王金偉，張雅敏，劉子榮，沈中陽

(1天津市西青醫(yī)院，天津300380；2天津市第一中心醫(yī)院)

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熒光導(dǎo)航肝切除術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠的可行性

王金偉1，張雅敏2，劉子榮2，沈中陽2

(1天津市西青醫(yī)院，天津300380；2天津市第一中心醫(yī)院)

目的觀察并分析熒光顯像導(dǎo)航肝切除術(shù)中應(yīng)用吲哚菁綠(ICG)的可行性，并與術(shù)前用藥進(jìn)行比較。方法擬行部分肝切除術(shù)的肝臟腫瘤患者56例，分為術(shù)前給藥組24例和術(shù)中給藥組32例。術(shù)前給藥組手術(shù)前5～14 d在肘正中靜脈行留置針穿刺或術(shù)前行肝功能儲備檢查時靜注ICG 0.25 mg/kg，5～14 d后行肝切除手術(shù)；術(shù)中給藥組于手術(shù)開始時自中心靜脈導(dǎo)管推注ICG 0.25 mg/kg，5～10 min后觀察。比較兩組肝臟腫瘤PDE下表現(xiàn)特點及對術(shù)前未發(fā)現(xiàn)的微小腫瘤病灶的檢出情況。結(jié)果術(shù)前給藥組腫瘤區(qū)呈現(xiàn)明亮熒光顯影，正常肝組織為不顯影區(qū)域；術(shù)前顯示肝臟占位病灶24個，術(shù)中檢出33個；除術(shù)前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤外，另見高亮熒光結(jié)節(jié)5例，共9個病灶，最小病灶直徑約2 mm；術(shù)后病理證實肝細(xì)胞癌15例，海綿狀血管瘤4例，膽管細(xì)胞癌2例，惡性纖維組織細(xì)胞瘤1例，混合結(jié)節(jié)性肝硬化2例。術(shù)中給藥組腫瘤表現(xiàn)為暗影，與周圍熒光顯影的正常肝組織邊界區(qū)別明顯，良、惡性腫瘤無明顯差別；術(shù)前顯示肝臟占位病灶32個，術(shù)中檢出44個；除術(shù)前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤外，另見微小腫瘤7例，共12個病灶，最小病灶直徑約4 mm；術(shù)后病理證實肝細(xì)胞癌24例，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移4例，海綿狀血管瘤2例，膽管細(xì)胞癌2例。結(jié)論術(shù)前或術(shù)中注射ICG在熒光顯像導(dǎo)航肝切除術(shù)中均有較好的應(yīng)用價值；在確定腫瘤邊界方面，術(shù)中注射ICG更有優(yōu)勢；在確定腫瘤性質(zhì)方面，術(shù)前注射ICG更具有優(yōu)勢；兩種方法均可發(fā)現(xiàn)微小腫瘤，其中術(shù)前給藥可檢出直徑2 mm的微小病灶。

肝腫瘤；肝切除術(shù)；吲哚菁綠；熒光顯像導(dǎo)航技術(shù)

吲哚菁綠(ICG)是一種近紅外熒光染料，可被波長750～810 nm的外來光激發(fā)，發(fā)射波長850 nm左右的近紅外光，這種紅外光可被吲哚菁綠熒光顯像系統(tǒng)(PDE)所接收，并在顯像設(shè)備中顯示[1～4]。Ishizawa研究小組2009年首次公開報道了應(yīng)用ICG進(jìn)行肝癌切除術(shù)中導(dǎo)航[5]。在臨床試驗中，肝切除術(shù)前5～14 d通過外周靜脈給予ICG 0.25 mg/kg，應(yīng)用熒光顯像儀觀察肝臟腫瘤可呈現(xiàn)清晰的、邊界清楚的熒光影像，有助于腫瘤性質(zhì)的鑒定[6，7]，但術(shù)前給藥會相對延長患者的住院時間及術(shù)前準(zhǔn)備時間。本研究首次嘗試在術(shù)中給予ICG，觀察并分析可行性，與術(shù)前用藥進(jìn)行比較。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2014年9月～2015年6月擬行部分肝切除的肝臟腫瘤患者56例，男45例、女11例，年齡40～75歲。患者術(shù)前通過腹部超聲、腹部平掃+四期強化CT或MRI檢查明確肝臟占位，并排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)前肝功能Child A級；術(shù)前均未行介入栓塞治療、新輔助放療、化療等治療；患者術(shù)前ICG皮試陰性。將56例分為術(shù)前給藥組24例和術(shù)中給藥組32例。術(shù)前給藥組男19例、女5例，術(shù)中給藥組男26例、女6例；術(shù)前給藥組年齡40～50歲6例、>50～60歲11例、>60～75歲7例，術(shù)中給藥組分別為9、12、11例；術(shù)前給藥組腫瘤累及1個肝段3例、累及2個肝段11例、累及2個肝段以上10例，術(shù)中給藥組分別為5、9、18例；術(shù)前給藥組術(shù)后病理診斷為肝細(xì)胞癌15例、海綿狀血管瘤4例、膽管細(xì)胞癌2例、惡性纖維組織細(xì)胞癌1例、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移0例、結(jié)節(jié)性肝硬化2例，術(shù)中給藥組分別為24、2、2、0、4、0例。兩組性別、年齡、腫瘤位置、術(shù)后病理診斷情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2吲哚菁綠注射方法及手術(shù)方法術(shù)前給藥組手術(shù)前5～14 d在肘正中靜脈行留置針穿刺或術(shù)前行肝功能儲備檢查時靜注ICG 0.25 mg/kg，5～14 d后行肝切除手術(shù)。術(shù)中給藥組于手術(shù)開始時自中心靜脈導(dǎo)管推注ICG 0.25 mg/kg，5～10 min后觀察。術(shù)中暴露肝臟后，應(yīng)用PDE的近紅外探頭檢查肝臟，探頭距離肝臟15 cm左右。于顯像設(shè)備中觀察肝臟及腫瘤情況。術(shù)后將腫瘤標(biāo)本送病理檢查，將術(shù)中所見肝腫瘤情況與術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行對照。

2　結(jié)果

術(shù)前給藥組腫瘤區(qū)呈現(xiàn)明亮熒光顯影，正常肝組織為不顯影區(qū)域。術(shù)前顯示肝臟占位病灶24個，術(shù)中檢出33個。除術(shù)前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤外，另見高亮熒光結(jié)節(jié)5例，共9個病灶，最小病灶直徑約2 mm，術(shù)后病理結(jié)果示肝硬化再生結(jié)節(jié)6例、肝細(xì)胞癌3例。術(shù)前給藥組術(shù)后病理證實肝細(xì)胞癌15例，其中14例肝臟腫瘤呈明亮熒光顯影、與正常組織邊界清楚，1例腫瘤未顯影；海綿狀血管瘤4例，呈不均勻的熒光顯影；膽管細(xì)胞癌2例，惡性纖維組織細(xì)胞瘤1例，腫瘤區(qū)無明顯熒光表現(xiàn)，周圍可見環(huán)形熒光；混合結(jié)節(jié)性肝硬化2例，術(shù)前影像學(xué)診斷提示肝癌，術(shù)中呈明顯高亮的熒光結(jié)節(jié)。見圖1。

注：A為具有肝細(xì)胞功能的肝臟腫瘤PDE下表現(xiàn)；B為肝血管瘤PDE下表現(xiàn)；C為膽管細(xì)胞癌PDE下表現(xiàn)；D為膽管細(xì)胞癌切開后PDE下表現(xiàn)。

圖1術(shù)前給藥組肝臟腫瘤術(shù)中PDE下表現(xiàn)

術(shù)中給藥組肝臟正常組織可在1～2 min內(nèi)迅速出現(xiàn)均勻熒光顯影，而肝硬化組織顯影速度較慢，為不均勻的熒光影像，腫瘤組織為不顯影區(qū)域，與術(shù)前給藥組表現(xiàn)相反。術(shù)前顯示肝臟占位病灶32個，術(shù)中檢出44個。除術(shù)前已發(fā)現(xiàn)的腫瘤外，另見微小腫瘤7例，共12個病灶，最小病灶直徑約4 mm，術(shù)后病理結(jié)果示肝細(xì)胞癌5例、肝硬化再生結(jié)節(jié)4例、肝大泡性脂肪變性1例、血管瘤1例、肝局灶樣增生1例。術(shù)中給藥組術(shù)后病理證實肝細(xì)胞癌24例，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移4例，海綿狀血管瘤2例，膽管細(xì)胞癌2例；除1例肝細(xì)胞癌位于肝實質(zhì)內(nèi)2 cm、1例因腫瘤位置靠近背側(cè)無明顯異常表現(xiàn)，其余腫瘤均表現(xiàn)為暗影，與周圍熒光顯影的正常肝組織邊界區(qū)別明顯，良、惡性腫瘤無明顯差別。見圖2。

注：A為正常肝臟在PDE下表現(xiàn)；B為肝硬化組織PDE下表現(xiàn)；C為肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤PDE下表現(xiàn)；D為肝細(xì)胞癌PDE下表現(xiàn)。

圖2術(shù)中給藥組肝臟腫瘤術(shù)中PDE下表現(xiàn)

3　討論

ICG熒光顯像導(dǎo)航技術(shù)可對正常肝臟組織、惡性腫瘤組織、良性腫瘤組織有不同表現(xiàn)，可對腫瘤組織邊界進(jìn)行標(biāo)記[8，9]。正常肝臟組織能迅速攝取ICG，如患者肝硬化嚴(yán)重或局部肝組織由于腫瘤壓迫引起血運差，會延緩ICG的攝取和代謝速度。腫瘤組織若具備一定肝功能則可緩慢攝取ICG，并可因代謝能力差而造成ICG在組織內(nèi)長時間蓄積，肝臟腫瘤組織和正常肝組織間有明顯的明暗界限，從而對腫瘤的邊界進(jìn)行辨認(rèn)。

術(shù)前注射ICG時，具有部分肝組織功能的中、高分化肝細(xì)胞癌和肝硬化結(jié)節(jié)等腫瘤可表現(xiàn)為高亮的熒光結(jié)節(jié)，與周圍組織有明顯區(qū)別；不具備肝組織功能的低分化肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌等本身不攝取ICG，故不會顯示熒光，腫瘤周圍組織代謝ICG速度變慢，在ICG代謝完畢前可能出現(xiàn)腫瘤周圍的環(huán)形熒光；肝血管瘤等腫瘤本身即為腫瘤組織和肝組織的混合體，在術(shù)前注射ICG情況下，會表現(xiàn)為不均勻的熒光。換而言之，術(shù)前注射ICG可對具有攝取ICG功能的腫瘤進(jìn)行識別，對不能攝取ICG的腫瘤組織識別能力差。而術(shù)中注射ICG時，因腫瘤組織均不具備正常的肝臟功能，攝取ICG速度慢，不論腫瘤病理分型如何，均表現(xiàn)為邊界清晰的暗影結(jié)節(jié)。故在確定腫瘤邊界方面，術(shù)中注射ICG更具優(yōu)勢。

在腫瘤性質(zhì)鑒別方面，文獻(xiàn)中指出，在術(shù)前注射ICG的前提下，高分化肝癌組織顯示熒光可能是由于MRP2載體功能異常，腫瘤組織能攝入ICG卻無法正常排泄，因而較長時間顯示熒光[10～13]；中分化肝癌組織中部分細(xì)胞喪失攝取功能，同時另一部分腫瘤細(xì)胞有攝取功能但排泄功能異常，因而顯示為不均勻熒光；低分化肝癌、膽管細(xì)胞癌和外源性轉(zhuǎn)移癌由于ICG攝取載體功能異常或不具有該載體，自身不顯示熒光，僅表現(xiàn)為癌灶周圍的一圈熒光環(huán)[14，15]。但上述這些特點只適用于腫瘤橫斷面標(biāo)本，并非術(shù)中腫瘤切除前可獲得的結(jié)果。如需進(jìn)行腫瘤性質(zhì)鑒別，在腫瘤切除后，須對腫瘤進(jìn)行切開，根據(jù)PDE下表現(xiàn)進(jìn)行鑒別。而術(shù)中注射ICG情況下，不論腫瘤病理分型如何，均表現(xiàn)為同樣的暗影結(jié)節(jié)，不能進(jìn)行腫瘤性質(zhì)的鑒別。

肝臟腫瘤的術(shù)前檢查方式如強化CT、MRI、術(shù)前超聲檢查等，對于直徑<10 mm的微小病灶檢出率極低，往往造成術(shù)中對微小病灶的遺漏，術(shù)后短期內(nèi)即可出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)，ICG熒光顯像導(dǎo)航技術(shù)可發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查中未識別的微小病灶，且精度高，被發(fā)現(xiàn)的最小病灶直徑約2 mm。術(shù)前或術(shù)中給予ICG兩種方式在識別微小病灶的精確度上無明顯差別。術(shù)前注射ICG情況下，肝硬化結(jié)節(jié)同樣表現(xiàn)為高亮熒光結(jié)節(jié)，與惡性腫瘤無法區(qū)別，結(jié)果假陽性率較高；術(shù)中注射ICG避免了肝硬化結(jié)節(jié)的干擾，但增加了電刀燒灼、血管瘤、脂肪變性等干擾項，假陽性率仍偏高。

綜上所述，我們認(rèn)為，術(shù)中注射ICG與術(shù)前注射ICG相比，保留了后者實時、準(zhǔn)確、立體的優(yōu)點，還可對低分化肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌等本身無法攝取ICG的腫瘤進(jìn)行標(biāo)記，擴大了PDE的應(yīng)用范圍，減少了肝硬化結(jié)節(jié)的干擾，縮短了住院時間和術(shù)前準(zhǔn)備時間，但術(shù)中給藥無法進(jìn)行腫瘤性質(zhì)確定，對于肝實質(zhì)內(nèi)的腫瘤無法進(jìn)行識別。故術(shù)前、術(shù)中注射ICG兩種方式各有優(yōu)缺點，臨床工作中可以根據(jù)需要選擇更恰當(dāng)?shù)慕o藥方式，以達(dá)到更好的效果。

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國家自然科學(xué)基金面上項目(81370576)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計劃項目(14JCYBJC24800)。

張雅敏(E-mail: 18522629236@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.19.032

R735.7

B

1002-266X(2016)19-0086-03

2015-11-22)