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家族性良性慢性天皰瘡一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

任芳張 敏鄧德權(quán)陳軍桑紅

臨床資料 患者，女，42歲。因“頸部及雙側(cè)腋下皮膚紅斑結(jié)痂反復(fù)發(fā)作4年余”于2014年02月06日至我院皮膚科就診。4年前患者在無明顯誘因下頸部及雙側(cè)腋下出現(xiàn)紅斑，水皰，丘疹，滲出，結(jié)痂，伴疼痛，無明顯瘙癢?；颊咴谕庠涸\斷為“濕疹”，予以多種糖皮質(zhì)激素類軟膏外用（具體不詳），用藥后癥狀好轉(zhuǎn)，但病情有反復(fù)，癥狀夏重冬輕。既往體健。家族中父親有類似疾病。

全身系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：頸部及雙側(cè)腋下可見片狀紅斑，少量糜爛面，局部滲液，結(jié)痂，散在丘疹，雙側(cè)腋下可見皮膚苔癬樣變（圖1、2），指甲有白色縱向條紋。全身其他部位未見皮疹。皮膚組織病理示：表皮增生，表皮突杵狀下延，表皮角化過度伴角化不全，灶狀結(jié)痂，基底層上方棘層松解見裂隙及絨毛樣結(jié)構(gòu)，棘細(xì)胞間橋消失，呈倒塌磚墻樣結(jié)構(gòu)及谷粒細(xì)胞。真皮乳頭水腫，淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤（圖3、4）。根據(jù)臨床及組織病理診斷：家族性良性慢性天皰瘡。

圖1、2 頸部紅色斑疹，有浸漬，糜爛伴結(jié)痂?右側(cè)腋下對稱性暗紅色斑疹，皮膚苔癬樣變，輕度疣狀增生 圖3 表皮增生，表皮突杵狀下延，基底層上方棘層松解見裂隙。棘層松解絨毛狀突起，棘細(xì)胞間橋消失，呈倒塌磚墻樣結(jié)構(gòu)及谷粒細(xì)胞（HE，×100）

治療：左西替利嗪片5 mg日1次，復(fù)方甘草酸苷片75mg日3次口服，沙利度胺片25mg日1次口服，鹵米松乳膏日2次外用?用藥后患者癥狀好轉(zhuǎn)。該患者目前仍在隨訪中。

討論 家族性慢性良性天皰瘡又稱Hailey-Hailey?。℉HD），是以皮膚棘層松解為特征的常染色體顯性遺傳性皮膚病，多對稱分布［1，2］，1934年首次報(bào)道［3］。臨床表現(xiàn)為松弛性水皰，發(fā)生于紅斑或者正常皮膚上，易破裂形成浸漬、糜爛、結(jié)痂和鱗屑，伴惡臭，疣狀增生和疼痛性裂紋較常見，愈后不留瘢痕，易形成炎癥后色素沉著［4］。本病呈慢性經(jīng)過，易復(fù)發(fā)，有自愈傾向，約70%患者有家族史。青春期后發(fā)病，好發(fā)于30～40歲，發(fā)病率約為1/5萬［5］。此病易發(fā)生于皺褶部位，如腋窩，腹股溝及頸部等?泛發(fā)性的HHD較少見，多由細(xì)菌感染或者藥物引起［6］，黏膜較少累及，可出現(xiàn)白色甲縱紋。有文獻(xiàn)報(bào)道HHD患者皮損可發(fā)展為皮膚惡性腫瘤［7，8］。發(fā)病部位易發(fā)生細(xì)菌和真菌感染。一些外部因素如出汗、摩擦、刺激、外傷、紫外線照射，局部感染可誘發(fā)或加重本病，常在刺激后24 h內(nèi)發(fā)病［9］。病情嚴(yán)重時(shí)可致活動(dòng)受限?疼痛劇烈時(shí)，患者可出現(xiàn)情緒異常，影響患者生活質(zhì)量。本病易誤診，好發(fā)部位常為診斷該病的重要線索。本病的病理學(xué)變化主要是大量的表皮基底上棘層松解，水皰形成及中度角化不良，棘層松解呈倒塌的磚墻樣改變。

本病發(fā)病機(jī)制不清，有學(xué)者認(rèn)為是ATP2C1突變使hSPCA1功能受損，導(dǎo)致鈣泵功能障礙，細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，高爾基體內(nèi)的鈣離子濃度難以維持，導(dǎo)致表皮細(xì)胞間的黏附發(fā)生障礙［10，11］。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度異常似乎是本病發(fā)生的根本原因，HHD患者角質(zhì)細(xì)胞對高鈣濃度的反應(yīng)不敏感也是本病發(fā)生機(jī)制的一個(gè)重要特征［5］。研究發(fā)現(xiàn)基因型和臨床表型之間無相關(guān)性，基因突變類型不同的患者臨床表現(xiàn)無差異性。ATP2C1突變率高達(dá)26%。ATP2C1突變可引起HHD已得到證實(shí)，研究發(fā)現(xiàn)70%的突變?yōu)闊o義突變，錯(cuò)義突變，插入/缺失突變或者剪接突變。外周血中，無義突變和錯(cuò)義突變的ATP2C1 mRNA的表達(dá)存在差異，無義突變的ATP2C1 mRNA的表達(dá)水平較錯(cuò)義突變低，甚至低于正常人水平的二分之一。有研究稱外周血中的ATP2C1 mRNA的表達(dá)水平和疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此通過檢測HHD患者外周血中ATP2C1 mRNA的表達(dá)水平可為本病的預(yù)防、治療和預(yù)后提供重要信息。也有學(xué)者認(rèn)為Ca2+濃度的梯度變化消失也是本病的發(fā)病機(jī)制之一，研究發(fā)現(xiàn)健康人群表皮中Ca2+濃度呈梯度變化，這種梯度變化是表皮分化過程中的關(guān)鍵因素?HHD患者表皮Ca2+濃度的梯度變化消失。也有學(xué)者認(rèn)為有害刺激可破壞表皮的屏障，使梯度變化消失，若假說成立，則從側(cè)面闡述了在紫外線、摩擦等刺激下皮疹發(fā)生或加重的原因［5］。

［1］Orseth ML，Cropley TG.What's in a name?Hailey-Hailey disease［J］.JAMA Dermatol，2013，149（10）：1220.

［2］Tchernev G，Cardoso JC.Familial benign chronic pemphigus（Hailey-Hailey Disease）：use of topical immunomodulators as amodern treatment option［J］.Rev Med Chil，2011，139（5）：633-637.

［3］Zhang D，Li X，Xiao S，et al.Detection and comparison of two types of ATP2C1 genemutations in Chinese patientswith Hailey-Hailey disease［J］.Arch Dermatol Res，2012，304（2）：163-170.

［4］Persic-Vojinovic S，Milavec-Puretic V，Dobric I，et al. Disseminated Hailey-Hailey disease treated with topical tacrolimus and oral erythromycin：Case report and review of the literature［J］.Acta Dermatovenerol Croat，2006，14（4）：253-257.

［5］Kellermayer R.Hailey-Hailey disease as an orthodisease of PMR1 deficiency in Saccharomyces cerevisiae［J］.FEBS Lett，2005，579（10）：2021-2025.

［6］Chlebicka I，Jankowska-Konsur A，Maj J，etal.Generalized Hailey-Hailey disease triggered by nonsteroidal antiinflammatory drug-induced rash：case report［J］.Acta Dermatovenerol Croat，2012，20（3）：201-203.

［7］von Felbert V，Hampl M，Talhari C，et al.Squamous cell carcinoma arising from a localized vulval lesion of Hailey-Hailey disease after tacrolimus therapy［J］.Am JObstet Gynecol，2010，203（3）：e5-e7.

［8］Mohr MR，Erdag G，Shada AL，et al.Two patientswith Hailey-Hailey disease，multiple primary melanomas，and other cancers［J］.Arch Dermatol，2011，147（2）：211-215.

［9］Dobson-Stone C，F(xiàn)airclough R，Dunne E，et al.Hailey-Hailey disease：molecular and clinical characterization of novelmutations in the ATP2C1 gene［J］.J Invest Dermatol，2002，118（2）：338-343.

［10］Chao SC，Lee JY，Wu MC，et al.A novel splicemutation in the ATP2C1 gene in a woman with concomitant psoriasis vulgaris and disseminated Hailey-Hailey disease［J］.Int J Dermatol，2012，51（8）：947-951.

［11］Vanoevelen J，Dode L，Raeymaekers L，et al.Diseases involving the Golgi calcium pump［J］.Subcell Biochem，2007，45：385-404.

［12］Lopez-Ferrer A，Alomar A.Botulinum toxin a for the treatment of familial benign pemphigus［J］.Actas Dermosifiliogr，2012，103（6）：532-535.

［13］陳軍，鄧德權(quán)，張敏.家族性良性慢性天皰瘡1例［J］.中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2013，29（11）：735-736.

［14］Pretel-Irazabal M，Lera-Imbuluzqueta JM，Espana-Alonso A.Carbon dioxide laser treatment in Hailey-Hailey disease：a series of 8 patients［J］.Actas Dermosifiliogr，2013，104（4）：325-333.

［15］Hamada T，Umemura H，Aoyama Y，et al.Successful therapeutic use of targeted narrow-band ultraviolet B therapy for refractory Hailey-Hailey disease［J］.Acta Derm Venereol，2013，93（1）：110-111.

［16］Narbutt J，Chrusciel A，Rychter A，et al.Persistent improvement of previously recalcitrant Hailey-Hailey disease with electron beam radiotherapy［J］.Acta Derm Venereol，2010，90（2）：179-182.

（收稿：2014-05-06 修回：2014-05-18）

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院皮膚科，210000

本病治療較困難，效果欠佳。避免外傷和防止繼發(fā)感染可使皮損改善。有人使用肉毒素治療該病取得了較為滿意的療效［12］。糖皮質(zhì)激素，環(huán)孢素及他克莫司可以減輕局部的炎癥反應(yīng)，可用于治療該病。氨苯砜、甲氨蝶呤及維生素A治療有效。米諾環(huán)素［13］等可以預(yù)防繼發(fā)感染。一些難治性的HHD，傳統(tǒng)治療無效時(shí)可以采用手術(shù)治療，如皮膚移植。對一些局限性的皮損可以采用皮膚磨削術(shù)。近年來有大量文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于使用CO2激光治療HHD，該方法安全有效，不良反應(yīng)較少，可以長期緩解HHD癥狀［14］。Hamder等［15］應(yīng)用NB-UVB治療該病也取得較為滿意的效果。Narbutt等［16］使用電子束放療治療HHD，局部療效較好，但未照射部位可發(fā)生新的皮損。