王國(guó)朝

?

【科研進(jìn)展】

放療配合中藥?kù)F化治療Ⅲ期肺鱗癌研究*

王國(guó)朝

目的觀察放療配合中藥?kù)F化吸入對(duì)Ⅲ期肺鱗癌的近期療效。方法80例Ⅲ期肺鱗癌，治療組40例，對(duì)照組40例，治療組放療配合中藥?kù)F化，對(duì)照組單純放療，于放療中、放療結(jié)束及放療后5周，行CT檢查,評(píng)價(jià)腫瘤大小變化。結(jié)果所有患者完成治療及隨訪觀察，治療組CR+PR為65%(26/40),對(duì)照組CR+PR為42.5%(17/40),χ2=4.07,P<0.05。結(jié)論放療配合中藥?kù)F化吸入，能夠提高Ⅲ期肺鱗癌的近期療效，其機(jī)理是中藥可能提高放射敏感性。

肺鱗癌； 中藥?kù)F化療法；氣滯；血瘀；痰濕

放療是不可切除的局部晚期肺鱗癌的主要治療方案，NSCLC放療的效果與放療劑量有明確量效關(guān)系[1]，提高放療劑量可提高局部控制率及生存率，但提高放療劑量，療效有限并增加肺毒性，因此如何提高放療敏感性，人們做了大量工作，發(fā)現(xiàn)了一些藥物，但療效一般及毒副作用限制了臨床應(yīng)用。作者自擬中藥?kù)F化配合放療，研究對(duì)放射性肺損傷的預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)可提高鱗癌的療效，尤其對(duì)化療療效差的鱗癌，現(xiàn)就研究工作總結(jié)如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2013年7月—2015年4月，接受化療2到3周期的Ⅲ期中心型肺鱗癌患者80例(無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，全部病例經(jīng)組織學(xué)確診為鱗癌，化療方案為吉西他濱+順鉑、紫杉醇或多西他賽+順鉑,化療后療效評(píng)價(jià)未達(dá)PR。治療組為放療加中藥?kù)F化，40例患者中男性27例，女性13例，年齡50～71歲，中位年齡61歲，KPS評(píng)分≥80分，ⅢA患者29例，Ⅲb患者11例。對(duì)照組為單純放療，40例患者中男性29例，女性11例，年齡48～72歲，中位年齡為59歲，KPS評(píng)分≥80分，ⅢA患者26例，Ⅲb患者14例。二組病例在性別、年齡及臨床分期等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具備可比性，所有病例無(wú)明顯慢性肺部疾病史及胸部手術(shù)治療歷史。

1.2治療方法霧化中藥組成:天花粉5 g，百合3 g，丹參3 g，桃仁3 g，杏仁3 g，桔梗3 g，清半夏3 g，炮姜2 g，皂角刺1 g，白芥子1 g，八月札3 g(一日用量)。所有患者采用三維適型調(diào)強(qiáng)放療，治療組同步中藥?kù)F化，放療前2小時(shí)及后2小時(shí)各一次，霧化20分鐘，對(duì)照組單純放療。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及隨訪采用WHO標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)病灶，CR：所有目標(biāo)病灶消失，PR：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小大于30%。在首次評(píng)價(jià)CR及PR后，至少4周后復(fù)核。本研究觀察放療結(jié)束、及結(jié)束5周后CR和PR。所有病例放療前、放療20次、放療結(jié)束及結(jié)束后5周行CT檢查，隨訪率100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析資料，計(jì)數(shù)資料組間差異用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

治療組8例患者放療結(jié)束達(dá)CR，結(jié)束后5周復(fù)查療效穩(wěn)定。18例患者放療結(jié)束為PR，5周后復(fù)查，有3例患者達(dá)CR，余15例患者病情保持PR。對(duì)照組6例患者放療結(jié)束達(dá)CR，結(jié)束后5周復(fù)查療效穩(wěn)定。11例患者放療結(jié)束為PR, 5周后復(fù)查，有1例患者達(dá)CR，余10例患者病情保持PR。兩組比較見表1。

表1　兩組患者放療結(jié)束后5周療效比較　(例，%)

3　討論

臨床上Ⅲ期肺鱗癌手術(shù)切除困難，目前內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療是細(xì)胞毒性化療藥物，與腺癌比較，肺鱗癌無(wú)明確靶向治療藥物，大多數(shù)患者經(jīng)歷了一線、二線治療后面臨無(wú)藥可用狀態(tài)[2]。EORTC的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較序貫放化療和同期放化療療效，顯示3年生存率同期組為34%，序貫組為22%，療效較明顯[3]。但臨床體會(huì)，同期放化療毒副作用明顯，大部分患者難于完成。對(duì)于晚期肺鱗癌，目前以鉑類為主聯(lián)合化療是主要治療方式[4]。雖然近30年來(lái)化療方案有發(fā)展，但療效可能達(dá)到瓶頸狀態(tài)，客觀緩解率只有30%～40%，對(duì)于Ⅲb及IV期肺鱗癌中位生存時(shí)間只有1年[5]。非小細(xì)胞肺癌化療效果不理想，放療后近期療效也不理想，大部分患者腫瘤無(wú)明顯縮小，根治性放療5年生存率僅僅為3%～10%，療效差的原因主要是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)于肺鱗癌，局部復(fù)發(fā)亦是主要原因[6]，因此要提高療效，一是全身治療，依靠化療，但目前困難。二是提高局部控制率，依靠放療，但實(shí)體瘤內(nèi)存在乏氧細(xì)胞，對(duì)放療抗拒，成為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源，因此如何增強(qiáng)放療敏感性，是一個(gè)難題。實(shí)體瘤都存在乏氧區(qū)域，該區(qū)域癌細(xì)胞抵抗電離輻射的能力是含氧量正常的癌細(xì)胞的2～3倍，其中主要原因是由于減少了氧自由基對(duì)DNA增值的損傷[7]。因此對(duì)實(shí)體瘤而言，乏氧細(xì)胞是放療失敗的主要原因，克服乏氧所致放療抵抗是提高療效的一個(gè)重要途徑[7]。目前放療增敏劑應(yīng)用的藥物，主要是各種硝基咪唑類化合物或衍生物，硝基咪唑類藥物對(duì)乏氧細(xì)胞有特定的細(xì)胞毒性作用，在乏氧條件下固定DNA的損傷，不讓其修復(fù)，從而提高細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性，該藥物對(duì)有氧的正常細(xì)胞無(wú)毒性，但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)療效有限，并存在一定的神經(jīng)毒性。部分化療藥物也有增敏作用，如鉑類藥物聯(lián)合放療能夠增加致死性DNA雙鏈斷裂[8]，但療效一般。綜上所述，目前無(wú)論化療或放療配合增敏劑，對(duì)肺鱗癌作用有限。

中醫(yī)藥學(xué)博大精深，目前作為放療輔助用藥，具有多靶點(diǎn)、多效性、低毒性的特點(diǎn)，已成為放射增敏劑的研究對(duì)象，中醫(yī)認(rèn)為氣滯血瘀是腫瘤的病因之一，腫瘤細(xì)胞的無(wú)序增殖，導(dǎo)致實(shí)體瘤血液循環(huán)差，同時(shí)腫瘤細(xì)胞分泌的一些活性物質(zhì)，具備抗纖溶功能，促進(jìn)血小板聚集，使得患者血液處于高凝狀態(tài)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提示腫瘤與血脈瘀滯有直接關(guān)系，血栓癥是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥[9],劉永惠[10]對(duì)77例肺癌患者血液流變學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，有不同程度的高凝狀態(tài)。同時(shí)射線也可造成微循環(huán)障礙，加重乏氧程度，研究證明肺臟接收一定劑量照射后，幾天內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮超微結(jié)構(gòu)的改變，細(xì)胞呈多形性，細(xì)胞內(nèi)空泡形成，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，血管內(nèi)膜裸露，并發(fā)生微血栓形成，毛細(xì)血管堵塞[11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，活血化瘀類中藥可以改善腫瘤細(xì)胞的微循環(huán)，擴(kuò)張血管，降低血液黏稠度，改善供氧，增強(qiáng)放療敏感性，范向輝等[12]用血歇輔助放療老年食管癌，放療劑量降低，有效率提高。姜黃素是從姜科植物的根莖中提取的酚類物質(zhì)，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]，并能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥、增強(qiáng)放化療的敏感性[14]。從中醫(yī)角度講，痰濁積滯也是腫瘤形成的主要因素，百病皆由痰作崇，非小細(xì)胞肺癌在放療中配合化痰軟堅(jiān)藥物，能夠明顯提高療效，減輕不良反應(yīng)[15]，提示化痰藥物可提高放療敏感性。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，中藥的放療增敏作用機(jī)理有以下幾點(diǎn)，一是改善乏氧環(huán)境，現(xiàn)代研究證實(shí)實(shí)體瘤中存在10%～50%的乏氧細(xì)胞，對(duì)放射線有明顯拮抗作用，是腫瘤放療失敗、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要原因[16]，而活血化瘀中藥可改善乏氧，Rao發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散能改善腫瘤周圍微循環(huán)，改變血液流變學(xué)，抑制血小板聚集，從而增加宮頸癌的放療敏感性[17]。二是誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，細(xì)胞放射敏感性與細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系，Bcl-2和Bax共同協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，B-欖香烯通過(guò)對(duì)二者的影響，促進(jìn)人舌鱗狀細(xì)胞癌Tca-8113細(xì)胞的凋亡，提高敏感性。三是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，M期和G2期細(xì)胞對(duì)放射線最敏感，S期和G0期對(duì)放射線抗拒。有學(xué)者研究中藥扶正增效方，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使G2期、M期細(xì)胞最多，從而增加肺腺癌的敏感性[18]。四是降低谷胱甘肽含量，谷胱甘肽是修復(fù)受損DNA過(guò)程所必須的巰基化合物，與放射敏感性呈負(fù)相關(guān)，其在放射損傷中有兩種作用，一是直接清除放射所引起的自由基，二是通過(guò)調(diào)節(jié)氧含量或通過(guò)其他親電子性的增敏物質(zhì)，使得細(xì)胞靶分子上的電荷發(fā)生轉(zhuǎn)移[19]。五是中藥直接干擾乏氧細(xì)胞的糖酵解過(guò)程，減少乏氧條件下腫瘤細(xì)胞的主要能量獲取，降低對(duì)射線的抵抗和修復(fù)能力[20]。

雖然基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證顯示部分中藥可改善腫瘤乏氧，有增敏作用，但也有不足的地方：一是單味中藥成分復(fù)雜，既可能有增敏作用，也可能有抗腫瘤作用，機(jī)理難于明確。二是復(fù)方中藥成分更復(fù)雜，提取更困難，機(jī)理更復(fù)雜。三是腫瘤和中藥種類繁多，相互的特異對(duì)應(yīng)性不明確。四是體外實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)應(yīng)用有差別。

目前放射增敏藥物的研究仍存在特異性不高、毒副作用較大的缺點(diǎn)，好多研究不成熟，并且增敏藥物的單一作用靶點(diǎn)也是個(gè)缺陷，關(guān)于腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)，作者認(rèn)為要注意以下二點(diǎn)：一是原始驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)還是過(guò)客驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)，原始驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)是影響腫瘤生存的重要作用點(diǎn)，對(duì)其干預(yù)會(huì)起到致命作用，過(guò)客驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)臨時(shí)靶點(diǎn)，對(duì)其干預(yù)作用有限。二是要注重多靶點(diǎn)的研究，腫瘤的發(fā)生有著復(fù)雜的因素，一個(gè)靶點(diǎn)的作用可能有限。

氣滯、血瘀、痰濕是形成腫瘤的三大成因和物質(zhì)基礎(chǔ)，缺一不可，從中醫(yī)角度講，也是放療抗拒的因素，氣為血帥，氣滯則血流不暢，血瘀則血流緩慢，都導(dǎo)致乏氧。目前血管生成被認(rèn)為是癌癥進(jìn)展的標(biāo)志，固體腫瘤的生長(zhǎng)依賴于血管的生成[21]，腫瘤生成的血管是幼稚畸形的，此種血管屬于中醫(yī)血瘀范疇。痰濕是更為廣泛的概念，凡是人體內(nèi)的病理性的黏濁產(chǎn)物都可以稱之為痰濁，因此瘀血也可稱之為痰濁，為血中之痰，痰濁為病理性的水，能夠隔絕氧交換，制造乏氧。如果能夠?qū)θ齻€(gè)因素進(jìn)行干預(yù)，就會(huì)起到增敏作用，因此霧化中藥處方主要從理氣、活血及化痰等三方面選藥組方。丹參等藥物活血化瘀，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為活血化瘀藥物具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善血液循環(huán)、緩解血管痙攣等作用。杏仁等化痰藥物祛痰潤(rùn)燥，化痰藥物可以減輕肺泡滲出和間質(zhì)水腫，對(duì)肺泡壁毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和功能有保護(hù)作用，炮姜既活血同時(shí)平衡處方的涼熱，并與皂角刺及白芥子辛透開閉，具備活血和化痰作用。八月札理氣并有抗癌作用。放射線是一種毒熱性殺傷因素，屬于熱毒之邪，灼傷肺臟，導(dǎo)致津枯肺燥，因此用天花粉、百合等藥物,清熱解毒養(yǎng)陰潤(rùn)燥。

肺臟是一個(gè)開放的器官，氣管肺泡系統(tǒng)分布著豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)及淋巴網(wǎng)，有很強(qiáng)的吸收功能。利用霧化技術(shù)，形成1～8um的微粒氣溶膠，而直徑約5um以下的霧滴就可進(jìn)入肺泡[22]，經(jīng)口腔吸入后，再經(jīng)氣道直接到達(dá)肺內(nèi)腫瘤部位，并作用于氣管、支氣管及肺泡。由于腫瘤新生血管多，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)疏松，缺乏平滑肌等外層組織，因此吸收存儲(chǔ)能力高于正常組織，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中藥物含量高于正常組織5～15倍[23]，而且氣溶膠容易長(zhǎng)時(shí)間附著于凹凸不平的腫瘤表面，滯留時(shí)間長(zhǎng)，治療效果持續(xù)，起到消炎、解痙、稀釋痰液等作用，活血祛痰理氣，改善局部通氣功能，緩解乏氧狀況，特別適合中心型肺癌。周圍型肺癌由于氣霧劑難于達(dá)到，療效可能不理想。中醫(yī)有內(nèi)病外治之法，“外治即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者，法耳”，“誠(chéng)以服藥須從胃入，再由胃分布，散而不聚，不若膏藥之扼要也”，“膏藥治臟腑均妙者，蓋見病則治，不走迂途，中病即止，亦無(wú)貽患，經(jīng)所謂適其所是也”。上述之意用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋，就是霧化用藥時(shí)藥物不經(jīng)過(guò)胃腸道吸收，無(wú)需肝腎代謝，毒副作用低，免去了全身用藥的肝臟首過(guò)效應(yīng)，治療作用強(qiáng)。

放療配合中藥?kù)F化，可提高Ⅲ期肺鱗癌的近期療效，其機(jī)理可能為改善乏氧，提高放射敏感性。但由于研究樣本數(shù)小，仍然需要大樣本研究去證明。

[1]Kong FM,Ten Haken RK,Schipper MA,et al.High dose radiation improved local tumor control and overall survival in inoperable/unresectable non-small cell lung cancer：long-term results from radiation dose escalation study[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,63:324-333.

[2]楊雯，宋勇.晚期肺鱗癌治療進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2013,93(38)：3079-3081.

[3]Belderbos J, Uitterhoeve L,van Zandwijk N,et al.EORTC LCG and RT group.Randomised trial of sequential versus concurrent chemoradiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2008,3(6):617-622.

[4]李峻嶺，石原凱.肺癌治療進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2012，10(2)：120-123.

[5]Mitsudomi T.Advances in target therapy for lung cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2010,40(2):101-106.

[6]于金明，于甬華，郭守芳，等.后程立體定向放射治療Ⅲa期肺鱗癌Ⅰ期臨床試驗(yàn)[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2001,10(2):94-96.

[7]Brown JM.Tumor hypoxia in cancer therapy[J].Methods Enzymol,2007,435:297-321.

[8]Ahmad S.Platinum-DNA interactions and subsequent cellular processes controlling sensitivity to anticancer platinum complexes[J].Chem Biodivers,2010,7(3):543-566.

[9]Vahid B,Marik PE.Pulmonary complications of noval anti-neo-plastic agents for solid tumors[J].Chest,2008,133(2):528-538.

[10]劉永惠，鄧景元，楊曉峰，等.肺癌極其轉(zhuǎn)移患者微觀血瘀證的臨床研究[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2003, 18(2)：1-3.

[11]殷蔚伯. 腫瘤放射治療學(xué)[J].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008: 636-637

[12]范向輝，段玉龍，史中州，等.中藥血蝎輔助放療治療老年食管癌40例[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006,26(3)：239.

[13]Yang CW,Chang CL, Lee HC, et al. Curcumin induces the apoptosis of human monocytic leukemia THP-1 cells via the activation of JNK/ERK pathways [J]. BMC Completment Altern Med,2012,12 (22):1186-1472.

[14]Shi HS,Gao X,Li D,et al.A systemic administration of liposomal curcumln inhibits radiation pneumonitis and sensitizes lung carcinoma to radiation [J]. Int J Nanomedicine,2012(7):2601-2611.

[15]李甸源，鄧曉明，高松濤，等.中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn) 移33例[J].中醫(yī)研究，2009,22(7)：37-38.

[16]Wouter A,Pauwel B,Lardon F,at al.Implications of in vitro research on the effect of radiotherapy and chemotherapy under hypoxic conditions[J].Oncologist,2007,12(6):690-712.

[17]Rao S K,Rao P S. Alteration in the radiosensitivity of Hela cells by dichloromethane extract of guduchi (Tinospora cordifolia)[J].Integr Cancer Ther,2010,9(4):378-384.

[18]黃金昶，張代釗，扶正增效方對(duì)肺腺癌細(xì)胞放射增敏研究[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2000,9(2)：135-136.

[19]周厚清，邢成，李伯南.腫瘤放射增敏劑及增敏機(jī)制研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)，2001,28(6)：432-435.

[20]李勤，謝艷華，孫紀(jì)元，等.中藥安迪粉針劑的放射增敏作用[J].華西藥學(xué)雜志，2003,18(1):6-9.

[21]Talasila KM,Soentgerath A,Euskirchen P,et al.EGFR wild-type amplification and activation promote invasion and development of glioblastoma independent of angiogenesis[J].Acta Neuropathol,2013,125(5):683-698.

[22]Tatsmura T,Yamamomo K,Mayakami A,et al.New chemotherapeutic method for the tkeqtment of tracheal and bronchial cancer nebulization chemotheraph[J].Gan No Rinsho,1983,29(7):765-770.

[23]華新民，劉建陽(yáng)，王啟文，等.高頻加氧霧化吸入順鉑法治療肺癌的臨床及藥動(dòng)力學(xué)研究[J].癌癥，2000,19(4):378-382.

山西省科技攻關(guān)項(xiàng)目(No.20130313021-7)

山西省腫瘤醫(yī)院放療中心(太原 030013)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.15.068

1003-8914(2016)-15-2288-03

(本文校對(duì)：曹建忠2015-12-08)