蘇保寧　虞堅(jiān)爾（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；2.江蘇省連云港市東方醫(yī)院，江蘇 連云港 222042）

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定喘湯治療兒童哮喘的系統(tǒng)綜述和Meta分析*

蘇保寧1，2虞堅(jiān)爾1△
（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；2.江蘇省連云港市東方醫(yī)院，江蘇 連云港 222042）

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)定喘湯治療兒童哮喘的臨床研究，并分析相關(guān)文獻(xiàn)價(jià)值及存在問(wèn)題。方法 采用Cochrane系統(tǒng)綜述方法，檢索2001年至2014年維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)等電子資料庫(kù)，同時(shí)手工檢索相關(guān)雜志、專業(yè)信息。所得信息均進(jìn)行jadad評(píng)價(jià)，對(duì)同質(zhì)性研究進(jìn)行Meta分析，才用RevMan5.3軟件對(duì)所獲取信息進(jìn)行分析。結(jié)果 共檢索275相關(guān)文獻(xiàn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的16篇。11篇文獻(xiàn)未提及盲法，無(wú)隨機(jī)分配方法，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。5篇有隨機(jī)分配方法。Meta分析結(jié)果顯示定喘湯與對(duì)照組相比較，90%可信區(qū)間［2.41，4.28］，P<0.00001。結(jié)論 現(xiàn)有臨床資料表明，定喘湯可以改善哮喘兒童的臨床癥狀，提高治愈率，但本系統(tǒng)納入文獻(xiàn)多屬于低質(zhì)量論文，要明確定喘湯的實(shí)際作用，仍需要進(jìn)一步開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，方法先進(jìn)，結(jié)果可靠的多中心臨床研究。

定喘湯兒童哮喘系統(tǒng)分析Meta分析

【Abstract】Objective：To Systematically evaluate the clinical research of Dingchuan Decoction on children asthma，and analyze the literature value and the existing problems.Methods：Cochrane systematic review method was adopted，retrieval from 2001 to 2014 in Chongqing Weipu database，Wanfang database，CNKI and Pubmed database and other electronic databases，as well as manual retrieval relevant magazines and professional information.All information was Jadad-assessed，and the research of homogeneity was meta-analyzed with RevMan5.3 software.Results：Among 275 literature retrieval，16 pieces were included in the standard.11 did not mention blind method and randomized method，belonging to the literature of low quality.5 referred to randomized method. Meta analysis showed Dingchuan Decoction，compared with the control group，was 90%confidence interval ［2.41，4.28］，P<0.00001；the difference was statistically significant.Conclusion：Clinical data shows that Dingchuan Decoction can improve the clinical symptoms of asthma children and improve the cure rate，but literature in this system belongs to papers of low quality.To clear the actual effect of Dingchuan Decoction，further multi-center clinical trials are needed with rigorous design，advanced methods，and reliable results.

【Key words】Dingchuan Decoction；Children asthma；System analysis；Meta analysis.

兒童哮喘是小兒科常見(jiàn)疾病之一，也是WHO難治性疾病之一。發(fā)病率逐年升高，尤其發(fā)病近年來(lái)傾向于低年齡化趨勢(shì)，尤其該病屬于異質(zhì)性，治療效果欠佳。中醫(yī)藥在治療兒童哮喘方面具有悠久的歷史，且效果顯著，副作用極低。其中，定喘湯源于《扶壽精方》，功效為宣肺平喘，清熱化痰。是治療兒童哮喘的常用方劑［1］。根據(jù)2001年至2014年期間的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)定喘湯治療兒童哮喘的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，使得這一古老驗(yàn)方得到現(xiàn)代方法的支持。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法均予納入。2）研究對(duì)象：2001年至2014年國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊關(guān)于定喘湯治療兒童哮喘的臨床文獻(xiàn)。對(duì)于咳嗽變異性哮喘亦納入哮喘范疇。年齡＞1歲，＜14歲，性別不限。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用定喘湯加現(xiàn)代醫(yī)學(xué)平喘藥物，對(duì)照組僅采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)平喘藥物。4）結(jié)局指標(biāo)：提供治療組和對(duì)照組治療效果，分為臨床控制、顯效、有效、無(wú)效4級(jí)數(shù)字化結(jié)果研究，是否隨訪不做限制。

1.2選取文獻(xiàn)方法文獻(xiàn)檢索以 “定喘湯”“對(duì)照試驗(yàn)”“兒童哮喘”為關(guān)鍵詞，檢索維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)等電子資料庫(kù)（2003年至2014年6月），Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)電子資料庫(kù)（2003年至2014年6月），英文文獻(xiàn)檢索詞為：“childhood asthma”“screening test”“Dingchuantang”；同時(shí)手工檢索相關(guān)雜志、專業(yè)信息。篩選有關(guān)定喘湯治療兒童哮喘的文章。文獻(xiàn)檢索無(wú)語(yǔ)種限制。納入標(biāo)準(zhǔn)，主要干預(yù)措施為定喘湯加現(xiàn)代醫(yī)學(xué)平喘藥物，對(duì)照組采用同前類似現(xiàn)代醫(yī)學(xué)平喘藥物，以隨機(jī)對(duì)照，采用盲法或非盲法比較。診斷符合兒童哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)。組間具有可比性。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)，不符合定喘湯常規(guī)組成的方劑，嬰兒哮喘除外，單純描述性研究，非RCT；或者雖為RCT，采用自身對(duì)照者。定喘湯加減超過(guò)4味藥物以上者。

1.3文獻(xiàn)進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)提取由2名作者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選合格的文獻(xiàn)，采用自制資料提取表格進(jìn)行資料采取，內(nèi)容包括基本研究項(xiàng)目信息及研究結(jié)果，2名作者出現(xiàn)不一致意見(jiàn)時(shí)與第三者協(xié)商解決。提取資料主要包括研究的合格性和研究特征，數(shù)據(jù)資料不完全者需致電或電子郵件形式向原作者詢問(wèn)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)所獲取16篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分1～3分，屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～7分屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。發(fā)表性偏倚的分析以Meta分析結(jié)果中試驗(yàn)組與對(duì)照組的比值比（OR）為橫坐標(biāo)，以試驗(yàn)的樣本數(shù)為縱坐標(biāo)繪出漏斗圖，分析所收集臨床資料的分布形態(tài)。由于試驗(yàn)數(shù)量有限，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未做敏感性分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），計(jì)數(shù)資料采用OR，兩者均以90%可信區(qū)間表示。采用固定效應(yīng)模型（FEM）。

2　結(jié)　果

2.1文獻(xiàn)概況見(jiàn)表1和表2。共檢索出文獻(xiàn)275篇，剔除重復(fù)文件39篇，Jadad評(píng)分＜1分的文獻(xiàn)106篇，不符合納入內(nèi)容96篇，符合研究的16篇文獻(xiàn)［2-17］。

2.2療效評(píng)價(jià)見(jiàn)圖1和圖2。對(duì)納入的各研究臨床治療效果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示治療組總有效781例，對(duì)照組總有效634例，16個(gè)研究之間具有同質(zhì)性（χ2=15.04，P=0.45＞0.05），采用固定效應(yīng)模因本研究屬于分類變量資料，選用OR指標(biāo)，其合并OR為3.50，90%CI［2.41，4.28］，合并效應(yīng) Z=6.71（P< 0.00001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示定喘湯治療兒童哮喘具有臨床效果。漏斗圖圖形左右略不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚。

2.3對(duì)納入病例療效進(jìn)行χ2檢驗(yàn)見(jiàn)表3。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示治療組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，與森林圖結(jié)果一致。

表1　文獻(xiàn)概況

表2　Jadad評(píng)分

表3　兩組病例療效比較（n）

圖1　各研究臨床療效的Meta分析森林圖

圖2　漏斗圖

3　討　論

定喘湯治療兒童哮喘的臨床研究Meta分析初步表明（圖1），定喘湯治療兒童哮喘有一定的療效。因本研究所納入的文獻(xiàn)在隨機(jī)方法的描述上均過(guò)于簡(jiǎn)單，且部分文章組間基線狀態(tài)的描述不夠詳細(xì)，故尚無(wú)法從文章中判斷全部入選文章隨機(jī)方法的使用是否正確，組間基線狀態(tài)是否均衡。文獻(xiàn)分析的概況顯示，國(guó)內(nèi)［18-20］已有不少學(xué)者采用了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法，但隨機(jī)的質(zhì)量尚不能令人滿意，多數(shù)采用了“隨機(jī)”的字樣，或有隨機(jī)平行對(duì)照的設(shè)計(jì)，但設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)密。該研究納入的11篇文獻(xiàn)未提及如何進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照，5篇提及隨機(jī)對(duì)照方法，其中詹金淦［17］文獻(xiàn)質(zhì)量較高。國(guó)外有1篇高質(zhì)量的論文［21］，因?qū)儆谧陨韺?duì)照，予以放棄。

納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚研究結(jié)論效果好的 （陽(yáng)性結(jié)論）文章容易發(fā)表，效果較差（陰性結(jié)論）的文章不易發(fā)表，此為發(fā)表性偏倚，各國(guó)文獻(xiàn)收錄標(biāo)準(zhǔn)的差異［22-24］；選擇易于出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的療效判斷指標(biāo)，文章發(fā)表機(jī)會(huì)多；納入了方法學(xué)質(zhì)量較差的研究等。證實(shí)發(fā)表性偏倚存在的最常用方法是作倒漏斗圖。其基本原理是，假設(shè)幾個(gè)獨(dú)立研究的樣本均從總體中隨機(jī)抽取，則研究結(jié)果與真值的誤差可以全部由隨機(jī)誤差解釋，而決定隨機(jī)誤差的便是樣本數(shù)量，樣本越大的研究，其結(jié)果越接近真值。在此，最重要的便是這幾個(gè)研究必須是真正的隨機(jī)抽樣。圖2顯示，研究結(jié)果的分布呈偏態(tài)，表明存在一定程度的發(fā)表性偏倚，但偏態(tài)程度可接受范圍，因此文獻(xiàn)可信度較高。

本研究納入16篇文獻(xiàn)均未提及樣本含量的估算及其依據(jù)；7篇提及隨訪字樣，其中詹金淦［17］文獻(xiàn)提及隨訪較為明確，其余未提及隨訪的方式方法，最終目標(biāo)不明確。未使本研究更具可靠性，重新對(duì)獲取資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，最終結(jié)果證實(shí)定喘湯與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管以上結(jié)論均來(lái)自一些小樣本的研究。但是在既往進(jìn)行的中醫(yī)藥治療性文獻(xiàn)評(píng)價(jià)研究的基礎(chǔ)上［25-26］，通過(guò)對(duì)定喘湯治療兒童哮喘的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，初步證實(shí)了定喘湯的有效性，將最終結(jié)果進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，結(jié)果具備可重復(fù)性，提示定喘湯效果明確。盡管定喘湯已廣泛應(yīng)用于臨床［27］，高質(zhì)量文獻(xiàn)仍較少，仍需進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法可靠的多中心臨床研究，以便更好地、全面地對(duì)其療效及不良反應(yīng)做出正確的評(píng)價(jià)?，F(xiàn)有國(guó)內(nèi)的研究結(jié)論雖然證實(shí)定喘湯的臨床療效。但要想得出一個(gè)非常具有說(shuō)服力的結(jié)論，還有待進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行碾S機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)。

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Systematic Review on Randomized Controlled Trials of Dingchuan Decoction on Children Asthma

SU Baoning，YU Jianer. Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200071，China.

R256.12文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

1004-745X（2016）06-1008-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.018

江蘇省連云港市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目（201526）

△（電子郵箱：jianeryu@hotmail.com）

（2016-03-02）