徐燁　陳誠豪　包向東　崔焌輝　吳霜　郁峰浙江省立同德醫(yī)院肛腸科，浙江杭州　310012

自擬三仙湯防治結(jié)直腸癌術(shù)后CapeOX化療副作用的臨床研究

徐燁陳誠豪▲包向東崔焌輝吳霜郁峰
浙江省立同德醫(yī)院肛腸科，浙江杭州310012

目的觀察自擬三仙湯降低結(jié)直腸癌術(shù)后CapeOX（Capecitabine+Oxaliplatin）方案化療毒副作用的臨床療效。方法納入符合標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后化療患者（2014年4月～2015年4月）73例，其中治療組35例，對照組38例，治療組在化療過程中口服中藥 “自擬三仙湯”，對照組正常行CapeOX化療。觀察患者末梢神經(jīng)毒性（Neurotoxicity symptoms）以及手足綜合征（Hand-footsyndrome，HFS）發(fā)病情況（分級、分布）、化療次數(shù)與HFS的發(fā)生率、化療完成情況。結(jié)果治療組的末梢神經(jīng)毒性、手足綜合征發(fā)病率均低于對照組，治療組35例，共23例（65.7%）患者手足的末梢神經(jīng)出現(xiàn)麻木等異常表現(xiàn)，而對照組為38例，其中33例（86.8%）患者的手足末梢神經(jīng)感覺出現(xiàn)異常，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.031＜0.05）?；?次后對照組患者HFS發(fā)病明顯超過治療組（P=0.0001＜0.01），以Ⅰ度、Ⅱ度手足綜合征偏多。結(jié)論自擬三仙湯可提高患者化療的耐受性，降低HFS及周圍神經(jīng)毒性的發(fā)病率。

卡培他濱；手足綜合征（HFS）；奧沙利鉑；神經(jīng)毒性；自擬三仙湯

［Abstract］Objective To observe the clinical efficacy of self-prescribed Sanxian soup on reducing the toxic and side effects of CapeOX （Capecitabine+Oxaliplatin）chemotherapy after colorectal cancer surgery.M ethods Postoperative chemotherapy patients whomet the standards were included（April 2014 to April 2015），including 35 patients of the treatment group and 38 patients of the control group.The treatment group was given oral administration of selfprescribed Sanxian soup during the chemotherapy process while the control group was given CapeOX chemotherapy. The patients'neurotoxicity symptoms and hand-foot syndrome（HFS）morbidities（grading and distribution），times and incidences of chemotherapy and chemotherapy completion situation were observed.Results The treatment group was lower than the control group in themorbidities of peripheral nerve toxicity and HFS.Of the 35 patients of the treatment group，23 patients（65.7%）had nerve toxicity，and of the 38 patients of the control group，33 patients（86.8%）had nerve toxicity，with statistical difference（P=0.031＜0.05）.After 3 times of chemotherapy，the control group obviously exceeded the treatment group in the morbidity of HFS（P=0.0001＜0.01），especially gradeⅠ and gradeⅡ HFS.Conclusion Self-prescribed Sanxian soup can improve the patient's tolerance to chemotherapy and reduce themorbidities of HFS and peripheral nerve toxicity.

［Key words］Capecitabine，Hand-foot syndrome（HFS），Oxaliplatin；Nerve toxicity，Self-prescribed Sanxian soup

CapeOX是國際上常推薦用于中晚期結(jié)直腸癌術(shù)后的化療方案，療效經(jīng)過多年實(shí)踐已較明確，但是該方案中的卡培他濱使用后可能會導(dǎo)致手足綜合征，而另一主要藥物奧沙利鉑則具有神經(jīng)毒副作用，因此CapeOX化療的毒副反應(yīng)不可以輕視。但目前尚無明確針對性的治療藥物，僅暫停使用該藥或者減少藥物劑量，臨床醫(yī)生對癥處理后往往無法從客觀上扭轉(zhuǎn)這一病理狀態(tài)。我國中醫(yī)博大精深，其辨證論治在預(yù)防治療以及緩解化療的毒副反應(yīng)上具有很大的優(yōu)勢。我科在臨床中進(jìn)行前瞻性研究，應(yīng)用自擬三仙湯來預(yù)防和治療在我科結(jié)直腸癌手術(shù)后應(yīng)用CapeOX化療而出現(xiàn)的副作用，取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2014年4月～2015年4月期間住院的行CapeOX化療的結(jié)直腸癌術(shù)后患者73例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)直腸癌術(shù)后病理分期為Ⅱ期、Ⅲ期的患者；（2）化療方案為CapeOX；（3）收治患者的年齡20～70歲；（4）進(jìn)行化療前行常規(guī)肝腎功能、心肺功能、骨髓功能等檢查，多無明顯異常。（5）入選患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（2）糖尿病患者化療前存在末梢感覺異常。從中選取行CapeOX化療并接受使用中藥治療的35例作為治療組，其中男22例，女13例，平均年齡（56.0±13.6）歲；以行CapeOX化療而拒絕使用中藥治療的38例患者作為對照組，其中男23例，女15例，平均年齡（58.0±14.6歲）。兩組在年齡、性別、病情等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對照組患者至少行3次以上CapeOX方案化療，具體為：第1～14天，靜脈滴注奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）130 mg/m2（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20094158），每天2次口服卡培他濱（carboplatin，Ca）1000 mg/m2（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024）；停藥7 d開始第二次化療，化療療程總共為8周，約半年左右，根據(jù)末梢神經(jīng)麻木情況可以服用甲鈷胺片，整個化療療程結(jié)束后隨訪2個月。

1.2.2治療組 化療過程中根據(jù)辨證，服用自擬三仙湯加減，基本方組成：仙靈脾15 g，仙茅10 g，仙鶴草30 g，莪術(shù)10 g，當(dāng)歸10 g，炒白芍15 g，柴胡10 g，神曲15 g，焦山楂30 g，炒麥芽30 g，黨參15 g，炙黃芪30 g，炙甘草5 g，香附10 g，郁金15 g。使用方法：水煎服，每天1劑，直到化療后至隨訪結(jié)束，總使用療程約9個月。

1.3評價指標(biāo)

對兩組患者化療后末梢感覺神經(jīng)毒性發(fā)生情況、化療次數(shù)與毒副反應(yīng)發(fā)生率、手足綜合征（Hand-foot syndrome，HFS）發(fā)生情況（分級、分布）進(jìn)行評估，并比較兩組化療的完成情況，其中外周感覺神經(jīng)毒性分級按OXA專用神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（Levi分級標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行評定［1］，見表1。手足綜合征分度則根據(jù)加拿大國立癌癥研究所CTG常用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行毒性反應(yīng)分度［2］，見表2。

表1　Levi分級標(biāo)準(zhǔn)

表2　手足綜合征分度

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件，其中計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，HFS的發(fā)病時間采用Kaplan-Meier生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組末梢神經(jīng)毒性統(tǒng)計結(jié)果比較

治療組共12例患者（34.3%）未出現(xiàn)神經(jīng)毒性，對照組僅5例患者（13.2%）未出現(xiàn)神經(jīng)毒性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.03，P=0.041＜0.05）。治療組末梢神經(jīng)毒性、手足綜合征發(fā)病率均低于對照組，治療組35例，共23例（65.7%）患者手足末梢神經(jīng)出現(xiàn)麻木等異常表現(xiàn)，而對照組為38例，其中33例（86.8%）患者手足末梢神經(jīng)感覺出現(xiàn)異常，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.031＜0.05）。對照組2級及以上分級神經(jīng)損害較治療組明顯增加，而治療組患者沒有4級神經(jīng)損害，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。就神經(jīng)毒性分布而言，統(tǒng)計結(jié)果表明在手指端末梢感覺麻木或者異常方面，治療組及對照組無明顯差異，但治療組較對照組足部感覺異常有明顯緩解，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1。

表3　兩組神經(jīng)毒性分級比較[n（%）]

圖1　治療組與對照組神經(jīng)毒性分布

2.2兩組手足綜合征分度比較

治療組手足綜合征發(fā)病率14.3%，對照組為42.1%。治療組在發(fā)病輕重程度及患病率方面均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

2.3兩組化療次數(shù)與手足綜合征發(fā)病率情況比較

治療組多數(shù)患者化療3次后出現(xiàn)HFS，而對照組從化療開始就出現(xiàn)HFS，隨著化療時間的延長，化療次數(shù)的疊加，出現(xiàn)末梢神經(jīng)感覺異常及手足綜合征的情況也逐漸增多，約進(jìn)行3次化療后，對照組患者的手足綜合征發(fā)病率顯著多余治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖2。

表4　兩組手足綜合征發(fā)病情況比較[n（%）]

圖2　兩組化療次數(shù)與HFS的發(fā)病情況

2.4兩組化療完成情況比較

治療組78.9%患者完成6次及以上的化療次數(shù)，對照組76.3%患者完成6次及其以上的化療次數(shù)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對照組多數(shù)患者均按療程完成約5～7次化療，而治療組按化療規(guī)范化療程完成8次化療的患者人數(shù)明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.045＜0.05），治療組的化療完成率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

3　討論

本研究傾向于證實(shí)自擬三仙湯對緩解化療后神經(jīng)毒性及手足綜合征方面的有效性，前人研究并未從發(fā)病分級、分布以及化療次數(shù)影響方面詳細(xì)說明。如崔慧娟等［4］觀察黃芪注射液防治含奧沙利鉑化療方案所致神經(jīng)毒性效果后，發(fā)現(xiàn)中藥組出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)的時間晚于對照組，但其并未說明對結(jié)直腸癌術(shù)后進(jìn)行CapeOX化療方案完成化療完整性的影響。國外有學(xué)者研究得出，結(jié)直腸癌術(shù)后患者的總生存期（Overall survival，OS）與化療藥物卡培他濱相關(guān)的手足綜合征也有一定的關(guān)系［5］，因此為了緩解化療后末梢神經(jīng)病變和手足綜合征癥狀，我們進(jìn)行早期的中藥干預(yù)治療，這樣有利于縮短化療副反應(yīng)的持續(xù)時間，使化療得以順利完成。

根據(jù)以往的大量研究可知，末梢感覺神經(jīng)病變的發(fā)生與奧沙利鉑有關(guān)［6，7］，其作用機(jī)制并不十分明確，可能是由于鉑類藥物本身毒性的積蓄造成，另一種觀念是說奧沙利鉑通過改變鈉離子的調(diào)節(jié)機(jī)制而影響電壓門控性鈉離子通道，從而延緩鈉離子通道失活后造成鈉離子內(nèi)流的增加，產(chǎn)生不應(yīng)期的延長，周圍神經(jīng)表現(xiàn)出高敏感性及高興奮性［8］。Hoff PM等［9］認(rèn)為奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽蓄積影響脊神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)。手足綜合征（Hand-foot Syndrome，HFS）主要是由卡培他濱化療藥物的藥理毒性［10］而導(dǎo)致?；颊叨嘤诨熀蟮?周發(fā)病，出現(xiàn)掌趾關(guān)節(jié)紅斑、腫痛，三次化療后50%患者出現(xiàn)此類癥狀，且可以持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，甚至出現(xiàn)植物神經(jīng)功能永久性損害與功能障礙［11］。國外XELOX化療方案中HFS的發(fā)病率達(dá)45%～68%［12］，國內(nèi)報道的發(fā)病率約50%［13］。病情嚴(yán)重者，奧沙利鉑或卡培他濱應(yīng)減量使用，甚至中止化療。

表5　兩組化療次數(shù)比較[n（%）]

化療藥物在中醫(yī)理論中是大毒之品，直傷人體陽氣［14］。CapeOX化療方案的藥物奧沙利鉑屬于大毒之品，造成人的真陽虧虛，使陽氣不能達(dá)于四肢末端，陰血虧虛而不能血脈充盈，遇到寒冷則血液瘀滯不前，血脈運(yùn)行不暢，出現(xiàn)手足麻木或疼痛。卡培他濱用藥后出現(xiàn)全身不適，除HFS外，常伴隨有全身怠倦乏力、易于疲勞、胃納減退、大便稀爛易瀉、經(jīng)常感覺惡心、吐逆、臉色少華、貧血、多有白細(xì)胞血小板等下降。觀察到這些患者舌體較胖大，而舌質(zhì)呈淡紫色、舌邊緣有齒印；舌苔較白膩、脈象弦細(xì)或沉細(xì)等。我國中醫(yī)將結(jié)直腸癌術(shù)后化療后的手足麻木感覺異常歸于痹證，表現(xiàn)出的癥狀有肢體麻木明顯，痛癢難以察覺，運(yùn)動不利。根據(jù)手足綜合征患者的手足麻木腫脹的臨床表現(xiàn)，辨證如下：此“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽氣虛敗，不可運(yùn)動”，中醫(yī)辨證應(yīng)當(dāng)為腸營衛(wèi)失調(diào)，表現(xiàn)為氣虛血瘀癥，其病位在脾臟［15］。中醫(yī)認(rèn)為脾主四肢肌肉，因此出現(xiàn)手足發(fā)病癥狀；氣不足而不能行血，所以脈絡(luò)受瘀阻，肌膚失養(yǎng)，因此出現(xiàn)手足麻痛、脫屑癥狀；脾失升清，布散失司，故有水泡滲出；清陽不升，濁陰不降，故呈現(xiàn)一系列消化道癥狀。自擬三仙方中仙靈脾、仙茅、仙鶴草溫補(bǔ)腎陽；由于化療后，大毒藥物作用后肝脾腎功能低下，造成氣血虧虛，機(jī)體失養(yǎng)，抵抗能力下降，在風(fēng)寒濕邪的侵襲下，手足麻痛。有研究顯示仙靈脾多糖可影響脾臟抗體生成細(xì)胞來增強(qiáng)機(jī)體免疫功能［16，17］，此外，仙鶴草尚具有一定抗腫瘤功效；黨參、炙黃芪、茯苓、炒白術(shù)健脾益氣，因脾虛日久，肺腎不足，肺腎肅降收納失常，痰飲稽留關(guān)節(jié)肌肉，肢節(jié)腫脹［18］，因此，本方注重健脾與除濕共用；莪術(shù)活血逐瘀，與“參、術(shù)、芪”配伍，可開胃進(jìn)食，在化瘀的同時保護(hù)氣血，振奮胃氣［19，20］，力求瘀血去而氣血不傷，對于消除肌膚麻木感有利；香附、柴胡、郁金有疏肝理氣之功效，而炒白芍及當(dāng)歸有養(yǎng)血柔肝的效果，一般多認(rèn)為本病在經(jīng)絡(luò)而不在臟腑，多用理氣之品，消瘀血于無形，為“真良藥也”。本研究應(yīng)用焦山楂、神曲、炒麥芽來健脾開胃，而炙甘草用于調(diào)和藥物，諸藥合用，氣旺而血行，瘀消而脈通，麻木腫痛感自能消退。

本研究結(jié)果提示，治療組患者的化療完成率完成情況明顯好于對照組。對照組大多在完成3～4次化療后，出現(xiàn)明顯的掌趾關(guān)節(jié)腫痛癥狀和襪套癥等不適癥狀。而治療組患者從化療開始每天服用本院自擬三仙湯，其中5例患者因為逐漸增加的化療藥物濃度，在化療4次后產(chǎn)生手腳麻木等感覺不適癥狀。本研究追蹤了此5例患者在停止化療藥物后3個月的情況，患者的手足綜合征的癥狀均消失，且沒有影響他們的正常生活。但對照組16例患者出現(xiàn)手足綜合征，其中Ⅰ度11例，患者的手足腫脹消退在隨訪3個月以后發(fā)生，且仍然存在指端的感覺異樣，Ⅱ度4例，予口服維生素B6及局部外洗中藥的治療方案，但是療效并不十分理想。此外，本研究還提示治療組患者足部神經(jīng)毒性減輕明顯，有待于進(jìn)一步研究確認(rèn)。

綜上，中晚期結(jié)直腸癌患者為了延緩化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性以及手足綜合征開始出現(xiàn)的時間，在化療開始起服用本院自擬三仙湯是有效的，且能降低發(fā)病率，以及對于患者化療的耐受性和完成率方面有良好效果，提高了治療的效果，從而改善了患者的生活質(zhì)量。但由于本研究是小樣本單中心研究，且隨訪時間尚短，對腫瘤患者生存率的影響未作進(jìn)一步研究。

［1］Adelsberger H，Quasthof G，Grosskreutz J，et al.The chemotherapeutic oxaliplatin alters voltagegated Na（+）channel kinetics on rat sensory neurons［J］.Eur JPharmacol，2000，406（1）：2532.

［2］Mikhail SE，Sun JF，Marshall JL.Safety of capecitabine：A review［J］.Expert Opin Drug Saf，2010，9（5）：831-841.

［3］Nobuyasu Yoshimoto，Toshinari Yamashita，et al.Impact of prophylactic pyridoxine on occurrence of hand-foot syndrome in patients receiving capecitabine for advanced or metastatic breast cancer［J］.Breast Cancer，2010，17（4）：298-302.

［4］崔慧娟，李歐靜，譚煌英，等.黃芪注射液防治含奧沙利鉑化療方案所致神經(jīng)毒性效果的臨床觀察［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2009，4（11）：249-252.

［5］Cheng Y，Song W.Efficacy of FOLFOXIRI versus XELOXIRIplusbevacizumabinthetreatment of metastatic colorectal cancer［J］.Int JClin Exp Med，2015，8（10）：18713-18720.

［6］柯丹丹，賈立群，婁彥妮.奧沙利鉑致周圍神經(jīng)病變的中醫(yī)外治研究進(jìn)展［J］.中日友好醫(yī)院學(xué)報，2014，28（1）：56-57.

［7］戴玲玲.奧沙利鉑神經(jīng)系統(tǒng)毒性與防治［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（23）：131-132.

［8］Baek KK，Lee J，Park SH，et al.Oxaliplatin-induced chronic peripheral neurotoxicity：A prospective analysis in patientswith colorectal cancer［J］.Cancer Res Treat，2010，42（4）：185-190.

［9］Hoff PM，Saad ED，Costa F，et al.Literature review and practical aspects on themanagement of oxaliplatin-associated toxicity［J］.Clin Colorectal Cancer，2012，11（2）：93-100.

［10］Von Moos R，Thuerlimann BJK，Aapro M，et al.Pegylated liposomal doxorubicin-associated hand-foot syndrome：recommendations of an international panel of experts［J］. Eur JCancer，2008，44（6）：781-790.

［11］BurgdorfWH，GilmoreWA，Ganick RG.Peculiaracralerythema secondary to high-dose chemotherapy for acute myelogenous leukemia［J］.Ann Intern Med，1982，97：61-62.

［12］Infante Jeffrey R，Jones Suzanne F，Bendell Johanna C，et al.A drug inter-action study evaluating the pharmaco. kinet ics and toxicity of sorafenib in combi-na t ion with capecitabine［J］.Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2011，69（1）：137-144.

［13］李璽，姜華，郭衛(wèi)平，等.卡培他濱引起的手足綜合征發(fā)病特點(diǎn)與療效觀察［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2011，5（6）：1781-1782.

［14］李沫函.晚期大腸癌患者化療前后中醫(yī)證候變化的臨床研究［D］.新疆醫(yī)科大學(xué)，2015.

［15］舒濤，邱劍鋒，袁亮，等.李國棟運(yùn)用中藥干預(yù)大腸癌術(shù)后經(jīng)驗介紹［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2009，4（16）：80-81.

［16］王天然，刑善田，周金黃.淫羊藿多糖促進(jìn)免疫功能的實(shí)驗研究［J］.北京醫(yī)藥工業(yè)，1985，（2）：23.

［17］陳瑋，鄒焰，姜東.人參、淫羊藿增強(qiáng)小鼠免疫功能的協(xié)同作用［J］.遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001，24（2）：124.

［18］苗喜云，張纏，郭會卿，等.郭會卿教授運(yùn)用健脾除濕法治療痹癥的經(jīng)驗總結(jié)［J］.中醫(yī)臨床研究，2015，7（4）：66-67.

［19］陳赟虎.淺析《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的活血化瘀方藥［J］.河南中醫(yī)，2014，34（5）：964-965.

［20］魏征，張俊平，蔡小平.四妙活血散外洗防卡培他濱化療后手足綜合合征［J］.中國民康醫(yī)學(xué)，2013，39（10）：57-58.

Clinical study of self-prescribed sanxian soup in prevention and treatment of side effect of CapeOX chemotherapy

XU Ye CHEN Chenghao BAO Xiangdong CUIJunhui WU ShuangYU Feng Anorectal Department，Zhejiang Litongde Hospital，Hangzhou310012，China

R243曰R273

B

1673-9701（2016）19-0125-04

浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金項目（2015ZB014）

2016-03-03）