付　慶，李　嬌，黃　林，張秋穎，陶　杰（浙江省化工研究院有限公司，浙江　杭州　310023）

農(nóng)藥化工

氟氯吡啶酯的合成路線評述

付慶，李嬌，黃林，張秋穎，陶杰
（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

綜述了氟氯吡啶酯的合成路線，并對3條路線進(jìn)行了比較和評價(jià)。以2-甲氧基-3-氟氯苯為起始原料，經(jīng)硼酸化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、脫乙?；磻?yīng)合成氟氯吡啶酯的合成路線為最優(yōu)路線。

氯吡啶酯；除草劑；芳基吡啶酸

0　前言

氟氯吡啶酯，英文名halauxifen-methyl，商標(biāo)名銳活TMArylexTM，是陶氏益農(nóng)開發(fā)的一種新型除草劑。氟氯吡啶酯是合成生長素類除草劑中芳基吡啶酸新化學(xué)類型中的首個(gè)產(chǎn)品，它模擬了高劑量天然植物生長激素的作用，引起特定的生長素調(diào)節(jié)基因的過度刺激，干擾敏感植物的多個(gè)生長過程。其可在多種谷物田中防除闊葉雜草，具有幾乎無殘留、低用量等優(yōu)點(diǎn)。目前，陶氏益農(nóng)93%氟氯吡啶酯原藥和20%雙氟·氟氯酯水分散粒劑已在中國取得臨時(shí)登記并上市。

氟氯吡啶酯CAS號為943831-98-9，化學(xué)名稱：4-氨基-3-氯-6-（2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基）-2-吡啶甲酸甲酯，英文化學(xué)名稱 methyl 4-amino-3-chloro-6-(4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)picolinate，結(jié)構(gòu)式如圖1：

圖1　氟氯吡啶酯結(jié)構(gòu)式

1　合成路線綜述

氟氯吡啶酯公開報(bào)道的合成路線有3條，均出自陶氏公司的相關(guān)專利。

1.1合成路線一[1]

合成路線一是以2-氟-4-氯溴苯為起始原料，先用LDA（二異丙基氨基鋁）低溫下（-70℃）拔氫，并與硼酸三甲酯反應(yīng)生成相應(yīng)的硼酸酯，不經(jīng)分離用過氧乙酸氧化硼酸酯為2-氟-6-氯-3-溴苯酚；隨后用碘甲烷將酚羥基甲基化為甲氧基；再使用正丁基鋰于-78℃下拔溴并先后與硼酸三異丙酯、乙酰氯、丙二醇反應(yīng)生成2-（2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基）-[1，3，2]-二氧硼雜環(huán)；最后以醋酸鈀為催化劑、DPPB（1，4-雙（二苯基膦）丁烷）為配體，與4-氨基-3，5-二氯-2-吡啶甲酸甲酯發(fā)生suzuki反應(yīng)生成氟氯吡啶酯。4步收率分別為63%、96.8%、60.5%、41.2%，總收率15.2%（以2-氟-4-氯溴苯計(jì)）。合成路線圖見圖2。

該條路線缺點(diǎn)比較明顯：兩次使用強(qiáng)堿低溫條件；起始原料2-氟-4-氯溴苯較難獲得；原子利用率低，合成路線比較“繞彎子”；除了甲基化反應(yīng)，各步收率都不高，最后一步偶聯(lián)反應(yīng)更是由于氨基沒有保護(hù)，即便使用了高活性的硼酸酯中間體和較高活性的雙磷配體，收率也僅有41.2%，進(jìn)一步導(dǎo)致總收率很低。總的來說，這是一條化合物創(chuàng)制的初期路線，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2　合成路線一

1.2合成路線二[2]

合成路線二是以2-甲氧基-3-氟氯苯和4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯為起始原料，先低溫下（-60℃）將2-甲氧基-3-氟氯苯在丁基鋰和氯化鋅的作用下制成相應(yīng)的有機(jī)鋅試劑，4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯再和氯甲酸苯酯以及該有機(jī)鋅試劑合成中間體1，收率57%（以4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯計(jì)）；中間體1在甲醇鈉的作用下脫去甲酸苯酯基團(tuán)，合成中間體2，收率94%。中間體2之后的合成路線有兩種選擇：其一是先用硫酰氯氯化羰基的α位、再用鹽酸羥胺反應(yīng)將羰基變?yōu)殡?，再?jīng)乙酸酐脫水芳構(gòu)化得到氟氯吡啶酯，此三步收率分別為81%、81%、28%；其二是先將羰基轉(zhuǎn)化為肟，再使用甲磺酰氯保護(hù)肟上的羥基，再氯化、脫甲磺酸芳構(gòu)化得氟氯吡啶酯，四步收率分別為100%、68%、99%、96%，總收率比另一種選擇高，達(dá)到了34.6%（以4-甲氧基-2-吡啶甲酸甲酯計(jì)）。合成路線圖見圖3。

雖然路線二仍需使用低溫丁基鋰條件，但僅用了一次，且收率較路線一高一倍以上，路線設(shè)計(jì)相對合理。缺點(diǎn)是步驟較長，需7步反應(yīng)，給實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)帶來了一定的困難。1.3合成路線三[3]

圖3　合成路線二

合成路線三同樣使用2-甲氧基-3-氟氯苯作為起始原料，先經(jīng)丁基鋰低溫拔氫后和硼酸三甲酯反應(yīng)生成2-氟-4-氯-3-甲氧基苯硼酸，收率90%；再以醋酸鈀為催化劑、三苯基磷為配體、碳酸鉀為縛酸劑，與4-乙酰氨基-3，6-二氯-2-吡啶甲酸甲酯進(jìn)行suzuki偶聯(lián)反應(yīng)生成4-乙酰氨基-3-氯-6-（2-氟-4-氯-3-甲氧基苯基）-2-吡啶甲酸甲酯，收率93%；最后在無水氯化氫的甲醇溶液中脫去乙?；?，生成目標(biāo)產(chǎn)物氟氯吡啶酯，收率87%～90%。此路線的總收率達(dá)到了75.3%（以2-氟-3甲氧基氯苯計(jì)），合成路線見圖4。

路線三與路線一相比，原料選擇更合適：使用了乙酰基保護(hù)的原料進(jìn)行了suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，使得偶聯(lián)反應(yīng)的收率大大提高，且只需使用較廉價(jià)的三苯基磷配體。與路線二相比，使用了同樣的起始原料，但反應(yīng)步驟大大減少，僅3步反應(yīng)，且3步收率均很高。美中不足的是，該路線仍需使用低溫丁基鋰的條件，對工業(yè)化生產(chǎn)的操作、設(shè)備、安全管理等提出了較高的要求。

圖4　合成路線三

2　總結(jié)與展望

氟氯吡啶酯的三條合成路線中，本文認(rèn)為最優(yōu)的為路線三，其具有步驟短、收率高、原料相對易得等優(yōu)點(diǎn)，雖然其仍需要使用低溫正丁基鋰的反應(yīng)條件，但仍不失為一條有工業(yè)化前景并值得研究的合成路線。當(dāng)然，2-氟-4-氯-3-甲氧基苯硼酸這個(gè)中間體是否可以通過其它方法合成，如格氏反應(yīng)，亦很有研究價(jià)值。

[1]Balko T W ，Daeuble J F，Schmitzer P R，et al.6-（Polysubstitedaryl）-4-aminopicolinates and their use as herbicides：WO，2007082098 A2[P].2007-07-19.

[2]James M R,Gregory T，Whiteker K E A,et al.6-（Aryl）-4-aminopicolinates:US，2010311981 A1[P].2010-12-09.

[3]Oppenheimer J,Emonds M V M,Derstine C W,et al. Methods of producing methyl 4-（amino）-3-chloro-6-（4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl）pyridine-2-carboxylate:WO,2013102078 A1[P].2013-07-04.

Synthetic Routes Review of Halauxifen-methyl

FU Qing，LI Jiao，HUANG Lin，ZHANG Qiu-ying，TAO Jie
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 310023，China）

The synthesis route of halauxifen-methyl was reviewed，and three routes were compared and evaluated.2-methoxy-3-fluoro-chlorobenzene is used as the raw material，halauxifen-methyl is synthesized after boration，coupling，deacetylase，which is compared to be the best route.

halauxifen-methyl；herbicide；arylpyridine acid

1006-4184（2016）4-0011-03

2016-01-07

付慶（1980-），女，工程師，主要從事新農(nóng)藥的研究開發(fā)工作。E-mail:fuqing@sinochem.com。