應(yīng)涵汝 楊希 馬剛 陳輝 林曉曦

·論著·

雷帕霉素在卡波西樣血管內(nèi)皮瘤及叢狀血管瘤治療中的應(yīng)用

應(yīng)涵汝 楊希 馬剛 陳輝 林曉曦

目的 探討應(yīng)用雷帕霉素治療卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（Kaposiform hemangio-endothelioma，KHE）及叢狀血管瘤（tufted angioma，TA）的有效性和安全性。方法 2014年8月至2015年5月，共5例KHE及TA患兒納入研究，病變累及頸部、軀干及四肢。4例曾經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療或其他治療方法無效。雷帕霉素單個(gè)療程為3個(gè)月，具體治療方案為：每天口服0.1 mg/Kg。在服藥期間及停藥后，觀察隨訪患兒一般情況、可能的副作用，以及病灶改變和血小板情況。結(jié)果 雷帕霉素治療后，5例患兒均出現(xiàn)了明顯的病灶顏色減退，瘤體縮小，質(zhì)地變軟等消退跡象，血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)。藥物使用過程中，僅出現(xiàn)輕度的副反應(yīng)。停藥3個(gè)月后，所有患兒均未出現(xiàn)癥狀反復(fù)。結(jié)論 雷帕霉素單藥口服治療KHE及TA能獲得較好的療效，短期服用安全性尚可。

卡波西樣血管內(nèi)皮瘤 叢狀血管瘤 卡梅現(xiàn)象 雷帕霉素

卡波西樣血管內(nèi)皮瘤 （Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）及叢狀血管瘤（tufted angioma，TA）是較為少見的具有局部侵襲性的內(nèi)皮源性交界性腫瘤，ISSVA將KHE和TA均歸為血管腫瘤（Vascular tumor）中的一種特殊類型［1］。部分KHE和TA由于體積較大或增長(zhǎng)速度較快，臨床呈現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少、繼發(fā)性纖維蛋白原和凝血因子消耗等表現(xiàn)，稱為卡梅現(xiàn)象 （Kasabach-Merritt phenomenon，KMP）。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，病灶面積大于5 cm2或病灶侵襲至深筋膜下的患者更易導(dǎo)致卡梅現(xiàn)象［2］。由于病情發(fā)展較快，在各中心報(bào)道中甚至出現(xiàn)10%～30%的死亡率［2-3］。激素及長(zhǎng)春新堿沖擊治療等并不能完全控制病情［3］，并且存在停藥后病情反跳、嚴(yán)重的副作用、藥物使用無法回升血小板等問題。因此，本中心嘗試應(yīng)用雷帕霉素這一新型mTOR抑制劑治療發(fā)生卡梅現(xiàn)象的KHE或TA患者，報(bào)道如

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料

2014年8月至2015年5月，共收集我科血管瘤與血管畸形診療中心確診的KHE及TA患兒5例。診斷依據(jù)為KHE典型臨床表現(xiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)，手術(shù)活檢和病理及免疫組化檢測(cè)。患兒首發(fā)癥狀中典型表現(xiàn)為頜面部或軀干、四肢部位單發(fā)的皮膚或皮下紫紅或暗紅色質(zhì)韌腫塊，皮溫高。影像學(xué)檢查為核磁共振平掃及增強(qiáng)，典型特征：瘤體常累及多組織層面，呈彌散增強(qiáng)向下浸潤(rùn)的軟組織腫塊，與肌肉組織等強(qiáng)，無明顯界限。有時(shí)可見皮下組織線。進(jìn)、出腫瘤表淺血管均擴(kuò)張，有時(shí)可見流空影，提示有快速血流。病理檢查通過HE染色和內(nèi)皮細(xì)胞免疫組化染色的典型特征進(jìn)行病理診斷（圖1）。所有患兒初診時(shí)均查血常規(guī)及既往情況，以明確伴或不伴有Kasabach-Merritt現(xiàn)象。所有患兒的雷帕霉素治療方案均通過本院倫理委員會(huì)同意。

1.2 一般資料

5 例患兒中，男3例，女2例，均在出生時(shí)或出生后數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)病灶，就診時(shí)年齡1.5～31月齡；所有病灶均為單發(fā)；位于頭頸部2例，軀干部1例，上肢2例。就診近期瘤體快速增生2例，緩慢進(jìn)展2例，穩(wěn)定1例（表1）。

1.3 治療方法

雷帕霉素口服治療時(shí)間為2015年7月至2015 年12月。具體治療方案為：雷帕霉素口服0.1 mg/Kg，每日一次或分為每日兩次每次半量使用?？紤]嬰幼兒對(duì)雷帕霉素的耐受程度，3個(gè)月為單個(gè)療程。用藥期間及前后觀察患兒瘤體變化、血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能及其他相關(guān)可能副作用。

2 結(jié)果

2.1 口服雷帕霉素治療效果

5 例KHE或TA患兒對(duì)雷帕霉素均有較好反應(yīng)。所有參與治療的患兒口服雷帕霉素后1個(gè)月隨訪時(shí)，均發(fā)現(xiàn)病灶部位厚度變薄，顏色減淡，質(zhì)地變軟，或病灶部位腫脹減輕等局部改觀；在3個(gè)月療程結(jié)束后，所有患兒均復(fù)查核磁共振以明確深部病灶的改觀情況。病例1（圖2）在服用雷帕霉素前曾多次因血小板降低用氫化可的松+長(zhǎng)春新堿方案進(jìn)行沖擊治療無法穩(wěn)定病情，在服用雷帕霉素后血小板趨于穩(wěn)定，病灶顏色也明顯消退，質(zhì)地變軟，皮溫趨于正常；病例2（圖3）為患病早期手術(shù)后殘留病灶進(jìn)展的患兒，因病灶累及肌肉全層及骨皮質(zhì)，患兒前臂外旋障礙，進(jìn)行雷帕霉素治療后，患兒前臂運(yùn)動(dòng)功能略有恢復(fù)。所有患兒在停用雷帕霉素3個(gè)月內(nèi)未見病灶情況有明顯反復(fù)和血小板再次降低的情況。

2.2 副作用

所有口服雷帕霉素的患兒中，因藥物使用而引起的副作用與既往報(bào)道基本一致。主要的副作用包括肝酶升高，口腔潰瘍，脫發(fā)，食欲減退，出汗增多等。部分患兒家長(zhǎng)訴患兒免疫力下降，但用藥期間并無嚴(yán)重感染跡象。肝酶升高水平均在可控范圍內(nèi)，未隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)而有加重跡象，并且在停藥后1個(gè)月即恢復(fù)至正常水平（表2）。

表1 患兒基本情況及既往治療概覽Table1 Demographics，diagnoses and previous treatments of patients

圖1 病例5，病理活檢確診為KHEFig.1 Patient 5，pathological diagnosis as KHE

圖2 病例1，患兒出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)左下腹部青紫色腫塊Fig.2 Patient 1，born with blue purple lump at left lower abdominal region

圖3 病例2Fig.3 Patient 2

表2 患兒雷帕霉素治療效果及副作用Table2 Treatment response and side effects of rapamycin in patients with KHE or TA

3 討論

Zukerberg等［4］首先根據(jù)病理特征將其描述為“嬰幼兒時(shí)期的卡波西樣血管內(nèi)皮瘤”后，對(duì)KHE、TA及與其相關(guān)的卡梅現(xiàn)象的理解和治療的認(rèn)知也在逐漸加深。KHE和TA為罕見的血管源性腫瘤，其發(fā)病率低于百萬分之一［2］。作為交界性腫瘤，其病灶特征包括局部皮膚呈紅或棕色改變，隨后快速生長(zhǎng)，表現(xiàn)為淤斑性、粉紅或青紫的膨出腫塊口。顏色呈離心性變化，越往邊緣越淡；部分患者病灶表現(xiàn)為皮革樣硬結(jié)節(jié)化，部分患者伴有疼痛或局部出汗增多。由于發(fā)病率極低，發(fā)病時(shí)期及快速增殖階段常處于嬰幼兒時(shí)期，因此在臨床上常被誤診為嬰幼兒血管瘤或葡萄酒色斑等其他體表血管性疾病。根據(jù)以上臨床特征性變化，結(jié)合影像學(xué)檢查、病理表現(xiàn)及特征性標(biāo)記物Glut-1、D2-40或其他淋巴管相關(guān)標(biāo)記的表達(dá)，即可進(jìn)行鑒別診斷。

由于KHE和TA為罕見疾病，目前尚未有前瞻性或?qū)φ贞?duì)列研究，缺乏針對(duì)某種治療方法療效的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。因此，尚未在治療方法上取得共識(shí)。目前，小樣本病例報(bào)道有效的治療方法包括全身激素應(yīng)用，長(zhǎng)春新堿，干擾素α，動(dòng)脈栓塞，病灶局部壓迫，激光，放療等［5］。盡管報(bào)道的治療方法很多，但各研究間的有效率并不統(tǒng)一，如普萘洛爾等已被證明無明顯治療作用。此外，由于KHE和TA具有侵襲性的特點(diǎn)，加之病灶的范圍、所處部位，常無法進(jìn)行手術(shù)等創(chuàng)傷性治療。2011年，國(guó)際關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼、皮膚及疾病研究所和罕見病研究辦公室召集學(xué)術(shù)討論，認(rèn)為無論是否伴有卡梅現(xiàn)象，均將全身激素應(yīng)用推薦為KHE和TA的一線治療方案［6］。但本中心觀察及既往病例所見認(rèn)為，激素治療盡管在短期內(nèi)可部分控制病情發(fā)展，但長(zhǎng)期療效并不穩(wěn)定［3］，且伴有長(zhǎng)期服用后耐藥，撤藥后病情迅速變化，長(zhǎng)期服用激素后生長(zhǎng)發(fā)育停滯，抵抗力低下等常見激素應(yīng)用的并發(fā)癥，因此需要尋求更有效、更具針對(duì)性的治療方法。

西羅莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制劑，最早被應(yīng)用于成人和兒童的腎移植排異反應(yīng)。我們的研究結(jié)果表明，KHE及TA病灶中均含有淋巴內(nèi)皮成分，其瘤體組織內(nèi)可表達(dá)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的抗原D2-40［7］和Prox-1［8］。在淋巴管新生時(shí)，VEGF-C與其在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞上的受體VEGFR3結(jié)合，并向下通過胞內(nèi)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路進(jìn)行傳導(dǎo)，并使內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行遷移、增殖及管腔形成。雷帕霉素可通過抑制mTOR信號(hào)的下游傳導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞的增殖、代謝、血管新生和淋巴管新生等，在傷口愈合［9］、胚胎發(fā)育［10］及腫瘤形成、轉(zhuǎn)移［11］這三種不同的模型中，均證明雷帕霉素的淋巴管新生抑制作用。這些藥物作用機(jī)制構(gòu)成了雷帕霉素治療KHE及TA的理論基礎(chǔ)。2010年起，不斷有個(gè)案報(bào)道雷帕霉素可迅速控制KHE及其所伴隨的卡梅現(xiàn)象，平均藥物起效時(shí)間在1個(gè)月（5～25 d）內(nèi)［12-13］。而報(bào)道的藥物副反應(yīng)均較輕，包括短暫的轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增多、黏膜炎、卡介苗接種失敗、輕度血小板增多、中性粒細(xì)胞減少等［12-14］。鑒于雷帕霉素的治療效果和可控的副反應(yīng)，因此值得進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，并開展更為深入地研究。

本組患兒在治療后均得到了良好的反應(yīng)，無論是病灶外觀、影像學(xué)檢查所示瘤體深度及體積、患兒血小板穩(wěn)定情況，均有明顯改善。本組中有4例患兒既往曾經(jīng)其他方法治療，包括手術(shù)、激素應(yīng)用、激光、抗腫瘤藥物局部注射等，均不能控制病情發(fā)展或使病灶情況有所改觀。因此，這4例患兒最終的治療效果應(yīng)該得益于雷帕霉素的應(yīng)用。此外，1例患兒未進(jìn)行任何治療，應(yīng)用雷帕霉素3個(gè)月后病灶基本消退。全部患兒在停藥3個(gè)月后，病情穩(wěn)定無反復(fù)跡象，可見雷帕霉素單藥應(yīng)用可得到較好的腫瘤控制效果。反觀副反應(yīng)方面，所有患兒在藥物應(yīng)用過程中均未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，輕至中度并發(fā)癥包括血小板增多、肝酶輕度升高、口腔潰瘍等，均未對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育造成較大影響，沒有1例患兒由于不良反應(yīng)而終止用藥。

綜上所述，盡管本組樣本量較少。但KHE及TA的發(fā)病率較低，病情復(fù)雜，臨床確診較為困難，因此很難對(duì)雷帕霉素及傳統(tǒng)一線藥物例如激素等進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。但本研究對(duì)于難治性KHE、TA和緩慢發(fā)展的KHE的單藥治療進(jìn)行了探究，并證實(shí)了其令人欣喜的療效及安全性。今后，本中心將針對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探究，以明確雷帕霉素有效治療的分子機(jī)制。同時(shí)，本中心也將嘗試進(jìn)行前瞻性的對(duì)照研究，并進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，以進(jìn)一步明確藥物治療的有效率及長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性，使得更多復(fù)雜病例的病情能得到有效治療。

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The Application of Rapamycin in the Treatment of Kaposiform Hemangio-Endotheliomas and Tufted Angiomas

YING Hanru，YANG Xi，MA Gang，CHEN Hui，LIN Xiaoxi.Department of Plastic and Reconstruction Surgery，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China.Corresponding author：LIN Xiaoxi
（E-mail：linxiaoxi@126.com）.

Objective To explore the efficiency and safety of rapamycin in the treatment of Kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma.Methods From August 2014 to May 2015，5 cases with KHE or TA were included.The locations of the lesions were involved in the neck，trunk and extremities.4 cases were irresponsive to the traditional therapy or other treatments.The treatment duration of rapamycin was 3 months.Initial dosing was 0.1mg/Kg body weight daily.During the treatment and after the end of the treatment，the general condition，possible side effects，lesion changes and PLT were observed.Results After rapamycin treatment，all the 5 patients got significant improvements，including the color，size and texture changes，and the PLT was increased to the normal level.During the treatment，there was only few minor side effects.3 months after the treatment，no recurrence was observed.Conclusion Rapamycin appears to be effective and fair safe to the KHE and TA treatment.

Kaposiform hemangioendothelioma；Tufted angioma；Kasabach-Merritt phenomenon；Rapamycin

·論著·

R732.2

A

1673－0364（2016）04－0232－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.04.006

200011 上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

林曉曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

（2016年3月23日；

2016年4月27日）