劉定華

(浙江威拓精細化學工業(yè)有限公司, 浙江 上虞 312369)

N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯的合成

劉定華

(浙江威拓精細化學工業(yè)有限公司, 浙江 上虞 312369)

以L-苯丙氨酸為初始原料，先與甲醇成酯反應，再與苯甲醛反應形成希夫堿中間體，經(jīng)過Pd/C催化氫化，再與多聚甲醛反應，最后經(jīng)氫化還原與脫芐基得到光學純N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯，總收率為83.1%。該工藝反應條件溫和，無需對氨基酸的側(cè)鏈進行保護，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

L-苯丙氨酸；N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯；合成

N-甲基氨基酸(N-methyl amino acids，NMA)及其衍生物也是許多含肽天然產(chǎn)物的重要組成部分，廣泛存在于多肽、蛋白質(zhì)、酶和一系列次級代謝產(chǎn)物中，如萬古霉素、多拉司他汀、天然抗炎環(huán)肽等。N-甲基氨基酸及其肽類由于其物理化學穩(wěn)定性和低毒性，可作為許多藥物研發(fā)的合成單元，研究NMA的合成具有重要的實際意義和價值。

氨基酸甲基化是有機合成領(lǐng)域中常用的反應步驟，許多重要的化工及醫(yī)藥中間體的合成都涉及到氨基酸的甲基化，文獻[1-3]報道的N-甲基氨基酸常用的合成方法包括直接N-甲基化法、還原胺化法和其他方法。這些方法用到的甲基化試劑毒性大、成本高，并且產(chǎn)物易發(fā)生消旋化，產(chǎn)品不易分離，使得這些方法的應用受到一定的限制。本文研究提供了以L-苯丙氨酸為初始原料，先與甲醇成酯反應，再與苯甲醛反應形成希夫堿中間體，經(jīng)過Pd/C催化氫化，再與多聚甲醛反應，最后經(jīng)氫化還原與脫芐基一鍋法反應得到光學純N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯，總收率為83.1%。該工藝反應條件溫和，無需對氨基酸的側(cè)鏈進行保護，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 合成路線

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

S312-90恒速攪拌器(上海申生科技有限公司)；SHB-Ш循環(huán)水式真空泵(河南省予華儀器有限公司)；WRS-2A/2型微機熔點儀(上海精密科學儀器有限公司)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-1001N；1200液相色譜(安捷倫)；500mL高壓反應釜(威?；C械有限公司)。

L-苯丙氨酸(工業(yè)級，99.5%，天津市北聯(lián)精細化學品開發(fā)有限公司 )；氯化亞砜(工業(yè)級，99.5%，無錫澳德誠化工有限公司)；苯甲醛(工業(yè)級，99.5%，江蘇佳麥化工有限公司 )；多聚甲醛(工業(yè)級，98%，江蘇強盛功能化學股份有限公司 )；MgSO4(分析純，北京鵬彩精細化工有限公司 )；三乙胺(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；無水硫酸鈉(分析純，江蘇強盛功能化學股份有限公司 )；無水甲醇(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；Pd/C(5%，自制)。

1.2 L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的制備(3)

在裝有機械攪拌、回流冷凝管、滴液漏斗、溫度計的500mL四口反應瓶中，加入L-苯丙氨酸(2)33.0g(0.2mol)，無水甲醇300mL，攪拌，降溫至0～5℃，保持0～5℃下滴加氯化亞砜35.7g(0.3mol )，約1h滴加完畢，滴畢，同溫下保溫反應1h，再升溫回流反應4h，反應完畢，減壓蒸出甲醇和過量的氯化亞砜至干，得白色固體L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的制備(3)42.3g，熔點:158～159℃(文獻[4]熔點:158～160℃)，此步產(chǎn)物直接用于下一步反應。

1.3 N-芐基-L-苯丙氨酸甲酯的制備(4)

往上步所到的白色固體L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(3)42.3g(0.196mol)中依次加入二氯甲烷300mL、MgSO411.8g(0.1mol)、苯甲醛22.3g(0.21mol)，攪拌降溫至-5～0℃，保持-5～0℃下滴加三乙胺29.7g(0.3mol)，約30min滴加完畢，滴畢，自然升至室溫反應過夜，反應完畢，過濾，濾液用飽和食鹽水100mL洗滌三次，無水硫酸鈉干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑蒸干后得淺黃色液體52g，將此淺黃色液體52g加入反應瓶中，加入無水甲醇300mL、5%的Pd/C5.2g，室溫下通入氫氣反應5h，過濾催化劑Pd/C，濾液為淺黃色液體N-芐基-L-苯丙氨酸甲酯(4)的甲醇溶液，直接用于下一步反應。

1.4 N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯的制備(1)

于500mL四口反應瓶中投入上步所到的N-芐基-L-苯丙氨酸甲酯(4)的甲醇溶液，多聚甲醛11.8g(0.39mol)，室溫攪拌反應過夜，反應完畢，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑蒸干后得淺黃色液體56g，將此淺黃色液體56g、無水甲醇300mL、5%的Pd/C5.6g依次加入至500mL的高壓反應釜中，N2置換體系中的空氣三次，通氫氣至內(nèi)壓0.1MPa，50℃氫化至內(nèi)壓不再下降(約20h)，過濾，濾液減壓蒸除溶劑甲醇和生成的甲苯至干，用環(huán)己烷重結(jié)晶、經(jīng)真空干燥得白色固體N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯(1)33g，熔點:75～76℃(文獻[5]熔點:75～76℃)，總收率為83.1%(以L-苯丙氨酸計)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.31-7.25(m,2H)，7.25-7.19(m,1H),7.19-7.14(m,2H),3.66(s,3H),3.45(t,J=6.8Hz,1H),2.95(dd,J=6.8,2.3Hz,2H),2.35(s,3H),1.64(s,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.81,137.16,129.11,128.49,126.77,64.65,51.65,39.48,34.74. [α]22D=25.1(c=1.0MeOH).ESI-Ms:194(m/z+1).

2 結(jié)果與討論

以L-苯丙氨酸為初始原料，先與甲醇成酯反應，再與苯甲醛反應形成希夫堿中間體，經(jīng)過Pd/C催化氫化，再與多聚甲醛反應，最后經(jīng)氫化還原與脫芐基得到光學純N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯是本文的研究重點，本文重點考察了最后氫化還原與脫芐基一鍋法中催化劑Pd/C的用量及氫化反應壓力對總反應收率的影響。

2.1 催化劑Pd/C的用量對最后氫化還原與脫芐反應的影響

在最后一步氫化與脫芐基一鍋法反應中，控制內(nèi)壓0.1MPa,反應溫度為50℃的條件下反應至氫壓不再下降為止，考察催化劑Pd/C用量對總反應收率的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 催化劑Pd/C對反應總收率的影響

從表1可以看出，氫化與脫芐基一鍋法反應中，加大Pd/C的用量對反應是有利的，當用量達到一定量時，用量的加大對反應影響很小，為了不影響產(chǎn)品收率與質(zhì)量、節(jié)約成本考慮，采用較優(yōu)催化劑Pd/C的用量為氫化液質(zhì)量的10%。

2.1.2 壓力對最后氫化還原與脫芐反應的影響

在最后一步氫化與脫芐基一鍋法反應中，控制反應溫度為50℃,催化劑Pd/C用量為氫化液的10%的條件下反應至氫壓不再下降為止，考察氫化壓力對總反應收率的影響，結(jié)果如表3所示。

表2 氫化壓力對反應總收率的影響

從表2可以看出，氫化與脫芐基一鍋法反應中，反應壓力的提高對反應是有利的，當用量達到一定壓力時，提高反應壓力對反應影響很小，從設(shè)備與安全生產(chǎn)考慮，采用較優(yōu)的氫化壓力為0.1MPa。

3 結(jié)論

以L-苯丙氨酸為初始原料，先與甲醇成酯反應，再與苯甲醛反應形成希夫堿中間體，經(jīng)過Pd/C催化氫化，再與多聚甲醛反應，最后經(jīng)氫化還原與脫芐基一鍋法反應得光學純N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯，得出了此反應較優(yōu)的合成條件。在氫化還原與脫芐基一鍋法反應中，催化劑Pd/C的用量為氫化液質(zhì)量的10%、氫化壓力為0.1MPa，總收率為83.1%。該工藝反應條件溫和，無需對氨基酸的側(cè)鏈進行保護，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] OlsenR K. A convenient synthesis of protected N-methyl-amino acid derivatives[J].J Org Chem,1970,35(6):1912-1915.

[2] Quitt P,Hellerbach J,Vogler K. Die synthese optisch aktiver N-monomethyl-aminosauren[J].Helv Chim Acta,1963,46(1): 327-333.

[3] Gioia M L Di, Leggio A. A Liguori N-methylation of peptides on selected positions during the elongation of the peptide chain in solution phase[J].J Org Chem,2005,70(10):3892-3897.

[4] Zhou Zhongqiang, Guo Yajing.Asymmetric reduction of prochiral ketones with N-sulfonylated amino alcohols as catalysts[J].Synthetic Commun,2013,38(5):684-696.

[5] Park, Jung Dae; Lee, Kyung Joo; Kim, Dong H. A new inhibitor design strategy for carboxypeptidase a as expemplified by N-(2-Chloroethyl)-N-methylphenylalanime[J].Bioorganic and Medicinal Chemistry,vol.2001,9(2):237-243.

(本文文獻格式：劉定華.N-甲基-L-苯丙氨酸甲酯的合成[J].山東化工，2016，45(04)：14-15，19.)

Synthesis of N-Methyl-L-phenylalanine Methyl Ester

Liu Dinghua

(Zhejiang Win-Top Fine Chemical Co., Ltd.,Shangyu 312369,China)

With L-Phenylalanine as initial material, first with methanol into ester reaction, and reaction of benzaldehyde form a Schiff base intermediate, after Pd / C catalytic hydrogenation and poly formaldehyde reaction, finally through hydrogenation reduction and debenzylation optically pure N-methyl - L - phenylalanine methyl ester. The total yield reached 83.1%. The reaction condition is mild, and the side chain of the amino acid is not protected, the yield is high, and the process is suitable for industrial production.

L-phenylalanine；N-methyl-L-phenylalanine methyl ester; synthesis

2016-01-15

劉定華(1978— )，女，湖南益陽人，主要從事化工中間體的合成研究工作。

TQ246.3+7

A

1008-021X(2016)04-0014-02