李玖玲，孔慶宏，郁　潔，伊首璞，李亞民，王冠林，沈悅海，2，張寬仁（.昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南昆明　650500；2.中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南昆明　65020）

阿片受體三重激動(dòng)劑KUST201的大鼠鎮(zhèn)痛、耐受與戒斷反應(yīng)研究

李玖玲1，孔慶宏1，郁潔1，伊首璞1，李亞民1，王冠林1，沈悅海1，2，張寬仁1
（1.昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南昆明650500；2.中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南昆明650201）

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-4-26 11：06網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160426.1106.024.html

目的通過(guò)大鼠模型研究δ/μ/κ阿片受體三重激動(dòng)劑KUST201（DPI-125）的鎮(zhèn)痛、耐受和戒斷反應(yīng)。方法選用♂SD大鼠，肌肉注射給藥，通過(guò)夾尾鎮(zhèn)痛和熱板鎮(zhèn)痛模型實(shí)驗(yàn)測(cè)定KUST201的鎮(zhèn)痛時(shí)效、ED50和δ拮抗劑納曲吲哚聯(lián)用的影響。大鼠慢性耐受實(shí)驗(yàn)在每天給藥后測(cè)量，同時(shí)考查納曲吲哚聯(lián)用的影響。戒斷反應(yīng)實(shí)驗(yàn)每天給藥2次，連續(xù)4 d遞增給藥，d 4給藥3 h后，用納洛酮催促戒斷，觀察戒斷反應(yīng)。結(jié)果KUST201的夾尾鎮(zhèn)痛 ED50為0.34 mg· kg-1，熱板鎮(zhèn)痛ED50為0.68 mg·kg-1，鎮(zhèn)痛作用可維持1 h，2 h后作用消失。慢性耐受實(shí)驗(yàn)中，從d 3開(kāi)始產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受，d 7作用消失。δ拮抗劑NTI可降低KUST201的鎮(zhèn)痛作用。戒斷反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，劑量關(guān)系曲線在2～8倍夾尾鎮(zhèn)痛ED50范圍內(nèi)上升明顯。結(jié)論與已報(bào)道的δ/μ/κ三重激動(dòng)劑DPI-3290相比，KUST201的鎮(zhèn)痛活性相似，慢性耐受反應(yīng)較不明顯，而戒斷反應(yīng)稍強(qiáng)。δ受體激動(dòng)能協(xié)同增強(qiáng)μ受體激動(dòng)的鎮(zhèn)痛效果。

KUST201；DPI-125；鎮(zhèn)痛；耐受；戒斷；阿片受體三重激動(dòng)劑

阿片類(lèi)藥物是臨床上用于治療疼痛的最常見(jiàn)的藥物。阿片類(lèi)藥物的靶點(diǎn)是阿片受體（opioid receptor，OR）［1］，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，分4種亞型，即μ受體、δ受體、κ受體和阿片樣受體-1（ORL-1）。嗎啡、芬太尼等傳統(tǒng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥是μ受體選擇性激動(dòng)劑，廣泛用于術(shù)后疼痛、慢性疼痛、癌痛、腹瀉、咳嗽等的臨床治療［2］。然而，阿片類(lèi)藥物也有一系列的嚴(yán)重副作用，如成癮、耐受、呼吸抑制、尿潴留等［3-4］，限制了其臨床應(yīng)用。

近期的研究已明確，不同OR的激動(dòng)效應(yīng)之間存在相互制衡，能產(chǎn)生增強(qiáng)鎮(zhèn)痛、減弱副作用的效果。例如，聯(lián)合用藥研究發(fā)現(xiàn)，δ受體激動(dòng)劑可減弱μ受體激動(dòng)引起的呼吸抑制、肌肉強(qiáng)直等副作用，而μ受體激動(dòng)劑可減弱δ受體激動(dòng)劑的驚厥副作用［5-6］；另一方面，κ受體激動(dòng)劑能夠減弱μ受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛耐受及成癮性［7-8］。因此，OR混合活性化合物有可能在保持鎮(zhèn)痛活性的同時(shí)減輕阿片樣副作用，近期受到廣泛關(guān)注［9-11］。Neumeyer等［12-13］發(fā)現(xiàn)κ/μ受體混合激動(dòng)劑可降低成癮性。Chang等［14-17］發(fā)展了一類(lèi) δ/μ受體混合激動(dòng)劑，其中DPI-3290［15-17］同時(shí)具備κ受體激動(dòng)活性，在強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的同時(shí)可降低呼吸抑制和軀體依賴副作用，在美國(guó)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。

KUST201（又稱DPI-125）［17］是與DPI-3290同期發(fā)現(xiàn)的另一δ/μ/κ受體三重激動(dòng)劑，具備強(qiáng)效鎮(zhèn)痛活性，副作用也明顯輕微。本文報(bào)道我們近期通過(guò)大鼠模型實(shí)驗(yàn)對(duì)KUST201鎮(zhèn)痛、耐受和戒斷反應(yīng)的研究結(jié)果。

1　材料與方法

1.1材料SD大鼠購(gòu)自成都達(dá)碩生物科技有限公司，♂，SPF級(jí)，體質(zhì)量180～200 g，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（川）2013-24。鹽酸納洛酮、DMSO購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。KUST201、納曲吲哚（NTI）分別按文獻(xiàn)方法合成。夾尾鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)使用W40190動(dòng)脈鉗［（上海醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司手術(shù)器械廠）］。熱板鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)使用YLS-6B型智能熱板儀（濟(jì)南益延科技發(fā)展有限公司）。KUST201溶液按如下方法配制：KUST201樣品溶于適量DMSO（占總體積比例＜5%）中，加入等當(dāng)量濃鹽酸后溶于生理鹽水。

1.2夾尾鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)選取符合標(biāo)準(zhǔn)的大鼠，隨機(jī)分組，每組8～10只。肌肉注射KUST201或空白對(duì)照（溶劑），將動(dòng)脈鉗夾在大鼠尾巴距頂部2.5 cm處，用計(jì)時(shí)器記錄大鼠咬動(dòng)脈鉗或其它痛覺(jué)反應(yīng)的時(shí)間，最長(zhǎng)時(shí)間設(shè)為20 s，在給藥前測(cè)定大鼠的基礎(chǔ)痛閾，給藥后20 min再次測(cè)定大鼠的痛閾，計(jì)算給藥后的最大鎮(zhèn)痛百分率（MPE%），計(jì)算公式如下：

MPE%=［（給藥后痛閾-給藥前痛閾）/（20-給藥前痛閾）］×100%

1.3熱板鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)選取符合標(biāo)準(zhǔn)的大鼠，隨機(jī)分組，每組8～10只。肌肉注射KUST201或空白對(duì)照（溶劑），將大鼠放在（55±0.5）℃的金屬恒溫?zé)岚迳?，放置同時(shí)開(kāi)啟計(jì)時(shí)器，當(dāng)大鼠出現(xiàn)舔后足或跳躍動(dòng)作時(shí)，馬上停止計(jì)時(shí)。為防止足部燙傷，觀察截止時(shí)間設(shè)為60 s。在給藥前測(cè)定大鼠的基礎(chǔ)痛閾，給藥后20 min再次測(cè)定大鼠的痛閾，計(jì)算給藥后的最大鎮(zhèn)痛百分率（MPE%），計(jì)算公式如下：

MPE%=［（給藥后痛閾-給藥前痛閾）/（60-給藥前痛閾）］×100%

1.4大鼠鎮(zhèn)痛活性實(shí)驗(yàn)采用大鼠夾尾鎮(zhèn)痛模型和熱板鎮(zhèn)痛模型測(cè)定痛閾變化，并使用NTI檢測(cè)δ受體拮抗對(duì)鎮(zhèn)痛的影響。將大鼠隨機(jī)分組，測(cè)定基礎(chǔ)痛閾后分別給予空白對(duì)照（溶劑）和KUST201 （0.25～1.5 mg·kg-1，im）、NTI（2 mg·kg-1，sc）+KUST201（1.5 mg·kg-1，im，NTI給藥20 min后注射）、NTI（2 mg·kg-1，sc），給藥后每20 min測(cè)量大鼠的痛閾，計(jì)算MPE%。

Fig 1　Antinociceptive effects of KUST201 on rats

Fig 2　Antinociceptive effects of DPI-3290 on rats

1.5大鼠慢性耐受實(shí)驗(yàn)采用大鼠夾尾鎮(zhèn)痛模型和熱板鎮(zhèn)痛模型測(cè)定痛閾變化，并使用NTI檢測(cè)δ受體拮抗對(duì)鎮(zhèn)痛的影響。將大鼠隨機(jī)分為3組，測(cè)定基礎(chǔ)痛閾后分別給予KUST201（1.5 mg·kg-1，im）、NTI（2 mg·kg-1，sc）+KUST201（1.5 mg· kg-1，im，NTI給藥20 min后注射）、NTI（2 mg· kg-1，sc），每天上午給藥（9 am），測(cè)定給藥后20 min的痛閾，計(jì)算MPE%。

1.6大鼠戒斷反應(yīng)采用4 d遞增法給予大鼠KUST201，然后用納洛酮催促戒斷。將大鼠隨機(jī)分為4組，按梯度設(shè)定起始單次給藥劑量（0.68、1.36、2.04、2.72 mg·kg-1，im），每天給藥2次（8 am，4 pm），單次給藥劑量按1倍、2倍、3倍逐日遞增。d 4上午按3倍劑量給藥3 h后注射納洛酮（10 mg· kg-1，sc）。觀察納洛酮給藥前后0.5 h的行為變化和給藥前后1 h的體重變化。

2　結(jié)果與討論

2.1KUST201的大鼠鎮(zhèn)痛活性評(píng)價(jià)KUST201和DPI-3290的大鼠夾尾和熱板實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯總?cè)鏔ig 1 和Fig 2。KUST201的夾尾鎮(zhèn)痛在0.5 mg·kg-1劑量時(shí)達(dá)到最大鎮(zhèn)痛（Fig 1A），ED50為（0.34±0.15）mg·kg-1（Fig 1B），熱板鎮(zhèn)痛在1.5 mg·kg-1時(shí)達(dá)到最大鎮(zhèn)痛（Fig 1C），ED50為（0.68±0.17）mg· kg-1（Fig 1D）。作為對(duì)比，DPI-3290的夾尾鎮(zhèn)痛在1.0 mg·kg-1時(shí)達(dá)到最大鎮(zhèn)痛（Fig 2A），ED50為（0.30±0.16）mg·kg-1（Fig 2B），熱板鎮(zhèn)痛在4.0 mg·kg-1時(shí)達(dá)到最大鎮(zhèn)痛（Fig 2C），ED50為（2.55± 0.93）mg·kg-1（Fig 2D），與KUST201的鎮(zhèn)痛活性類(lèi)似。這一結(jié)果與已報(bào)道的研究結(jié)果［17］一致，即KUST201的鎮(zhèn)痛活性與DPI-3290相當(dāng)，優(yōu)于嗎啡。

由于KUST201的δ受體激動(dòng)活性強(qiáng)于μ受體活性［17］，為明確δ受體激活在KUST201鎮(zhèn)痛中的作用，我們?cè)阪?zhèn)痛時(shí)效實(shí)驗(yàn)中考查了δ拮抗劑納曲吲哚（NTI）的影響（Fig 3）。與NTI相比，KUST201組與KUST201+NTI組均產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用（P ＜0.01），熱板實(shí)驗(yàn)中KUST201+NTI組的鎮(zhèn)痛作用明顯弱于KUST201組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明KUST201的δ激動(dòng)活性能協(xié)同增強(qiáng)經(jīng)μ受體激動(dòng)產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果。

Fig 3　Effects of NTI on KUST201-induced antinociception in rats

2.2KUST201的大鼠慢性耐受反應(yīng)評(píng)價(jià)在大鼠的慢性耐受夾尾鎮(zhèn)痛模型以及熱板鎮(zhèn)痛模型中，KUST201在前2 d均達(dá)到最大鎮(zhèn)痛，但從d 3開(kāi)始產(chǎn)生耐受，鎮(zhèn)痛效果下降，到d 7時(shí)鎮(zhèn)痛作用消失（Fig 4）。Gengo等［17］報(bào)道了DPI-3290的慢性耐受夾尾鎮(zhèn)痛模型實(shí)驗(yàn)，從d 2開(kāi)始即產(chǎn)生耐受，到d 5鎮(zhèn)痛作用消失。對(duì)比上述結(jié)果，KUST201的慢性耐受反應(yīng)弱于DPI-3290。

與前述結(jié)果類(lèi)似，NTI也能減弱KUST201的鎮(zhèn)痛活性（P＜0.01）（Fig 4），表明在長(zhǎng)期使用中，KUST201的δ激動(dòng)活性也能增強(qiáng)μ受體激動(dòng)的鎮(zhèn)痛效果。

2.3KUST201的大鼠戒斷反應(yīng)評(píng)價(jià)KUST201的軀體依賴性采用大鼠的納洛酮催促戒斷實(shí)驗(yàn)考察（Tab 1）。戒斷癥狀的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：興奮性、腹瀉、流涎、舔生殖器、眼臉下垂等癥狀未出現(xiàn)時(shí)0分，出現(xiàn)時(shí)即給4分；體重減輕0～9 g時(shí)0分，10～15 g時(shí)4分，16～20 g時(shí)8分，21～25 g時(shí)12分，＞25 g時(shí)18分；跳躍1～2次時(shí)2分，5～6次時(shí)4分，7～8次時(shí)6分，9～10次時(shí)8分，＞10次時(shí)12分；扭體1～5次時(shí)2分，＞5次時(shí)4分；前肢震顫、抓撓以及牙顫1 ～5次時(shí)2分，6～10次時(shí)4分，＞10次時(shí)6分［18］。

Fig 4　Chronic tolerance of KUST201 in rats

Tab 1　Naloxone-precipitated withdrawal abstinence scores in rats treated with KUST201 and DPI-3290

Fig 5　Naloxone-precipitated withdrawal abstinence scores in rats treated with KUST201 and DPI-3290 at the folds of tail-pinch ED50

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，KUST201和DPI-3290給藥劑量的增加均引起大鼠戒斷反應(yīng)分值升高（Tab 1，F(xiàn)ig 5），但變化趨勢(shì)有所不同。DPI-3290的戒斷反應(yīng)分值低于 KUST201，最大分值（19±0.94，16.7× ED50）僅稍大于KUST201的起始分值（16±1.08，2 ×ED50），且運(yùn)動(dòng)無(wú)關(guān)癥狀明顯減少（Tab 1）。DPI-3290的劑量關(guān)系曲線上升平緩，而KUST201的曲線上升幅度較大（Fig 5）。

值得注意的是，KUST201的戒斷反應(yīng)分值接近于μ受體激動(dòng)劑（如嗎啡，15～34，1～5× ED50）［17］，但成癮性明顯降低。Traynor等［19］報(bào)道了猴自身給藥模型中，KUST201與μ受體激動(dòng)劑阿芬太尼的對(duì)比，結(jié)果表明二者鎮(zhèn)痛活性相近，但KUST201的成癮傾向（ED502.5 μg·kg-1·inj-1）遠(yuǎn)弱于阿芬太尼（ED500.11 μg·kg-1·inj-1），最大響應(yīng)僅為阿芬太尼的70%。

綜合上述結(jié)果，KUST201的軀體依賴性高于DPI-3290，接近嗎啡，但成癮性低于阿芬太尼。由于KUST201和 DPI-3290均為 δ/μ/κ受體三重激動(dòng)劑，KUST201的κ受體活性弱于DPI-3290［17］，上述結(jié)果可能說(shuō)明κ受體在各種副作用的調(diào)節(jié)中參與的程度有所不同，對(duì)戒斷反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用弱于成癮作用。

3　結(jié)論

嗎啡、芬太尼等傳統(tǒng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物盡管具有良好的鎮(zhèn)痛效果，但伴有呼吸抑制、依賴性、成癮性等嚴(yán)重副作用。我們的前期工作表明δ/μ/κ受體三重激動(dòng)劑在呼吸系統(tǒng)安全性方面遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，是一類(lèi)鎮(zhèn)痛效果好、副作用少的新型阿片類(lèi)藥物［15］。本研究對(duì) δ/μ/κ受體三重激動(dòng)劑KUST201的鎮(zhèn)痛、耐受和戒斷反應(yīng)進(jìn)行了研究。KUST201的夾尾鎮(zhèn)痛ED50為（0.34±0.15）mg· kg-1，熱板鎮(zhèn)痛ED50為（0.68±0.17）mg·kg-1，鎮(zhèn)痛作用可維持1 h，2 h后作用消失。慢性耐受實(shí)驗(yàn)中，KUST201從d 3開(kāi)始產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受，d 7作用消失。δ拮抗劑NTI可部分抵消KUST201的鎮(zhèn)痛作用，表明δ受體激動(dòng)能增強(qiáng)μ受體激動(dòng)的鎮(zhèn)痛效果。戒斷反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，KUST201的劑量關(guān)系曲線在2～8倍夾尾鎮(zhèn)痛ED50范圍內(nèi)上升明顯。與已報(bào)道的δ/μ/κ受體三重激動(dòng)劑DPI-3290相比，KUST201的鎮(zhèn)痛活性相仿，鎮(zhèn)痛耐受反應(yīng)較弱，而戒斷反應(yīng)稍強(qiáng)。我們的結(jié)果為此類(lèi)新型鎮(zhèn)痛藥物的進(jìn)一步研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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Evaluation of antinociception，tolerance and withdrawal abstinence of opioid receptor triple agonist KUST201 in rats

LI Jiu-ling1，KONG Qing-hong1，YU Jie1，YI Shou-pu1，
LI Ya-min1，WANG Guan-lin1，SHEN Yue-hai1，2，CHANG Kwen-jen1
（1.Faculty of Life Science and Technology，Kunming University of Science
and Technology，Kunming650500，China；2.State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources in West China，Kunming Institute of Botany，Chinese Academy of Sciences，Kunming650201，China）

AimTo investigate the antinociception，tolerance and withdrawal abstinence of δ/μ/κ opioid receptor triple agonist KUST201（DPI-125）in rats. MethodsMale Sprague-Dawley rats were used to determine the time course of analgesic effects and ED50values of KUST201 and effects of co-administration of δ-antagonist naltrindole by means of tail-pinch test and hot-plate test with intramuscular injection.In chronic tolerance experiments，nociceptive response latencies were measured daily after administration，and theeffects of co-administration of naltrindole were assessed as well.In withdrawal experiments，KUST201 was administrated twice daily for 3 d with increasing doses each day.On the 4th day，the rats were given a single dose，challenged with naloxone 3 h later，and signs of abstinence were monitored.ResultsThe ED50values of KUST201 were 0.34 mg·kg-1in tail-pinch test and 0.68 mg·kg-1in hot-plate test.The antinociception actions of KUST201 started to decrease 1 h after administration，and disappeared after 2 h.In chronic tolerance experiments，the antinociception actions started to decrease on d 3，and completely disappeared on d 7.Naltrindole could reduce the antinociceptive action of KUST201.In withdrawal experiments，abstinence scores increased significantly in the dose range between 2～8 times of tail-pinch ED50.ConclusionCompared with previously reported δ/μ/κ triple agonist DPI-3290，KUST201 exhibits similar antinociceptive effects in rats.The chronic tolerance to KUST201 actions develops less quickly，but the abstinence scores of KUST201 are slightly higher.The activation of δ-opioid receptor can synergistically enhance the antinociception mediated by μ-receptor.

KUST201；DPI-125；antinociception；tolerance；withdrawal abstinence；opioid receptor triple agonist

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.05.012

A

1001-1978（2016）05-0652-07

R-332；R392.11；R971.1；R971.2

2016-01-11，

2016-02-14

中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題（No P2015-KF04）；云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（No 2014FA002）

李玖玲（1990-），女，碩士生，研究方向：藥理學(xué)，E-mail：lijiuling1990@163.com；沈悅海（1971-），男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥物化學(xué)，通訊作者，E-mail：yuehaishen@gmail.com；張寬仁（1943-），男，博士，特聘教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：分子藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：kwenjenchang@yahoo.com