蔣鳳蓮　施為建　欒　峰　鞠文東　周巧云　李全泳　王　麗　宋浩杰廣東省中山市博愛醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東中山　528400

HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者TP化療方案化療后乙肝病毒再激活的臨床研究

蔣鳳蓮施為建欒峰鞠文東周巧云李全泳王麗宋浩杰
廣東省中山市博愛醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東中山528400

目的 探討HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者行TP方案化療后發(fā)生乙肝病毒再激活的肝功能損害情況。 方法 收集我院近7年收治的60例使用TP方案化療的婦科腫瘤患者的臨床資料，根據(jù)HBcAb結(jié)果不同分為實驗組及對照組，分析其肝臟損害程度及乙肝病毒再激活情況。結(jié)果 實驗組肝功能損害60.0%（18/30），對照組肝功能損害43.3%（13/30），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；實驗組肝功能損害Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度6例，對照組Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度1例，實驗組肝功能損害程度更嚴(yán)重，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實驗組4例膽紅素升高，對照組2例膽紅素升高，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；實驗組乙肝再激活 1× 103Copies/mL1×105Copies/mL 2例，對照組乙肝再激活0例，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實驗組22例（73.3%）繼續(xù)按期化療，6例（20%）延期化療，2例（6.7%）終止化療；對照組30例按期化療，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者TP化療嚴(yán)密觀察肝功能，檢測乙肝HBsDNA定量檢測。

婦科腫瘤；乙型肝炎病毒；再激活；化療

[Abstract]Objective To discuss the liver function impairment by HBV reactivation after TP chemotherapy in patients with gynecologic tumors with HBsAg（-）and HBcAb（+）.Methods Clinical materials of 60 patients with gynecologic tumors after TP chemotherapy were collected and divided based on HBcAb results into study group and control group to analyze the liver function impairment and HBV reactivation.Results The rate of liver function impairment was 60.0% （18/30）in the study group and 43.3%（13/30）in the control group，which was not significantly different（P>0.05）. There were 12 cases withⅠandⅡdegree liver function impairment，and 6 cases withⅢandⅣdegree in the study group；while in the control group，there were 12 cases withⅠandⅡdegree and 1 case withⅢandⅣ degree.The degree of liver function impairment was significantly severe in the study group than in the control group（P<0.05）.Enhanced bilirubin was observed in 4 cases of study group and 2 cases of control group，which was not significantly different（P>0.05）.As to HBV reactivation，5 cases were 1×103Copies/mL 105；while there was 0 case of HBV reactivation in control group，which was significantly different between two groups （P<0.05）.22 cases（73.3%）were given continuous regular chemotherapy，6 cases（20.0%）were given delayed chemotherapy，and 2 cases（6.7%）withdrew from chemotherapy；while 30 cases in control group were given regular chemotherapy，which was significantly different（P<0.05）.Conclusion In patients with gynecologic tumors with HBsAg（-）and HBcAb（+），liver function should be closely monitored during TP chemotherapy and HBsDNA should be detected.

[Key words]Gynecologic tumor;Hepatitis B virus;Reactivation;Chemotherapy

化療是婦科惡性腫瘤重要的治療方法，可以殺滅隱匿的腫瘤細(xì)胞，防止轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)；對于復(fù)發(fā)性和難治性婦科惡性腫瘤，化療也是極為重要的選擇。近年來已將紫杉醇加順鉑類（TP）方案作為進(jìn)展期婦科腫瘤一線標(biāo)準(zhǔn)化療治療方案。我國是乙肝大國，3歲以上乙型病毒表面抗原陽性人數(shù)約占總?cè)丝诘?.9%[1]，攜帶乙肝病毒的腫瘤患者化療后肝功能損害及乙肝病毒再激活明顯升高，已有指南明確規(guī)定HBsAg（+）的患者化療同時需進(jìn)行抗乙肝病毒治療，HBsAg（-）HBcAb（+）是既往感染乙肝的標(biāo)志，化療期間是否應(yīng)預(yù)防性進(jìn)行抗病毒治療仍存在爭議。本研究選擇接受單一化療方案的婦科腫瘤患者，觀察HBsAg（-）HB-cAb（+）患者乙肝再激活及肝功能的情況。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年1月~2015年12月我院住院手術(shù)病理確診為婦科腫瘤（卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌）患者60例，符合以下條件的婦科腫瘤患者：①HBsAg （-），化療前乙肝DNA<1×103copies/mL及肝功能正常，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素均不超過正常上限的1．25倍：堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶不超過正常上限的2．5倍，白蛋白≥30 g/L。②化療前血清學(xué)檢查排除合并甲肝、丙肝、戊肝感染。③化療前影像學(xué)和臨床排除肝臟腫瘤侵犯。④未接受拉米夫定以及干擾素等抗病毒治療。60例均為女性患者，年齡30~62歲，中位年齡42歲；根據(jù)HBcAb結(jié)果不同分為實驗組及對照組，實驗組患者HBsAg（-）HBcAb（+）30例，年齡34～65歲，平均（46± 4.6）歲，其中宮頸癌12例，卵巢癌8例，子宮內(nèi)膜癌10例；對照組HBsAg（-）HBcAb（-）30例，年齡32～66歲，平均（47.5±4.2）歲，其中宮頸癌 10例，卵巢癌8例，子宮內(nèi)膜癌12例。兩組的年齡、腫瘤類型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

所有患者均接受紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案，紫杉醇（百時美施貴寶公司，進(jìn)口藥品注冊證號：BX1999 0416，規(guī)格：30 mg∶5 mL/瓶）用量為（75～135）mg/m2，第1天靜滴，用藥前12 h和6 h患者均需口服抗過敏藥物地塞米松20 mg，順鉑（南京制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030675，商品規(guī)格：20 mL∶20 mg）25 mg/m2，第1～3天靜滴，治療期間常規(guī)監(jiān)測血壓、心率、尿量等，重復(fù)21 d。

1.3乙肝再激活及肝臟不良反應(yīng)評價

按照歐洲肝臟研究學(xué)會乙肝診治指南2009版標(biāo)準(zhǔn)，乙肝病毒再激活定義為HBV-DNA與基礎(chǔ)值相比升高10倍以上或其絕對值達(dá)到l×109copies/mL，肝功能損傷采用WHO不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，對肝功能損傷分度：化療后ALT水平較基線水平升高≥3倍，并且超過正常上限1．25倍（50 U/L）或化療后ALT水平超過正常上限2．5倍（100 U/L）或化療后總膽紅素水平超過正常上限2．5倍（50 U/L）?；熝悠诙x為因肝功能損害延遲化療8 d以上。肝臟不良反應(yīng)評價參照WHO標(biāo)準(zhǔn)。0度：ALT或AST或總膽紅素≤1.25倍正常上限，Ⅰ度ALT或AST或總膽紅素1.26～2.50倍正常上限，Ⅱ度：ALT或AST或總膽紅素2.6～5.0倍正常上限，Ⅲ度：ALT或AST或總膽紅素5.1～10.0倍正常上限，Ⅳ度：ALT或AST或總膽紅素>10.0倍正常上限。

1.4檢查項目

第1次化療前常規(guī)檢查肝功能、乙肝兩對半、HBV-DNA，其后每個化療周期前和化療后一周檢查肝功能。對照組在整個化療期間如發(fā)生肝功能損害時，復(fù)查HBV-DNA，乙肝再激活后給予拉米夫定抗病毒治療，根據(jù)病情選擇是否繼續(xù)化療。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SSPS19．0統(tǒng)計學(xué)處理軟件，采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗，雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

60例患者共經(jīng)歷256個化療周期，隨訪至2015年12月，無失訪。實驗組60.0%（18/30）出現(xiàn)肝功能損害，對照組43.3%（13/30）出現(xiàn)肝功能損害，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.699，P=0.196>0.05），但兩組的肝功能損害嚴(yán)重程度有顯著差異。實驗組肝功能損害Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度6例；對照組Ⅰ度+Ⅱ度12例，Ⅲ度+Ⅳ度1例，實驗組肝功能損害程度更嚴(yán)重，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.995，P=0.026<0.05）。實驗組4例膽紅素升高，對照組2例膽紅素升高，兩組膽紅素升高均為輕度升高，無中-重度升高，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.038，P=0.129>0.05）；實驗組7例出現(xiàn)乙肝病毒激活，均發(fā)生在第2個化療周期后，其中5例1×103copies/mL1×105copies/mL，對照組未發(fā)現(xiàn)乙肝病毒激活，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=15.45，P<0.01）。見表1。7例患者出現(xiàn)乙肝病毒激活后給予拉米夫定抗病毒治療，化療結(jié)束后2個月乙肝病毒均下降至正常水平。

所有患者化療后出現(xiàn)肝功能損害，經(jīng)保肝、降酶、退黃等對癥處理后，實驗組22例（73.3%）繼續(xù)按期化療，6例（20.0%）化療延期，2例（6.7%）終止化療，無死亡病例；對照組30例按期化療，無延期或是終止化療的患者。兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.01，P<0.01）。見表1。值得注意的是，影響化療的患者均是乙肝病毒再激活的患者。

表1　兩組患者化療后肝功能損害及乙肝病毒DNA激活的比較

3　討論

2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國是HBV感染高發(fā)國家，我國15～59歲一般人群HBsAg攜帶率為8．75%，HBcAb陽性率為34.1%[2]，HBV感染后血清中最早出現(xiàn)HBcAb，該抗體不是保護(hù)性抗體，但是持續(xù)時間長，是HBV感染流行病學(xué)調(diào)查的良好指標(biāo)。隨著腫瘤發(fā)病率的升高以及細(xì)胞毒化療藥物的廣泛應(yīng)用，越來越多既往有感染乙肝病毒的腫瘤患者會接受化療。大多數(shù)抗癌藥物代謝在肝內(nèi)進(jìn)行，化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也會損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟中毒性損害，可直接造成肝細(xì)胞損傷與壞死，導(dǎo)致不同程度的肝損害[3]。本研究中，實驗組60.0%（18/30）出現(xiàn)肝功能損害，對照組43.3%（13/30）出現(xiàn)肝功能損害，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時，兩組患者在出現(xiàn)肝功能損害時的化療療程數(shù)相似，考慮出現(xiàn)肝功能損傷與化療用藥有關(guān)，與乙肝DNA是否激活無關(guān)，但是兩組肝功能損害嚴(yán)重程度有差異，實驗組較對照組損傷嚴(yán)重，而且肝功能異常后經(jīng)護(hù)肝對癥治療后大多數(shù)可恢復(fù)正常，對照組全部可按期化療，實驗組有6例因肝功能異常，護(hù)肝對癥處理后，延期化療，均是乙肝病毒激活的病例，2例肝功能一直未能得到明顯改善，停止化療，行肝穿刺活檢，病理提示1例存在自身免疫性肝炎，1例為重度脂肪肝，提示在化療過程中，除了注意化療藥物及乙肝病變引起的肝功能損害外，還需注意肝臟的其他基礎(chǔ)病變，目前認(rèn)為化療過程中[4]，肝功能損害除了因化療藥物影響同時，細(xì)胞毒性藥物使患者體內(nèi)的HBV再度活躍，大批量復(fù)制，感染肝細(xì)胞，但機(jī)體免疫功能當(dāng)時受到抑制，乙肝病毒感染的肝細(xì)胞未發(fā)生免疫應(yīng)答，肝功能損傷程度表現(xiàn)較輕，但當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)抑制解除后，對感染病毒的肝細(xì)胞啟動免疫應(yīng)答，免疫介導(dǎo)下肝細(xì)胞廣泛壞死，臨床表現(xiàn)出病毒性肝炎，肝功能損害程度較重，化療時間受一定影響。TP方案中應(yīng)用紫杉醇化療是需用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行化療前預(yù)處理，而HBV-DNA中含有糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答成分[5]促使HBV再復(fù)制，使乙肝病毒再度活躍。在研究中，發(fā)現(xiàn)肝功能異常的部分患者有輕度的膽紅素升高，但是兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可見TP方案化療對膽紅素影響不大。

當(dāng)前美國肝病研究學(xué)會（AASLD，American Association for the Study of Liver Diseases）指南推薦化療前對HBV感染高危人群進(jìn)行HBsAg檢測，乙肝病毒攜帶者給予核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療，對于HBsAg（-）HBcAb（+）的患者，是否進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療尚無定論。黃燕華等[6]臨床研究未觀察到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，推測HBsAg（-）HBcAb（+）的DLBCL患者接受R-CHOP方案化療后，HBV再激活率可能是很低的。認(rèn)為對HBsAg（-）HBcAb（+）的DLBCL患者在應(yīng)用含或不含利妥昔單抗的聯(lián)合方案化療時，不需要進(jìn)行預(yù)防性抗乙肝病毒治療。有研究[7-9]亦顯示，HBsAg（-）HBcAb（+）淋巴瘤患者應(yīng)用含利妥昔單抗的聯(lián)合化療時，HBV再激活率較高，為12．2%～23．8%，因此，對接受含利妥昔單抗方案化療的、HBsAg（-）HBcAb（+）的B細(xì)胞淋巴瘤患者，化療期間是否應(yīng)預(yù)防性進(jìn)行抗病毒治療仍存在爭議。然而，國外已有報道[10-11]，即使HBsAg陰性，只要抗-HBc陽性，化療后也可發(fā)生HBV的激活和肝功能損害，尤其是淋巴瘤在化療過程中普遍使用糖皮質(zhì)激素，會引起HBV激活和肝功能損害。國外甚至有報道[12]，HBsAg陰性而抗-HBs及抗-HBe陽性患者化療也可發(fā)生HBV再激活[13]，由于乙肝再激活造成化療中斷的HBsAg陽性患者明顯增多達(dá)61．7%，HBsAg陰性伴抗-HBc IgG陽性者達(dá)15．3%[14]。本研究表明，HBsAg陰性而抗-HBs患者經(jīng)TP方案化療后，乙肝病毒再激活發(fā)生率為23.33%（7/30），大多發(fā)生在2次化療后，由于本研究乙肝病毒HBsAg是定性，未行定量檢測，暫時無法知道乙肝病毒激活是否與HBsAg量有關(guān).目前認(rèn)為，血液中檢測病毒顯示陰性，但是HBsAg（-）/HBcAb（+）患者的肝細(xì)胞和外周血單個核細(xì)胞中仍可能存在低水平HBV復(fù)制[15]，國外研究也有認(rèn)為由于乙肝病毒基因的S區(qū)域出現(xiàn)變異導(dǎo)致不能表達(dá)HBsAg，待以后繼續(xù)研究。

綜上所述，我們認(rèn)為HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者TP方案化療后可能會出現(xiàn)肝功能損害較重情況，可能會發(fā)生乙肝病毒激活，且會導(dǎo)致患者化療延遲，臨床醫(yī)生應(yīng)該注意。因此對HBsAg（-）伴HBcAb（+）婦科腫瘤患者行TP化療方案過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察肝功能、及時給予護(hù)肝等治療是有必要的，同時，檢測乙肝DNA定量檢測，發(fā)現(xiàn)乙肝激活及時干預(yù)有利于保障患者順利完成化療。

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Clinical research on HBV reactivation after TP chemotherapy in patients with gynecologic tumors with HBsAg（-）and HBcAb（+）

JIANG FenglianSHI WeijianLUAN FengJU WendongZHOU QiaoyunLI QuanyongWANG LiSONG Haojie
Department of Tumor Medicine，Zhongshan Bo’ai Hospital in Guangdong Province,Zhongshan528400，China

R737.3

B

1673-9701（2016）12-0081-04

廣東省中山市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研立項課題（2013J105）

2016-02-26）