劉登華，蔡俐瓊

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·論著·

曲唑酮對(duì)伴有焦慮抑郁婦科惡性腫瘤患者睡眠障礙的療效

劉登華1，蔡俐瓊2

目的：探討曲唑酮治療伴焦慮抑郁的婦科惡性腫瘤患者睡眠障礙的臨床療效和安全性。方法：將86例伴焦慮抑郁的婦科惡性腫瘤患者隨機(jī)分為曲唑酮組和氯硝西泮組各43例，曲唑酮組口服曲唑酮治療，氯硝西泮組口服氯硝西泮治療，療程4周。于治療前后采用漢密頓抑郁量表（HAMD）、漢密頓焦慮量表（HAMA）及匹茲堡睡眠量表（PSQI）評(píng)定臨床療效，副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定不良反應(yīng)。結(jié)果：曲唑酮組患者總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，睡眠潛伏期縮短，覺醒次數(shù)減少，HAMA、HAMD、PSQI和TESS分值下降，均優(yōu)于氯硝西泮組（P＜0.05）。結(jié)論：曲唑酮和氯硝西泮治療伴有焦慮抑郁的婦科惡性腫瘤患者睡眠障礙均有顯著療效，但曲唑酮能夠較快改善患者的焦慮、抑郁及睡眠狀況，不良反應(yīng)更輕。

曲唑酮；失眠；焦慮；抑郁；婦科惡性腫瘤

近年來(lái)，婦科惡性腫瘤發(fā)病率明顯上升，發(fā)病年齡日趨年輕化。由于子宮和卵巢對(duì)于婦女的特殊意義，惡性腫瘤本身及手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)患者的生理功能、心理狀況均存在不同程度的負(fù)面影響，術(shù)后初期極易出現(xiàn)不同程度心理障礙，這些都極大地困擾著婦科惡性腫瘤患者。抑郁、焦慮與惡性腫瘤的相關(guān)性已被長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)，婦科惡性腫瘤患者中抑郁、焦慮障礙發(fā)生率分別高達(dá)53.70%、50.00%[1]。睡眠障礙是早期抑郁癥患者多發(fā)癥狀，其發(fā)生率占總患者的90%以上，患者通常表現(xiàn)為入睡困難、早醒和睡眠質(zhì)量差等癥狀[2]。長(zhǎng)期失眠會(huì)引起人體免疫功能降低和代謝紊亂，并加重抑郁、焦慮障礙，成為降低患者生活質(zhì)量的主要因素，不利于患者疾病康復(fù)和回歸社會(huì)[3]。

苯二氮卓類藥物是目前臨床上治療睡眠障礙的主要藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用有一定的依賴性，并且服用后常有過度鎮(zhèn)靜、頭昏等不良反應(yīng)，因此患者依從性差。曲唑酮作為一種新型抗抑郁藥，90年代末被引入國(guó)內(nèi)。除了其抗焦慮抑郁作用以外，曲唑酮對(duì)于各種睡眠障礙也有明顯改善作用，副作用小，安全性好，有廣泛的臨床應(yīng)用前景[4]。本研究旨在評(píng)估曲唑酮對(duì)伴有焦慮抑郁的婦科惡性腫瘤患者睡眠障礙的臨床療效和不良反應(yīng)。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年5月至2015年6月于武漢協(xié)和醫(yī)院婦科治療的婦科惡性腫瘤患者86例，年齡24～55歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后均由病理學(xué)檢查確診為Ⅰ～Ⅲ期婦科惡性腫瘤；符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）關(guān)于焦慮、抑郁和失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5,6]；漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分≥14分，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）17項(xiàng)總分≥18分；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）[7]評(píng)分≥8分；入組前未使用任何抗精神病藥物及抗抑郁劑；卡氏功能量表（Karnofsky's performance status，KPS）評(píng)分≥60分；患者對(duì)所患疾病知情，語(yǔ)言表達(dá)能力清晰，無(wú)思維混亂及其他精神疾病，對(duì)本研究的目的和方式知情同意并自愿參與；排除有精神病史者、存在認(rèn)知功能障礙者或存在嚴(yán)重器質(zhì)性病變者。全部患者隨機(jī)分為2組各43例：①曲唑酮組，年齡26～54歲，平均（43.89±3.40）歲；病程（12.08±4.53）月；HAMD（28.12±1.6）分，HAMA （25.14±1.43）分；②氯硝西泮組，年齡25～55歲，平均（42.40±3.50）歲；病程（11.58±5.06）月；HAMD（29.06± 1.45）分，HAMA（24.9±1.23）分。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2方法

曲唑酮組給予鹽酸曲唑酮片（商品名為美抒玉，規(guī)格為50 mg/片），初始劑量為50 mg/d，3 d后劑量增至100 mg/d，之后以100 mg/d維持；氯硝西泮組給予氯硝西泮1～2 mg/d，2組總療程均為4周。

1.3療效判定

全部患者填寫睡眠情況記錄表，包括每晚總睡眠時(shí)間、早醒延遲時(shí)間和夜間覺醒次數(shù)，采用PSQI測(cè)評(píng)睡眠質(zhì)量。于治療前及治療第1、2、4周，采用HAMA、HAMD評(píng)定焦慮、抑郁狀態(tài)，副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評(píng)定不良反應(yīng)。各量表評(píng)定由從事精神科臨床工作時(shí)間＞6年、經(jīng)培訓(xùn)合格的精神科醫(yī)生完成，各評(píng)定工具的一致性kappa值≥0.82。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

治療4周末，無(wú)效答卷8例，予以作廢，最終完成全部調(diào)查78例，其中曲唑酮組38例，氯硝西泮組40例。

2.12組治療前后睡眠質(zhì)量比較

治療前2組的睡眠潛伏時(shí)間、覺醒次數(shù)和總睡眠時(shí)間、PSQI評(píng)分方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前比較，治療后曲唑酮組和氯硝西泮組的PSQI評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在治療第4周末，曲唑酮組PSQI總分下降更加顯著，與氯硝西泮組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，與氯硝西泮組比較，曲唑酮組睡眠質(zhì)量改善更顯著，睡眠潛伏時(shí)間減少，更快地進(jìn)入睡眠，覺醒次數(shù)減少，總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。這表明曲唑酮和氯硝西泮都可以改善患者的睡眠質(zhì)量，但曲唑酮起效較快，療效優(yōu)于氯硝西泮。

表1　2組治療前后睡眠質(zhì)量及HAMD、HAMA評(píng)分比較（）

表1　2組治療前后睡眠質(zhì)量及HAMD、HAMA評(píng)分比較（）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與氯硝西泮組比較，②P＜0.05

組別 例數(shù)　總睡眠時(shí)間/min睡眠潛伏時(shí)間/min夜間覺醒次數(shù)/次 PSQI評(píng)分/分　HAMD/分　HAMA/分氯硝西泮組　40治療前　207.00±27.00　150.00±15.00　8.00±0.40　14.10±1.70　29.06±1.45　24.90±1.23治療4周后　300.00±25.00①　98.00±11.00①　5.00±0.40①　9.87±1.60①　26.88±1.67　23.14±1.45曲唑酮組　38治療前　210.00±24.00　155.00±12.00　8.00±0.50　13.90±1.90　28.12±1.60　25.14±1.43治療4周后　430.00±21.00①②　53.00±8.00①②　2.00±0.80①②　4.50±1.40①②　10.88±2.10①②　7.15±2.11①②

2.22組治療前后焦慮抑郁癥狀比較

治療后，曲唑酮組的HAMA、HAMD分值較治療前降低（P<0.05），氯硝西泮組的HAMA、HAMD分值與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1，說(shuō)明曲唑酮組的焦慮抑郁癥狀得到改善，氯硝西泮組的焦慮抑郁癥狀無(wú)明顯變化。

2.3安全性評(píng)價(jià)

曲唑酮組中僅4例出現(xiàn)程度較輕的皮疹、頭暈、乏力和口干等不良反應(yīng)，隨著治療時(shí)間的延續(xù)逐漸緩解，第4周末TESS分值較治療1周有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。氯硝西泮組中12例出現(xiàn)頭暈、便秘、性功能減退、白天嗜睡等，持續(xù)到治療第4周未明顯改善。治療第2、4周末，曲唑酮組的TESS評(píng)分低于氯硝西泮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2　2組治療前后TESS分值比較（分，）

表2　2組治療前后TESS分值比較（分，）

注：與治療第1周比較，①P＜0.05；與氯硝西泮組比較，②P＜0.05

組別 例數(shù) 治療第1周治療第2周　治療第4周氯硝西泮組　40　5.67±0.87　4.35±1.12　3.98±1.23曲唑酮組　38　3.15±0.53　2.12±0.23②　1.04±0.32①②

3　討論

因女性生殖器腫瘤的特殊位置，手術(shù)切除是臨床治療的首選手段，患者在手術(shù)前后常產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為不同程度的恐懼、焦慮和抑郁情緒。睡眠障礙是伴有焦慮抑郁癥的婦科腫瘤患者的常見和多發(fā)癥狀之一。精神免疫學(xué)的觀點(diǎn)認(rèn)為，惡性腫瘤患者的心理社會(huì)因素與生物因素一樣，可影響疾病的發(fā)生、發(fā)展，且與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)相關(guān)，睡眠障礙嚴(yán)重影響患者后續(xù)臨床治療和康復(fù)[1,2]。

目前，對(duì)婦科腫瘤患者睡眠障礙的臨床治療仍然以苯二氮卓類如氯硝西泮、阿普唑侖等鎮(zhèn)靜催眠藥物治療為主，雖此類藥物也具有引導(dǎo)入睡與輕微抗焦慮抑郁的作用，但在使用中存在許多潛在的問題，如白天宿醉、共濟(jì)失調(diào)現(xiàn)象，長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)注意力、記憶力障礙，易出現(xiàn)藥物的耐受性和成癮性，限制了其臨床應(yīng)用[8]。由于90%以上的伴焦慮抑郁的婦科腫瘤患者都同時(shí)伴有睡眠障礙，目前臨床上往往分別針對(duì)失眠、抑郁、焦慮進(jìn)行治療，患者常因?yàn)榉幋螖?shù)過多、治療費(fèi)用高、副作用大而放棄治療，所以臨床上需要一種能同時(shí)治療抑郁、焦慮和失眠的藥物。曲唑酮作為一種選擇性5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再攝取抑制劑，不但可選擇性阻斷機(jī)體對(duì)5-HT的再攝取，提高突觸間隙5-HT含量，而且可阻斷5-HT2受體[9]。同時(shí)曲唑酮還可阻斷組胺受體，在抗抑郁焦慮的同時(shí)，還可以對(duì)患者產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，能縮短睡眠潛伏期、改善睡眠連續(xù)性，減少夜間覺醒，增加快速眼動(dòng)睡眠潛伏期和深（慢波）睡眠[10]。Saletu-Zyhlarz等[11]使用多導(dǎo)睡眠儀評(píng)估11例伴有抑郁癥的失眠患者和11名健康受試者，發(fā)現(xiàn)曲唑酮100 mg/d能提高睡眠參數(shù)。Kaynak等[12]報(bào)道，由抗抑郁藥引起的繼發(fā)性失眠患者應(yīng)用曲唑酮50 mg/d后，其主觀睡眠參數(shù)PSQI好轉(zhuǎn)。

本研究將曲唑酮與氯硝西泮進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩種藥物改善伴有焦慮抑郁的婦科腫瘤患者睡眠障礙均有效，但曲唑酮能增加總睡眠時(shí)間、減少睡眠潛伏期和覺醒次數(shù)，與氯硝西泮組相比能明顯改善睡眠質(zhì)量和改善睡眠結(jié)構(gòu)。此外，曲唑酮較氯硝西泮能較快改善患者的焦慮、抑郁及睡眠狀況，而且該藥安全性好。文獻(xiàn)報(bào)道曲唑酮不但不會(huì)成癮[13]，還可治療苯二氮卓類藥物依賴和戒斷癥狀，無(wú)呼吸抑制，減少次晨頭暈眼花，被視為一種有效的不成癮的安眠藥。本研究表明，曲唑酮作為新型的具有鎮(zhèn)靜催眠作用的抗抑郁藥，用于治療睡眠障礙安全有效，服藥依從性好，可作為改善伴焦慮抑郁的婦科惡性腫瘤患者睡眠障礙的有效選擇。

[1]蔡俐瓊,王澤華,董衛(wèi)紅,等.婦科惡性腫瘤患者焦慮、抑郁狀況調(diào)查[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2011,6:269-271.

[2]Starter L.Comorbidity of insomnia and depression[J].Sleep Med Rev, 2010,14:35-46.

[3]H覬lge-Hazelton B,Blake-Gumbs L,Miedema B,et al.Primary care for young adult cancer survivors:an international perspective[J].Support Care Cancer,2010,18:1359-1363.

[4]Cheng WM,Lin TP,Lin AT,et al.A nationwide population study of trazodone use in urology patients[J].J Chin Med Assoc,2013,76:432-437.

[5]張明園.精神科評(píng)定量表手冊(cè)[M].長(zhǎng)沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社,1993: 198-203.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神科分會(huì).CCMD-3中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版)[M].山東科學(xué)技術(shù)出版社,2001:118-119.

[7]劉賢臣,唐茂芹,胡蕾,等.匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的信度和效度研究[J].中華精神科雜志,1996,29:103-107.

[8]Sunderajan P,Gaynes BN,Wisniewski SR,et al.Insomnia in patients with depression:a STAR*D report[J].CNS Spectr,2010,15:394-404.

[9]Bertisch SM,Herzig SJ,Winkelman JW,et al.National use of prescription medications for insomnia:NHANES 1999-2010[J].Sleep,2014,37: 343-349.

[10]Eckert DJ,Malhotra A,Wellman A,et al.Trazodone increases the respiratory arousal threshold in patients with obstructive sleep apnea and a low arousal threshold[J].Sleep,2014,37:811-819.

[11]Saletu-Zyhlarz GM,Abu-Bakr MH,Anderer P,et al.Insomnia in depression:differences in objective and subjective sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2002,26:249-260.

[12]Kaynak H,Kaynak D,G觟zükirmizi E,et al.The effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants[J].Sleep Med,2004, 5:15-20.

[13]張紅菊,姜曉鋒,馬明明,等.曲唑酮治療苯二氮卓類藥物依賴和戒斷反應(yīng)的臨床對(duì)照研究[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2013,13:411-415.

（本文編輯：王晶）

Effects of Trazodone on the Treatment of Insomnia Patients with Gynecologic Malignant Tumorswith Anxiety and Depression

LIU Deng-hua1,CAI Li-qiong2.1.Department of Neurology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China;2.Department of Gynecology and Obstetrics,Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China

AbstractObjective:To investigate the efficacy and safety of trazodone on the treatment of insomnia patients with gynecologic malignant tumors accompanied by anxiety and depression.Methods:Eighty-six patients with gynecologic malignant tumors in combination with anxiety and depression were randomly assigned to groups trazodone and clonazepam,with 43 cases in each group.The trazodone group was treated with trazodone orally and the clonazepam group was administrated by clonazepam for 4 weeks.Patients were evaluated with Hamilton anxiety scale(HAMA),Hamilton depression scale(HAMD)and Pittsburgh sleep quality index(PSQI)before and after the treatment and the adverse reactions were evaluated by emergent symptom scale(TESS).Results:The total sleep time was longer in the trazodone group,meanwhile the sleep latency and wake times were reduced.After 4 weeks treatment,the scores of HAMA,HAMD and TESS in the trazodone group were significantly lower than those in the clonazepam group(P<0.05).Conclusion:There were significant effects for trazodone and clonazepam in the treatment of insomnia patients with gynecologic malignant tumors accompanied by anxiety and depression, while trazodone was more effective in improving patients'anxiety and depression with less side effects.

trazodone;insomnia;anxiety;depression;gynecologic malignant tumors

R741;R749.053

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.014

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科

武漢430030

2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科

武漢430022

2015-05-03

蔡俐瓊

tjcailq@126.com