卜琳琳卜　彬　黃　田（.湖北省十堰市太和醫(yī)院 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市張彎區(qū)人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000）

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丹參酮對腎血管性高血壓患者鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ信號通路及心律失常的影響

卜琳琳1卜彬2△黃田1
（1.湖北省十堰市太和醫(yī)院 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市張彎區(qū)人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000）

目的 觀察丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對腎血管性高血壓患者鈣調(diào)蛋白（CaMK）及鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）mRNA信號通路表達(dá)及心律失常的影響。方法 按入院先后順序?qū)?10例腎血管性高血壓病例按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、丹參酮組各155例。對照組根據(jù)診斷做相應(yīng)治療措施如應(yīng)用降壓藥及對癥治療；丹參酮組在對照組治療基礎(chǔ)上靜脈滴注丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療14 d，比較治療前后患者靜脈血CaMK及CaMKⅡmRNA表達(dá)，記錄患者收縮壓、舒張壓、心率、心電圖中病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及棘波波幅等指標(biāo)，并比較總有效率以評定臨床療效。結(jié)果 與對照組比較，丹參酮組在治療14 d后，CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)及病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及棘波波幅明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）；丹參酮組總有效率為95.49%，高于對照組的87.10（P<0.05）。結(jié)論 丹參酮可能通過下調(diào)腎血管性高血壓患者CaM及CaMKⅡ mRNA表達(dá)，阻斷Ca2+/CaM-CaMKⅡ信號傳導(dǎo)通路，抑制病理性Q波出現(xiàn)而達(dá)減少心律失常的發(fā)生，對腎血管性高血壓有明確的治療作用。

腎血管性高血壓丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液鈣調(diào)蛋白病理性Q波心律失常

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液是從丹參的塊莖中純化分離提取的二萜醌類化合物，在經(jīng)現(xiàn)代工藝磺化反應(yīng)后制成的滅菌注射液，經(jīng)化學(xué)及藥學(xué)分析，其主要藥理成份有丹參酮、丹參酚酸、丹參酮甲酯等［1］。《吳普本草》記載丹參藥味辛、性涼、具涼血消癰及活血通經(jīng)之效［2］。經(jīng)藥學(xué)動物實(shí)驗(yàn)臨床應(yīng)用證實(shí)其中的丹參素及丹參酮具擴(kuò)張心腦腎血管、增加缺血心肌組織血液流量，清除組織器官缺血/再灌注損傷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生氧自由基，抑制缺血組織細(xì)胞內(nèi)鈣超載而發(fā)揮組織保護(hù)作用［3］。在治療腎血管性高血壓時(shí)應(yīng)抑制Ca2+內(nèi)流、降低血管痙攣造成的組織缺血缺氧，減少病理性Q波出現(xiàn)而達(dá)到減少心律失常發(fā)生的目的［4］，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)鈣調(diào)蛋白（CaMK）及鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）mRNA信號通路表達(dá)與心律失常密切相關(guān)［5］。筆者應(yīng)用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療腎血管性高血壓取得了較好的臨床療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于腎血管性高血壓的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，符合下列2項(xiàng)的均可診斷為腎血管性高血壓：老年病例發(fā)病年齡大于50歲、青年發(fā)病年齡小于30歲；腎動脈血管造影示雙腎動脈狹窄大于50%；突然發(fā)作高血壓、病程較短、發(fā)展迅速或長期高血壓驟然加劇，常用的降壓藥物治療無效或療效不佳的病例；腹背部聽診有血管雜音、伴有腰背、脅腹部疼痛臨床癥狀的高血壓，且患者無高血壓家族史。

1.2臨床資料選取2014年4月至2015年7月在我院收治的310例腎血管性高血壓，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與丹參酮組各155例。均簽署知情同意書。對照組中男性75例，女性80例；確診腎血管性高血壓時(shí)間（1.49±0.41）年；丹參酮組男性73例，女性82例；確診腎血管性高血壓時(shí)間（1.52±0.43）年。兩組病例年齡、性別、病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3治療方案對照組治療應(yīng)低鹽、低脂肪飲食，禁煙、酒，應(yīng)用降壓藥控制血壓，口服馬來酸依那普利片（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號525410H35），開始劑量為每日5～10 mg，分1～2次服，腎功能嚴(yán)重受損患者（肌酐清除率低于30 mL/min）為每日2.5 mg。丹參酮組在對照組治療基礎(chǔ)上靜脈滴注丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液15 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，每日1次。兩組病例療程均為14 d。

1.4觀察指標(biāo)于治療前后抽取患者靜脈血，采用雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法 （ELISA）測定患者CaMK及CaMKⅡmRNA表達(dá)的光密度（OD）值［7］。間接測壓法記錄患者收縮壓、舒張壓、心率、心電圖中病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及棘波波幅等指標(biāo)。分別計(jì)算患者治愈、顯效、有效、無效占百分率，比較總有效率，總有效率=（治愈+顯效）/總病例數(shù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料均以（±s）表示，對于兩組間的均數(shù)檢驗(yàn)采用多因素方差分析，組間構(gòu)成比差異檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，相應(yīng)的多因素分析分別采用雙向方差Cmhχ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療前后CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)比較見表1。對照組治療后CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)有一定程度降低，但與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。丹參酮組的CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)水平較治療前顯著下降，與治療前、對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1　兩組治療前后CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)比較（±s）

表1　兩組治療前后CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別　　時(shí)間　CaMK　CaMKⅡmRNA丹參酮組　　治療前　1.20±0.07　1.11±0.03 （n=155）　　治療后　0.67±0.04*△　0.35±0.04*△對照組　　治療前　1.17±0.06　1.13±0.03 （n=155）　　治療后　0.97±0.05　1.02±0.06

2.2兩組治療前后收縮壓、舒張壓、心率比較見表2。在治療14 d后，對照組病例收縮壓、舒張壓、心率均有不同程度的降低（P＜0.05）。丹參酮組治療14 d后收縮壓、舒張壓均降低，與對照組及治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但心率與對照組相當(dāng)（P>0.05）。

表2　兩組治療前后收縮壓、舒張壓、心率比較（±s）

表2　兩組治療前后收縮壓、舒張壓、心率比較（±s）

組 別　　時(shí)　間　收縮壓（mmhg）　舒張壓（mmhg）心率（次/min）丹參酮組　治療前　192.01±11.84 （n=155）　　治療后　111.23±8.91*△對照組　　治療前　197.42±12.26 109.82±10.12　97.82±7.45 82.76±7.15*△　72.74±7.11*110.87±10.11　92.87±8.01 （n=155）　　治療后　129.90±9.30*91.74±8.15*　73.74±7.18*

2.3兩組患者病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及波幅比較見表3。對照組治療在治療14 d后，其病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及波幅有一定程度的降低，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。丹參酮組的病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及波幅較治療前顯著下降，與本組治療前、對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3　兩組患者病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及波幅比較（±s）

表3　兩組患者病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及波幅比較（±s）

組　別　　時(shí)間　Q波（次/h）　Q波波幅（mV）丹參酮組　　治療前　26.95±2.15　273.5±26.49 （n=155）　　治療后　12.90±1.26*△　128.32±25.67*△對照組　　治療前　28.84±2.16　270.7±26.83 （n=155）　　治療后　25.21±2.12　261.37±22.56

2.4兩組患者臨床療效比較見表4。丹參酮組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表4　兩組患者臨床療效比較（n）

3　討　論

成人高血壓中約有1%～3%為腎血管性高血壓，死亡率較高［8］。其發(fā)病以動脈粥樣硬化癥、多發(fā)性大動脈炎、動脈肌纖維性結(jié)構(gòu)發(fā)育不良等多見，此類疾病可導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)激活或激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統(tǒng)（KKPS）拮抗RAAS系統(tǒng)減弱［9］。收縮期雜音、腹部血管雜音、抽搐、頭暈、水腫、繼發(fā)性高血壓是其典型臨床癥狀，嚴(yán)重腎血管性高血壓除引起腎功能衰竭外，多導(dǎo)致急性心肌梗死（AMI），AMI后心肌會發(fā)生電生理重構(gòu)，研究發(fā)現(xiàn)，Ca2+/鈣調(diào)蛋白 （CAM）CaMKⅡ是一種致心律失常的信號分子［10］。心肌梗死時(shí)心肌細(xì)胞及冠狀動脈平滑肌嚴(yán)重鈣超載（鈣僵）誘發(fā)心肌細(xì)胞后除極會造成嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、心電圖出現(xiàn)病理性Q波等［11］。

本臨床觀察發(fā)現(xiàn)，對照組治療14 d后，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，患者收縮壓、舒張壓、心率均有一定程度下降，但患者CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)及病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及波幅無明顯變化。而丹參酮組CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)及病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及波幅均明顯降低。這提示一方面丹參酮ⅡA磺酸鈉在治療腎血管性高血壓時(shí)具有一定的降壓作用，其降低收縮壓、舒張壓的關(guān)件因素可能是丹參酮ⅡA拮抗內(nèi)皮素、降低血液度改善血液微循環(huán)、擴(kuò)張微循環(huán)促進(jìn)血液回流的作用［12］。而且有研究證實(shí)丹參酮可能通過激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，使血小板和血管平滑肌內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增加，致使血管擴(kuò)張作用，進(jìn)而抑制血小板聚集、改善局部微循環(huán)［13］，同時(shí)增加心肌供血，抑制心肌細(xì)胞凋亡作用［14］。另一方面，腎血管性高血壓患者心臟前負(fù)荷過大導(dǎo)致心肌肥大，這加重了心肌缺血及心肌梗死的可能，心肌收縮與舒張與Ca2+內(nèi)流密切相關(guān)，而Ca2+作為胞漿內(nèi)第二信使，與CaM形成Ca2+-CaM復(fù)合物后，進(jìn)一步激活CaMKⅡ。Ca2+內(nèi)流主要通過L型鈣通道、肌漿網(wǎng)上ryanodine受體與鈣調(diào)蛋白結(jié)合而影響細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)［15］。如果Ca2+通過L型鈣通道過多內(nèi)流且肌漿網(wǎng)鈣離子過多釋放會造成Ca超載，嚴(yán)重鈣超載（鈣僵）可誘發(fā)心肌細(xì)胞后除極而導(dǎo)致心肌梗死發(fā)生，心電圖會出現(xiàn)病理性Q波，丹參酮下調(diào)CaMK、CaMKⅡmRNA表達(dá)，說明丹參酮在心肌鈣超載時(shí)可減少Ca2+內(nèi)流，抑制心肌細(xì)胞內(nèi)CaM的活化進(jìn)而抑制心肌CaMKⅡ活性［16］，使心肌正常除極，減少病理性Q波出現(xiàn)次數(shù)及棘波波幅，并具有與鈣離子拮抗劑相似擴(kuò)張血管的藥理作用［17］，降低避免由鈣穩(wěn)態(tài)失衡誘導(dǎo)心肌梗死從而起到心肌保護(hù)作用。

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R544.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

1004-745X（2016）06-1169-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.073

△（電子郵箱：pll13886810697@126.com）

（2016-01-03）