后杰， 李建軍. 結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的共識與爭議. 第三軍醫(yī)大學學報， 2012， 34（1）： 1～4.

10 Andre T. The IDEA （International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy） Collaboration： Prospective Combined Analysis of Phase III Trials Investigating Duration of Adjuvant Therapy with the FOLFOX （F0LF0X4 orModified F0LF0X6） or XELOX （3 versus 6 months） Regimen for Patients with Stage III Colon Cancer： Trial Design and Current Status. Current colorectal cancerreports， 2013，9（3）： 261～269.

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