蒲翔，張麗艷，楊豐文，邢冬梅，張俊華△

循證醫(yī)學(xué)

熱淋清制劑治療單純性尿路感染隨機對照試驗的系統(tǒng)評價

蒲翔1，2，張麗艷1，楊豐文2，邢冬梅3，張俊華2△

目的 系統(tǒng)評價熱淋清制劑治療單純性尿路感染的臨床效果和安全性。方法 以genitourinary infection、urinary tract infection、pyelonephritis、cystitis、stranguria、urethritis等為檢索詞，計算機檢索萬方、CNKI、維普、SinoMed、PubMed、Cochrane Library等6個數(shù)據(jù)庫（建庫至2015年4月），收集有關(guān)熱淋清制劑治療單純性尿路感染的臨床隨機對照試驗（RCT）研究文獻。對納入的文獻進行篩選及質(zhì)量評價，提取數(shù)據(jù)后，采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻389篇，最終納入5篇RCT文獻，共471例患者。5個研究均報告了有效率，其中4個同質(zhì)研究進行Meta分析，結(jié)果顯示，熱淋清制劑聯(lián)合抗生素治療單純性尿路感染有效率高于單用抗生素［合并RR 及95%CI為1.15（1.08～1.23），P＜0.001］。4個研究報告了細菌清除率，其中2個同質(zhì)研究合并分析，結(jié)果顯示，熱淋清制劑聯(lián)合抗生素治療單純性尿路感染細菌清除率高于單用抗生素［合并RR及95%CI為4.04（1.78～9.16）］。2個研究報告了復(fù)發(fā)率，聯(lián)合抗生素治療尿路感染復(fù)發(fā)率低于單用抗生素［合并RR及95%CI為0.31（0.10～0.92）］。結(jié)論 熱淋清制劑聯(lián)合抗生素治療單純性尿路感染療效優(yōu)于單用抗生素，但因納入的RCT文獻較少且質(zhì)量較低，結(jié)論有待更高質(zhì)量研究進一步驗證。

隨機對照試驗；Meta分析；熱淋清；單純性尿路感染

尿路感染（urinary tract infection，UTI）是指腎臟、輸尿管、膀胱和尿道等泌尿系統(tǒng)各個部位的感染，按感染部位一般分為尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、尿膿毒癥［1］。尿路感染是最常見的感染性疾病之一，其發(fā)病率僅次于呼吸道感染，占社區(qū)感染的第2位，女性發(fā)病率遠高于男性。在我國，尿路感染占院內(nèi)感染的20.8%～31.7%［2］?？股厥侵委熌蚵犯腥镜闹饕胧?。然而，隨著抗生素的不當(dāng)使用，特別是我國抗生素濫用現(xiàn)象嚴重，導(dǎo)致細菌耐藥問題尤為突出［3］。這也導(dǎo)致抗生素治療尿路感染的臨床效果降低，復(fù)發(fā)率和繼發(fā)感染率明顯增加。尿路感染屬于中醫(yī)“淋證”范疇，治療以清熱解毒利尿通淋為主。熱淋清制劑的主要成分為苗藥頭花蓼，具有清熱解毒、利尿通淋等功效。目前市面上的熱淋清制劑主要有熱淋清片、熱淋清顆粒、熱淋清膠囊、熱淋清糖漿和熱淋清咀嚼片等5種劑型。熱淋清制劑是廣泛用于臨床治療尿路感染的中成藥，也有系列臨床研究發(fā)表，但缺乏系統(tǒng)的分析評價。本研究對熱淋清制劑治療單純性尿路感染的臨床療效及安全性進行系統(tǒng)評價，分析目前研究的質(zhì)量和療效，旨在為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），文獻報告有“隨機”字樣的納入，是否采用盲法不限。

1.1.2 觀察對象 單純性尿路感染患者（兒童及嬰幼兒除外），診斷標準參照2015年歐洲泌尿協(xié)會《泌尿系感染指南》［1］。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組為單用熱淋清制劑或是熱淋清制劑聯(lián)合抗生素；對照組為單用抗生素。

1.1.4 結(jié)局指標 研究報告了臨床有效率、細菌清除率、白細胞計數(shù)、復(fù)發(fā)率等1個或多個指標。同時關(guān)注不良事件。

1.2 排除標準 納入研究患者為單純性尿路感染，但描述不清可能納入復(fù)雜尿路感染的研究；治療組和對照組同時使用中藥或中成藥的研究；治療組與對照組使用抗生素不一致的研究；疑為一稿多發(fā)的研究。

1.3 文獻檢索 通過計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI、維普、SinoMed、PubMed、Cochrane Library等6個數(shù)據(jù)庫，檢索期限從建庫開始至2015年4月。語種限中、英文。中文檢索詞為：（熱淋清OR頭花蓼）AND（尿路感染OR泌尿感染OR膀胱炎OR尿道炎OR尿道感染OR泌尿系感染OR腎盂腎炎OR淋）AND（臨床研究OR臨床觀察OR療效觀察OR臨床療效OR臨床評價OR臨床試驗）；英文檢索詞包括：genitourinary infection、urinary tract infection、pyelonephritis、cystitis、stranguria、urethritis等。

1.4 文獻篩選和資料提取 文獻的篩檢和數(shù)據(jù)提取由2名評價員獨立完成，意見不一致處經(jīng)討論解決。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評估 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版中的RCT偏倚風(fēng)險評估方法評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機方法、隱蔽分組、盲法、不完整結(jié)局數(shù)據(jù)偏倚、選擇性報告偏倚和其他偏倚等。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR），計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性分析采用I2表示，若各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時，采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進行合并分析。若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），將進一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，使用亞組分析和敏感性分析，如果仍不能找出原因，則只進行描述分析。對不同的干預(yù)措施進行亞組分析，以抗生素的種類進行分組。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特征 按照檢索策略共檢索出相關(guān)文獻389篇，排除重復(fù)文獻后獲得237篇文獻，通過閱讀文題、摘要及全文等，最終納入5篇有關(guān)熱淋清制劑治療單純性尿路感染的隨機對照試驗研究，見圖1。納入研究的基本特征見表1。

Fig.1 Flow chart of literature selection process圖1 文獻篩選流程

2.1.1 研究對象 5個研究共納入471例患者，其中男114例，女357例；患者中位年齡43歲。平均每個研究納入95例受試者，最少37例，最多126例；治療組236例，對照組235例。研究發(fā)表于2004年—2014年。5個研究中僅有2個提及診斷標準出處，1個［7］參照2010年王貞撰寫的“女性單純性尿路感染的研究進展”論文，1個［8］參照1985年第二屆全國腎病學(xué)術(shù)會議討論通過的標準。

2.1.2 干預(yù)措施 除1個［8］研究采用熱淋清顆粒與氟哌酸膠囊隨機對照試驗外，其余4個研究均為熱淋清制劑加抗生素與抗生素隨機對照試驗，其中3個研究［4-5，7］為熱淋清制劑聯(lián)合喹諾酮類抗生素（諾氟沙星、左氧氟沙星）與喹諾酮類抗生素對照；另1個研究［6］為熱淋清制劑聯(lián)合第3代頭孢類抗生素（頭孢克肟）與第3代頭孢類抗生素（頭孢克肟）對照。

Tab.1 The basic characteristics of included studies表1 納入研究的基本特征

5個研究使用的熱淋清制劑包含熱淋清片、熱淋清顆粒、熱淋清膠囊，服藥方法熱淋清制劑均為3次/ d，抗生素2～3次/d不等。療程7～14 d不等，見表1。

2.1.3 測量指標 5個研究均報告了有效率，有4個研究［4-5，7-8］報告了細菌清除率，僅1個［8］研究報告了白細胞計數(shù)檢測結(jié)果。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 5個研究均提及了隨機分配，但僅有3個研究［5，7-8］描述了隨機分配方法（其中1個研究［8］采用隨機數(shù)字表，2個研究按就診先后次序）。在盲法和分配隱藏方面僅有1個［6］研究提及使用盲法，但也無具體描述；1個研究［8］在分配隱藏方面描述為由獨立的藥品管理員按隨機號給予相應(yīng)的隨機號藥物。結(jié)局數(shù)據(jù)報道不全，僅有1個研究［8］報告了所有數(shù)據(jù)，其余大多數(shù)研究存在不完整結(jié)局數(shù)據(jù)偏倚風(fēng)險和選擇性發(fā)表偏倚風(fēng)險。通過對文獻分析發(fā)現(xiàn)，文獻質(zhì)量普遍較低，對試驗設(shè)計和方法學(xué)方面很少報道，見圖2。

Fig.2 The risk bias assessment of selected studies圖2 納入文獻質(zhì)量風(fēng)險偏倚評估

2.3 研究結(jié)果

2.3.1 有效率 5個研究均報告了有效等級，如“治愈、顯效、有效、好轉(zhuǎn)、無效”等。本研究將研究結(jié)果分為無效和有效（有效是指患者用藥后臨床癥狀、體征和實驗室檢查等各項指標均較用藥前有所好轉(zhuǎn)）。其中1個研究［8］（單用熱淋清顆粒與氟哌酸膠囊對照研究）與其他研究干預(yù)措施不同（熱淋清制劑聯(lián)合抗生素與抗生素對照研究），因此僅對其余4個干預(yù)措施相同研究的有效率進行合并分析。結(jié)果顯示，研究具有同質(zhì)性I2=0，選用固定效應(yīng)模型分析，合并 RR及 95%CI為 1.15（1.08～1.23），見圖 3。Meta分析結(jié)果提示熱淋清制劑聯(lián)合抗生素治療單純性尿路感染的有效率高于單用抗生素。對干預(yù)措施不同的研究，采用描述性分析。賈玉森等［8］研究顯示單用熱淋清顆粒與氟哌酸膠囊對照治療急性下尿路感染有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示熱淋清顆粒與氟哌酸膠囊療效相當(dāng)。

亞組分析：5個研究共涉及2類抗生素，分別是喹諾酮類和第3代頭孢類，其中使用喹諾酮類的有4個研究［4-5，7-8］。課題組對使用喹諾酮類的研究進行亞組分析。對其中3個具有臨床同質(zhì)性的研究［4-5，7］進行Meta分析（而另1個賈玉森等［8］的研究因干預(yù)措施不同已在上面進行了描述性分析），結(jié)果顯示，研究具有同質(zhì)性I2=0，選用固定效應(yīng)模型分析，合并RR 及95%CI為1.11（1.04～1.19），見圖4。Meta分析結(jié)果提示熱淋清制劑聯(lián)合喹諾酮類抗生素治療單純性尿路感染的有效率高于單用喹諾酮類抗生素。

2.3.2 細菌清除率 有4個研究報告了細菌清除率，其中3個研究［5，7-8］使用二分類數(shù)據(jù)報告，1個［4］研究數(shù)據(jù)采用連續(xù)型數(shù)據(jù)報告（因未能與作者聯(lián)系上，沒能將連續(xù)型數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為二分類數(shù)據(jù)，故未合并分析），課題組將2個采用二分類數(shù)據(jù)報告的同質(zhì)研究［5，7］進行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，研究具有同質(zhì)性I2=0，選用固定效應(yīng)模型，合并RR及95%CI 為4.04（1.78～9.16），見圖5。另2個研究［4，8］采用描述性分析，沈銀奎等［4］研究認為，熱淋清顆粒聯(lián)合左氧氟沙星治療泌尿系感染細菌清除率明顯優(yōu)于單用左氧氟沙星（P＜0.05）。賈玉森等［8］單用熱淋清顆粒與氟哌酸膠囊對照治療急性下尿路感染，結(jié)果顯示治療組細菌轉(zhuǎn)陰率為75%，對照組為66.7%，未見其統(tǒng)計學(xué)處理的描述。綜合分析結(jié)果提示熱淋清制劑聯(lián)合抗生素治療單純性尿路感染的細菌清除率高于單用抗生素，而單用熱淋清顆粒與氟哌酸膠囊進行比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.3 白細胞計數(shù) 僅1個研究［8］報告了白細胞計數(shù)（共37例患者），采用描述性分析，結(jié)果顯示，熱淋清顆粒治療組與氟哌酸膠囊對照組治療前后尿沉渣白細胞計數(shù)均明顯下降，治療組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示熱淋清顆粒在治療單純性尿路感染白細胞計數(shù)指標上與氟哌酸膠囊療效相當(dāng)。

2.3.4 復(fù)發(fā)率 2個研究［6-7］報告了復(fù)發(fā)率（共242例患者），分別為謝平松等［6］用熱淋清膠囊聯(lián)合頭孢克肟進行的對照研究以及周燕萍等［7］用熱淋清片聯(lián)合諾氟沙星片進行的對照研究。Meta分析結(jié)果顯示，研究數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性I2=0，選用固定效應(yīng)模型，合并RR及95%CI為0.31（0.10～0.92），見圖6。提示熱淋清制劑聯(lián)合抗生素治療尿路感染復(fù)發(fā)率低于單用抗生素。

2.3.5 安全性分析 3個研究［5-7］報道了不良事件。治療組、對照組不良事件發(fā)生率分別為4.9%（8/161）、6.8%（11/161），均表現(xiàn)為輕度的胃部不適、惡心。

Fig.3 The effective rate of Relinqing preparation for the treatment of UTI with antibiotics圖3 熱淋清制劑聯(lián)合抗生素和單用抗生素治療尿路感染有效率

Fig.4 The effective rate of Relinqing preparations combined with quinolones for the treatment of UTI圖4 熱淋清制劑聯(lián)合喹諾酮類抗生素和單用抗生素治療尿路感染有效率

Fig.5 The rate of the bacterial clearance by Relinqing preparation for the treatment of UTI with antibiotics圖5 熱淋清制劑聯(lián)合抗生素和單用抗生素治療尿路感染細菌清除率森林圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，熱淋清制劑聯(lián)合抗生素治療單純性尿路感染優(yōu)于單用抗生素治療，在有效率、細菌清除率、白細胞計數(shù)、復(fù)發(fā)率等方面均顯示出一定的優(yōu)勢。其中1個研究［8］單用熱淋清顆粒與抗生素（氟哌酸膠囊）進行了隨機對照研究，但在有效率、細菌清除率、白細胞計數(shù)等方面差異均不顯著，但因納入研究較少，尚不能充分證明熱淋清顆粒與氟哌酸膠囊療效相當(dāng)。

Fig.6 The recurrence rate of UTI treatment with Relinqing preparations combined with antibiotics圖6 熱淋清制劑聯(lián)合抗生素和單用抗生素治療尿路感染復(fù)發(fā)率

3.1 可能存在的偏倚 納入的5個研究普遍存在方法學(xué)質(zhì)量問題，特別是隨機化的實施過程、盲法的使用、分配隱藏等方面。納入的研究均有“隨機”字樣，但僅有3個研究描述了隨機方法，1個研究提及了雙盲，但未進行詳盡的描述；分配隱藏幾乎沒有提及。結(jié)局數(shù)據(jù)多數(shù)研究沒有完整報告，存在結(jié)局數(shù)據(jù)不完整偏倚風(fēng)險和選擇性發(fā)表偏倚風(fēng)險。另外，沒有研究采用模擬劑，故很難避免實施偏倚。

3.2 判定標準不統(tǒng)一 5個研究中僅2個有診斷標準來源，且診斷標準不統(tǒng)一，缺乏規(guī)范的標準。研究中均有排除標準，但有納入標準的僅3個，這些都有可能導(dǎo)致納入患者的基線不均衡，導(dǎo)致選擇性偏倚。

3.3 結(jié)局數(shù)據(jù)不完整 納入的研究均將尿頻、尿急、尿痛等主要臨床癥狀、細菌清除率和尿白細胞計數(shù)作為主要療效判斷指標，但最后絕大多數(shù)研究都籠統(tǒng)用有效率概括，而沒有報告細菌清除率和白細胞檢測數(shù)據(jù)。同時，在各個研究中對療程的規(guī)定不統(tǒng)一，有的甚至沒有描述，治療不規(guī)范，導(dǎo)致很難對其療效進行準確判斷。

由于納入研究的質(zhì)量較低，方案設(shè)計存在缺陷，本系統(tǒng)評價的結(jié)果可能會受選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、發(fā)表偏倚的影響。在以后對研究更新時，將嚴格納入標準，排除低質(zhì)量研究，對證據(jù)進行更新。

綜上所述，熱淋清制劑治療單純性尿路感染具有一定的療效。但由于納入研究的質(zhì)量較低，降低了結(jié)論的可靠性。所有研究的主要問題在方案設(shè)計的科學(xué)性、規(guī)范性方面。課題組建議以后的研究方案設(shè)計應(yīng)加強如下幾個方面：（1）重視臨床科研方案的頂層設(shè)計，不僅要有臨床專家參與，還需要統(tǒng)計專家參與方案的設(shè)計，從樣本含量的估算、隨機分配、盲法的實施、數(shù)據(jù)分析等方面重點把關(guān)。（2）診斷標準應(yīng)參照行業(yè)發(fā)布的指南，明確納入標準和排除標準。（3）開展中藥與西藥的對比研究，或增加安慰劑對照，有利于直接評價中藥的臨床效果。（4）對結(jié)局指標，需要完整報告，而不是選擇性報告，同時報告原始計量數(shù)據(jù)，避免無原則的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。

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（2015-11-04收稿 2016-04-25修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Treatment of uncomplicated urinary tract infection by relinqing：a systematic review of randomized controlled trials of clinical studies

PU Xiang1，2，ZHANG Liyan1，YANG Fengwen2，XING Dongmei3，ZHANG Junhua2△
1 Guiyang University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550025，China；2 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine；3 The First Affiliated Hospital of He’nan University of Traditional Chinese Medicine△

Objective To assess the clinical effectiveness and safety of relinqing pharmaceutical preparations for the treatment of uncomplicated urinary tract infection（UTI）.Methods The genitourinary infection，urinary tract infection，pyelonephritis，cystitis，stranguria and urethritis were used as key words to search at CNKI，VIP，SinoMed，PubMed，Wan Fang and Cochrane Library Databases up to April 2015.Data of randomised controlled trials（RCTs）comparing treatments using relinqing were included in this study.The quality of the literature was evaluated by the method of Cochrane handbook 5.1.0.Data extraction was carried out independently by two authors.RevMan 5.2 software was used for Meta-analysis．Results Five RCTs were included that involved a total of 471 uncomplicated UTIs.Analysis of four studies showed a higher rates of effectiveness for uncomplicated UTI in the treatment with relinqing plus antibiotics than those of antibiotics alone［RR and 95%CI:1.15（1.08-1.23），P＜0.001］.Analysis of two studies showed a higher rates of bacterial clearance for uncomplicated UTI in the treatment with relinqing plus antibiotics than those of antibiotics alone［RR and 95%CI:4.04 （1.78-9.16）］.Conclusion Data from five small studies suggest that relinqing as an independent intervention or in conjunction with antibiotics may be beneficial for treating uncomplicated UTIs.However，the small number and poor quality of the included studies meant that it is not possible to formulate robust conclusion on the use of relinqing for uncomplicated UTI either alone or as an adjunct to antibiotics.

randomized controlled trial；Meta-analysis；Relinqing；uncomplicated urinary tract infection

R454

A

10.11958/20150252

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2014ZX09301307017）；教育部新世紀優(yōu)秀人才項目（NCET-13-0936）

1貴陽中醫(yī)學(xué)院（郵編550025）；2天津中醫(yī)藥大學(xué)；3河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

蒲翔（1978），男，副教授，博士在讀，主要從事藥物配伍規(guī)律及循證醫(yī)學(xué)研究

△通訊作者 E-mail：zjhtcm@foxmail.com