董曉柳，張利，高秋燕，徐士軍，張秀清

? 論著 ?

普羅布考對(duì)腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者Aβl-40和MMP-9的影響

董曉柳1，張利2，高秋燕3，徐士軍1，張秀清1

目的 探討普羅布考對(duì)腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者β淀粉樣蛋白1-40（Aβl-40）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的影響。方法 選擇2012年12月～2014年10月于唐山市人民醫(yī)院診治的腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者138例，男性81例，女性57例，年齡52～74歲。隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組和觀察組，各69例。對(duì)照組采用阿托伐他汀治療，觀察組采用阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療，療程6個(gè)月。比較兩組患者治療前后的神經(jīng)功能狀況、認(rèn)知功能狀況、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、Aβl-40和MMP-9改變情況。結(jié)果 治療6個(gè)月后，兩組患者較治療前NIHSS評(píng)分均顯著降低，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。觀察組治療后NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C均顯著降低，HDL-C均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。觀察組治療后TC、TG、LDL-C均明顯低于對(duì)照組，HDL-C明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。治療6個(gè)月后，兩組患者Aβl-40、MMP-9均顯著降低，觀察組患者治療后Aβl-40、MMP-9均明顯低于對(duì)照組，數(shù)值為［（130.27±16.93）pg/ml vs. （154.17±20.41）pg/ml］，［（196.04±43.28）mg/L vs. （256.37±51.23）mg/L］，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 普羅布考可明顯改善腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者的神經(jīng)功能狀況和認(rèn)知功能狀況，調(diào)節(jié)血脂，能降低Aβl-40和MMP-9水平，具有較高的安全性。

普羅布考；腦梗死；認(rèn)知功能障礙；β淀粉樣蛋白40；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

腦梗死患者多伴不同程度的認(rèn)知功能障礙［1］，機(jī)體血脂指標(biāo)異常加重患者病情，增加治療的難度［2］。目前臨床治療腦梗死合并認(rèn)知功能障礙的方案有多種，藥物治療較為常用。普羅布考是新型降脂藥物，具有抗氧化作用。腦血管病方面的研究主要集中在調(diào)脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化等方面［3，4］，研究表明普羅布考對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用［5］。國內(nèi)外學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)普羅布考可能具有一定的改善認(rèn)知功能作用，但多局限于基礎(chǔ)研究階段［6-10］，尚缺乏相關(guān)的臨床干預(yù)性研究。本研究選取腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者138例，探討普羅布考對(duì)其影響及相關(guān)機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 選擇唐山市人民醫(yī)院2012 年12月～2014年10月診治的腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者138例，男性81例，女性57例，年齡為52～74歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死均符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查確診；②認(rèn)知功能障礙診斷時(shí)，簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分［12］低于26分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分［12］低于26分。排除患有器質(zhì)性疾病、血液性疾病、免疫性疾病、藥物過敏患者。隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組和觀察組，各69例。兩組患者年齡、性別比、體重比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。此次研究已取得患者及家屬同意，簽訂患者知情同意書，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過。

1.2 方法 對(duì)照組患者采用阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格10 mg）治療，晨起頓服20 mg/次，1/日，療程6個(gè)月。觀察組患者采用阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考（承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10960161，規(guī)格250 mg）治療，阿托伐他汀用法同對(duì)照組，普羅布考口服500 mg/次，2/日，療程6個(gè)月。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 于治療前和療程結(jié)束時(shí)，取患者空腹肘靜脈血，用快速血脂檢測(cè)儀檢測(cè)血脂，指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)β淀粉樣蛋白40（Aβl-40）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 （MMP-9），試劑盒購自于上海研卉生物科技有限公司，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。觀察患者的不良反應(yīng)：惡心嘔吐、頭暈頭痛、皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎指標(biāo)異常等。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者神經(jīng)功能狀況的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［13］：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分評(píng)定，滿分42分，分?jǐn)?shù)越低，患者神經(jīng)功能狀況越好。腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）進(jìn)行評(píng)定［12］，滿分為30分，分?jǐn)?shù)越高，患者的認(rèn)知功能越好；②采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）進(jìn)行評(píng)定［12］，滿分為30分，分?jǐn)?shù)越高，患者的認(rèn)知功能越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)資料用SPSS 16.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后神經(jīng)功能狀況、認(rèn)知功能狀況比較 治療6個(gè)月后，兩組患者較治療前NIHSS評(píng)分均顯著降低，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。觀察組治療后NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后血脂狀況比較 治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C均顯著降低，HDL-C均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。觀察組治療后TC、TG、LDL-C均明顯低于對(duì)照組，HDL-C明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療前后Aβl-40和MMP-9改變情況比較 治療6個(gè)月后，兩組患者Aβl-40、MMP-9均顯著降低，觀察組患者治療后Aβl-40、MMP-9均明顯低于對(duì)照組，數(shù)值為［（130.27±16.93）pg/ml vs. （154.17±20.41）pg/ml］，［（196.04± 43.28）mg/L vs. （256.37±51.23）mg/L］，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表1 兩組患者治療前后神經(jīng)功能狀況、認(rèn)知功能狀況比較（分）

表2 兩組患者治療前后血脂狀況比較

表3 兩組患者治療前后Aβl-40和MMP-9改變情況比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較（n，%）

3 討論

腦梗死是腦部血液供應(yīng)障礙引起腦部病變，由于腦組織局部供血突然減少或停止，造成了供血區(qū)腦組織缺血、缺氧，最終導(dǎo)致軟化，出現(xiàn)了相應(yīng)腦功能障礙。研究證實(shí)50%～70%的腦梗死患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響腦梗死患者的生活質(zhì)量［14，15］。腦梗死是血管性癡呆的常見病因，常伴有進(jìn)行性認(rèn)知功能減退［16］。腦梗死患者出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，分析誘發(fā)因素時(shí)，多數(shù)存在血脂異常情況［17］。藥物治療是腦梗死合并認(rèn)知功能障礙的常見方法，而普羅布考能改善血管性癡呆大鼠認(rèn)知障礙［10］，而且MMP-9與Aβl-40均與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。普羅布考是新型調(diào)節(jié)血脂藥，用于治療高膽固醇血癥，其作用是通過降低膽固醇合成并促進(jìn)膽固醇分解，降低血膽固醇和低密度脂蛋白水平，減少M(fèi)MP-9水平，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。研究結(jié)果顯示治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C均顯著降低，HDL-C均顯著增加。觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C均明顯低于對(duì)照組，HDL-C明顯高于對(duì)照組，說明阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考對(duì)改善腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者的高脂血癥效果更佳。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分均顯著降低，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均顯著增加，說明阿托伐他汀是臨床治療腦梗死合并認(rèn)知功能障礙的有效藥物，阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，通過抑制HMGCoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體數(shù)目而增加低密度脂蛋白的攝取和分解代謝，具有良好的降脂作用，有助于改善患者的腦梗死癥狀，提高機(jī)體神經(jīng)功能。觀察組患者治療后NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，提示聯(lián)合使用普羅布考后，患者臨床治療效果明顯擴(kuò)大。

本研究證實(shí)普羅布考可明顯改善腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者的神經(jīng)功能狀況和認(rèn)知功能狀況，但其機(jī)制尚不明確。因此檢測(cè)了Aβl-40及MMP-9的變化。結(jié)果顯示治療后，兩組患者Aβl-40、MMP-9較治療前均顯著降低。而觀察組患者治療后Aβl-40、MMP-9均明顯低于對(duì)照組，阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考治療后，降低效果更明顯。β淀粉樣蛋白（Aβ）是阿爾茨海默癥患者腦中斑塊的核心蛋白，由多種衍生自淀粉樣前體蛋白的不同長度的肽組成，其中Aβ40和Aβ42是主要的組分。Aβ40更易于形成典型的纖維。腦梗死發(fā)生后，患者體內(nèi)淀粉樣前體蛋白明顯增加，經(jīng)酶降解后，β淀粉樣蛋白含量升高，產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性，可誘發(fā)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等級(jí)聯(lián)病理反應(yīng)。阿托伐他汀與普羅布考在降脂的同時(shí)，降低了淀粉樣前體蛋白的含量，使Aβ40的生成速度明顯減緩，降低了Aβl-40水平。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，普羅布考能改善小鼠海馬體暴露于Aβl-40導(dǎo)致的海馬突觸及認(rèn)知行為受損［6］。同時(shí)MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族，主要功能是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡。MMP-9被激活以后，可降解血管基底膜的主要成分，破壞血腦脊液屏障，同時(shí)還能降解斑塊纖維帽成分，進(jìn)而加速斑塊破裂，惡化患者的腦梗死病情。

本研究顯示，普羅布考用于腦梗死合并認(rèn)知功能障礙的治療安全有效，值得臨床推廣使用。但此次研究也存在一定的弊端，樣本量少，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大，觀察時(shí)間較短，需進(jìn)一步延長。

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本文編輯：姚雪莉

Influence of probucol on β-amyloid protein 1-40 and matrix metalloproteinase-9 in patients with cerebral infarction complicated by cognitive dysfunction

DONG Xiao-liu*， ZHANG Li， GAO Qiu-yan， XU Shi-jun， ZHANG Xiu-qing.*Department of Neurology， People's Hospital， Tangshan 063000， China.

Objective To investigate the influence of probucol on β-amyloid protein 1-40 （Aβl-40） and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） in patients with cerebral infarction complicated by cognitive dysfunction. Methods The patients （n=138， male 81， female 57 and aged from 52 to 74） were chosen from Dec. 2012 to Oct. 2014， and randomly divided into control group and observation group （each n=69）. The control group was treated with atorvastatin， and observation group， with atorvastatin combining probucol for 6 m. The status of neurological function and cognitive function， and changes of total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein-cholesterol （LDL-C）， highdensity lipoprotein-cholesterol （HDL-C）， Aβl-40and MMP-9 were compared in 2 groups before and after treatment. Results After treatment for 6 m， NIHSS scores decreased significantly， and MMSE scores and MoCA scores increased significantly in 2 groups （all P＜0.05）. NIHSS scores were significantly lower， and MMSE scores and MoCA scores were significantly higher in observation group than those in control group after treatment （all P＜0.05）. The levels of TC， TG and LDL-C decreased significantly and level of HDL-C increased significantly in 2 groups after treatment （all P＜0.05）. The levels of TC， TG and LDL-C were significantly lower， and level of HDL-C was significantly higher in observation group than those in control group after treatment （all P＜0.05）. After treatment for 6 m， the levels of Aβl-40and MMP-9 decreased significantly in 2 groups. The levels of Aβl-40［（130.27±16.93） pg/mL vs. （154.17±20.41） pg/ mL］ and MMP-9 ［（196.04±43.28） mg/L vs. （256.37±51.23） mg/L］ were significantly lower than those in control group （all P＜0.05）. The difference in incidence of adverse reactions had no statistical significance between 2 groups （P＞0.05）. Conclusion Probucol can significantly improve the status of neurological function and cognitive function， regulate blood fat and reduce the levels of Aβl-40 and MMP-9 with higher safety.

Probucol； Cerebral infarction； Cognitive dysfunction； Beta-amyloid protein 1-40； Matrix metalloproteinase-9

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R743

A

1674-4055（2016）07-0881-03

1063000 唐山，唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；2063000 唐山，唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科；3063000 唐山，唐山市人民醫(yī)院超聲科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.33