蔡志強(qiáng), 侯　旭, 侯　玲, 張曉妍, 胡志泉, 金正盛

(1. 沈陽工業(yè)大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 遼陽　111003； 2. 遼寧省核與輻射監(jiān)測中心,遼寧 遼陽　110161)

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·研究簡報(bào)·

達(dá)比加群酯中間體3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯的合成

蔡志強(qiáng)1*, 侯旭1, 侯玲1, 張曉妍2, 胡志泉1, 金正盛1

(1. 沈陽工業(yè)大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 遼陽111003； 2. 遼寧省核與輻射監(jiān)測中心,遼寧 遼陽110161)

以對(duì)氨基苯腈為起始原料，經(jīng)胺化反應(yīng)制得N-( 4-氰基苯基) 甘氨酸(4); 4與N-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲?；鵠-N-2-吡啶-β-丙氨酸乙酯(5)經(jīng)酰胺化后經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)，合成了達(dá)比加群酯的關(guān)鍵中間體——3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯，總收率79.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

對(duì)氨基苯腈; 苯并咪唑; 達(dá)比加群酯; 中間體合成

苯并咪唑及其衍生物是一類重要的活性物質(zhì)，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用，如抗凝血，抗癌、殺菌、抗氧化、抗寄生蟲及除草等[1-2]。其合成研究一直倍受人們關(guān)注。德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的新藥達(dá)比加群酯(Pradaxa?)就是具有苯并咪唑母核結(jié)構(gòu)的新型凝血酶抑制劑。該藥于2008年被歐盟批準(zhǔn)上市，主要用于髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換時(shí)的血栓預(yù)防。2010年被美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞[3-6]。

Scheme 1

達(dá)比加群酯的合成報(bào)道相對(duì)較多[2-9]，但對(duì)其關(guān)鍵中間體3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(1)的合成工藝研究較少。文獻(xiàn)方法多以N-(4-氰基苯基)甘氨酸(4)和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5)為原料，N,N-羰基二咪唑(CDI)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與1-羥基苯并三氮(HOBt)聯(lián)用作縮合劑進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。該方法后處理復(fù)雜，需柱層析純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本文在文獻(xiàn)[2-3]方法的基礎(chǔ)上，以對(duì)氨基苯腈(2)為起始原料，先與氯乙酸(3)經(jīng)胺化反應(yīng)制得4; 4與N-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酰基]-N-2-吡啶-β-丙氨酸乙酯(5)經(jīng)酰胺化后經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，總收率79.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。該方法具有操作簡單，收率較高，無需柱層析純化等優(yōu)點(diǎn)，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了借鑒。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

X-4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker ARX-400 NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agient 1100型四級(jí)桿液質(zhì)聯(lián)用儀。

O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU), HOBt, EDCI, CDI, 4-二甲氨基吡啶(DMAP),二異丙基乙胺(DIEA),分析純;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 4的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 5.0 g(42.32 mmol),碘化鉀0.7 g(4.23 mmol),氯乙酸4.4 g(46.56 mmol)和水100 mL，攪拌使其溶解；回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅依次用水(3×10 mL)和無水乙醚(20 mL)洗滌，干燥得白色固體4 6.5 g，收率87.2%, m.p.224.1～225.6 ℃;1H NMRδ: 3.92(s, 2H, CH2), 6.68(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.45(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 12.11(br s, 1H, COOH); ESI-MSm/z: 177{[M+H]+}。

(2) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 3.0 g(17.0 mmo1)和DMF 10 mL，攪拌使其溶解；氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰水浴下加入TBTU 5.7 g(17.8 mmo1)和DIEA 1 mL，反應(yīng)30 min。滴加5 5.8 g(17.0 mmo1)的DMF(5 mL)溶液，滴畢，緩慢升至室溫，反應(yīng)4 h。蒸除溶劑，殘余物加入二氯甲烷30 mL，用飽和鹽水(3×5 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，剩余物加入冰乙酸30 mL，回流反應(yīng)1 h。減壓濃縮，剩余物加入濃氨水10 mL，于室溫反應(yīng)30 min。蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷30 mL，用飽和鹽水(3×10 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮得黃褐色油狀液體1 7.5 g，收率91.3%;1H NMRδ: 1.12(t,J=6.8 Hz, 3H, CH3), 2.66(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 3.73(s, 3H, NCH3), 3.86(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 4.18(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 4.43(s, 2H, CH2), 6.79(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 6.85(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.14(m, 2H, ArH), 7.43(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.48(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.58(m, 1H, ArH), 8.38(m, 1H, ArH); ESI-MSm/z: 483{[M+H]+}。

2　結(jié)果與討論

2.1合成4的反應(yīng)條件優(yōu)化

為優(yōu)化4的合成條件，研究了催化劑和溶劑對(duì)4收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可以看出，催化劑對(duì)4收率影響較大，溶劑相同，不加催化劑，反應(yīng)時(shí)間超過24 h，收率低于30%(No.2, No.4)。加入催化劑，收率顯著提高(No.1, No.3, No.5)，可見碘可活化氯原子。此外，溶劑極性和沸點(diǎn)對(duì)4收率也有一定影響，如以丙酮為溶劑，即便加入碘化鉀催化，收率均<60%(No.5和No.6)。以水為溶劑，收率較高(No.3和No.4)，其可能原因?yàn)椋?1)水的沸點(diǎn)較高，回流狀態(tài)下使本反應(yīng)正好達(dá)到其能量壁壘；(2)水的極性較強(qiáng)，有利于取代反應(yīng)進(jìn)行。

表1　4的合成條件優(yōu)化

綜上所述，合成4的最佳條件為：水為溶劑，碘化鉀為催化劑，回流反應(yīng)3 h，收率87.2%。

2.2合成1的反應(yīng)條件優(yōu)化

在合成1的過程中，研究了縮合劑對(duì)1收率的影響，結(jié)果見表2。

表2　縮合劑對(duì)1收率的影響

由表2可以看出，在EDCI+HOBt+Et3N體系中，由于活性相對(duì)較弱，反應(yīng)時(shí)間適中(6 h)，但收率較低(68.5%)；單獨(dú)以TBTU為縮合劑，效果并不理想，需配合叔胺堿才能達(dá)到較好效果，如TBTU與Et3N配合使用，收率可達(dá)89.4%，但考慮Et3N和DIEA的成本相差不大，從原子經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，選擇TBTU和DIEA配合，效果更佳。在DMAP+HOBt體系中，無論是否添加縛酸劑，收率均較低(56.3%)。

綜上所述，合成1的最佳條件為：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，DMF為溶劑，TBTU為縮合劑，DIEA為堿，收率91.3%。

[1]田敏,王陸瑤,牛小玲,等. 環(huán)烷基取代苯并咪唑衍生物的合成及抑菌活性研究[J].應(yīng)用化工,2013,42(7):1208-1212.

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[5]劉曉君,陳國華. 達(dá)比加群酯的合成[J].應(yīng)用化學(xué),2013,30(4):373-377.

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[9]劉曉君,陳國華. 達(dá)比加群酯的合成[J].應(yīng)用化學(xué),2013,30(4):373-377.

Synthesis of The Key Intermediate of Dabigatran Etexilate Ethyl 3-【2-[(4-Cyanophenyl)amino]methyl-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido】propanoate

CAI Zhi-qiang1*,HOU Xu1,HOU Ling1,ZHANG Xiao-yan2,HU Zhi-quan1,JIN Zheng-sheng1

(1. School of Petrochemical Engineering, Shenyang University of Technology, Liaoyang 111003, China;2. Liaoning Provincal Nuclear and Radiation Monitoring Center, Shenyang 110161, China)

The key intermediate, ethyl 3-【2-{[(4-cyanophenyl)amino]methyl}-1-methyl-N-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamido】propanoate, in total yield of 79.6%, was synthesized by ammoniation reaction of 4-aminobenzonitrile, then amidation with ethyl 3-{[3-amino-4-(methylamino)benzoyl]-pyridin-2-ylamino}propanoate and ring-formation. The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS.

4-aminobenzonitrile; benzimidazole; Dabigatran etexilate; intermediate synthesis

2016-03-16

遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目(L2015383)； 沈陽工業(yè)大學(xué)博士啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目(521422)

蔡志強(qiáng)(1980-)，男，漢族，遼寧阜新人，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物合成的研究。 E-mail: kahongzqc@163.com

O626.23; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16072