王洋 方健 聶鋆 戴玲 胡維亨 張潔 馬向娟 韓金娣 陳筱玲 田廣明 吳頔 韓森 龍皆然

肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占多數(shù)。大約20%-40%的NSCLC患者在疾病的進程中都會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1,2]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者預后很差，自然狀態(tài)下中位生存期只有3.4個月[3]。近年來，隨著放療技術(shù)的飛速發(fā)展，系統(tǒng)性全身治療的日臻完善規(guī)范，特別是小分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預后有了極大的改善[4,5]。多項研究[6,7]表明化療或靶向治療聯(lián)合腦放療，對比單獨腦放療，有著更好的協(xié)同效應(yīng)，對腦轉(zhuǎn)移有著更高的控制率，并且能夠延長患者的生存。但是由于腦放療特別是全腦放療對神經(jīng)認知功能可能造成損害，并且放療和全身治療同時進行可能加重毒性反應(yīng)，有一部分研究認為對于腦轉(zhuǎn)移患者，可以先行全身治療，待腦轉(zhuǎn)移病灶進展后再行腦放療[8]。因此，腦放療時機的選擇，仍然存在爭議。本研究回顧性分析了接受腦放療和全身治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，放療時機的選擇對患者腫瘤控制率、安全性、生存期的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 本研究收集了2003年5月-2015年12月北京腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)二科收治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，入組標準包括：經(jīng)病理或組織學確診為NSCLC，經(jīng)頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）或計算機斷層掃描（computed tomography, CT）證實有腦轉(zhuǎn)移，先后或同時接受過全身治療（包括化療和靶向治療）及放療，可評價療效。經(jīng)過篩選，共有198例患者入組本研究。我們收集了患者的一般臨床資料：包括年齡、性別、體力狀況評分（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）、吸煙狀況、腦轉(zhuǎn)移時間、是否初治時發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移個數(shù)、腦轉(zhuǎn)移癥狀、顱外轉(zhuǎn)移情況等，同時我們采用GPA預后評分系統(tǒng)（graded prognostic assessment）對腦轉(zhuǎn)移患者進行了預后評分。

1.2 治療方法 所有的患者均接受了全身治療（包括化療和靶向治療）和腦放療?；颊叽_診為NSCLC腦轉(zhuǎn)移后，我們將全身治療開始2個周期內(nèi)接受腦放療的患者定義為早放療組，將全身治療結(jié)束后或全身治療2個周期后接受腦放療的患者定義為晚放療組。確診腦轉(zhuǎn)移后首次全身治療為一線治療的病例有170例，二線治療的病例有15例，三線治療的病例有3例。確診腦轉(zhuǎn)移后首次全身治療的方案包括：含鉑雙藥方案155例（吉西他濱聯(lián)合順鉑或奈達鉑110例，培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑27例，長春瑞濱聯(lián)合順鉑9例，多西他賽聯(lián)合順鉑5例，紫杉醇聯(lián)合順鉑4例），靶向藥物37例（吉非替尼20例，?？颂婺?0例，厄洛替尼6例，克唑替尼1例），單藥化療6例（多西他賽3例，吉西他濱2例，培美曲塞1例）。有125例患者在疾病治療過程中曾經(jīng)使用過靶向藥物，其中阿帕替尼4例，克唑替尼1例，余均為一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）。放療采用全腦放療（whole-brain radiotherapy,WBRT）或立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery,SRS）。其中175例患者僅接受了WBRT，7例患者僅接受SRS，16例患者先后接受WBRT和SRS。另外有3例患者曾接受頭顱手術(shù)治療，后均接受了WBRT治療。WBRT的劑量為30 Gy/10 f或40 Gy/20 f，SRS的劑量為15 Gy -24 Gy。

1.3 療效及毒性評價 療效評價采用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為從確診腦轉(zhuǎn)移至死亡或末次隨訪。無進展生存期（（progression-free survival, PFS）定義為從確診腦轉(zhuǎn)移后首次治療到疾病進展或死亡。毒性評價采用美國國立癌癥研究所常用藥物毒性反應(yīng)標準（Common Toxicity Criteria, CTC）4.0版。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料組間差異比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，生存率分析采用Kaplan-Meier法，生存率的組間比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特點 入組本研究的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床資料如表1所示。大部分病例為男性（57.1%），小于60歲（69.2%），ECOG評分0分-1分（90.9%），其中腺癌占絕大多數(shù)（86.9%），其次為鱗癌（8.6%）。91.4%的患者確診為肺癌時為IV期，78.8%的患者初次診斷時就已經(jīng)有腦轉(zhuǎn)移，79.3%的患者同時存在顱外轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移有臨床癥狀的占31.3%。根據(jù)GPA預后評分系統(tǒng)，預后較差的0分-2分占多數(shù)（70.2%）。127例接受了同時性的全身治療和腦放療（早放療組），71例患者接受了延遲性的腦放療（晚放療組）。早放療組和晚放療組在年齡、性別、ECOG評分、病理類型、腦轉(zhuǎn)移個數(shù)、顱外轉(zhuǎn)移情況、GPA評分方面無明顯統(tǒng)計學差異。

2.2 療效評價 隨訪采用電話隨訪或門診回訪，隨訪至2016年5月，隨訪率為94%，中位隨訪時間為49個月。早放療組的客觀有效率（objective response rate, ORR）稍優(yōu)于晚放療組，但并未達到統(tǒng)計學差異（25.2%vs16.9%;P=0.178）。兩組的疾病控制率（disease control rate, DCR）無明顯差異（78.0%vs76.1%;P=0.76）。對于腦轉(zhuǎn)移治療后初次進展部位，兩組間有明顯差異（P=0.039，表2），早放療組傾向于先出現(xiàn)顱外轉(zhuǎn)移。兩組的PFS和OS也有明顯的差別（圖1A，圖1B）。早放療組的PFS（4.0個月vs3.0個月，P＜0.01）和OS（17.9個月vs12.6個月，P=0.038）都明顯優(yōu)于晚放療組。

2.3 靶向藥物對療效的影響 確診腦轉(zhuǎn)移后一線使用TKI類藥物與一線使用化療相比可提高患者的PFS（5.0個月vs3.0個月；P＜0.01），但是對生存期（圖2A）的提高無明顯統(tǒng)計學意義（17.9個月vs15.2個月；P=0.289）。確診腦轉(zhuǎn)移后任意線曾使用靶向藥治療的患者，相比從未使用靶向藥的患者，有生存獲益（圖2B），且差異有統(tǒng)計學意義（20.0個月vs10.7個月；P＜0.01）。

表 1 非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of NSCLC patients with brain metastases

2.4 毒性評價 我們評價了常見的一些放化療后毒性反應(yīng)，包括血液學毒性、消化道反應(yīng)、乏力等（表3）。大部分患者為1級-2級的毒性反應(yīng)。3級-4級的毒性反應(yīng)早放療組和晚放療組無明顯的統(tǒng)計學差異。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移是NSCLC晚期的重要表現(xiàn)，是疾病進展和死亡的重要原因。本研究入組患者的中位生存期為13.7個月（1.6個月-93個月），與既往報道的生存期相符[9]。雖然早放療組的客觀緩解率和DCR并未明顯優(yōu)于晚放療組，但是早放療組的PFS和OS都明顯優(yōu)于晚放療組（PFS 4.0個月vs3.0個月，P＜0.01；OS 17.9個月vs12.6個月，P=0.038）。兩組患者的DS-GPA預后評分、ECGO評分、顱外轉(zhuǎn)移情況、后續(xù)化療情況、TKI類藥物使用情況都是均衡的，因此早放療組生存期的延長，可能是因為早放療對腦轉(zhuǎn)移更好的控制率導致，而并非是由于選擇偏倚導致的。早放療組傾向于先出現(xiàn)顱外轉(zhuǎn)移，且有明顯的統(tǒng)計學差異，因此顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的控制，對于提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的PFS，延長患者的OS，都有著至關(guān)重要的作用。

不良反應(yīng)方面，早放療組和晚放療組的不良反應(yīng)都多為1級-2級不良反應(yīng)，大部分可耐受，3級-4級不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計學差異，證實了盡早開始放療并未提高放化療不良反應(yīng)的發(fā)生率。但是由于腦放療造成的神經(jīng)認知功能損害與腦轉(zhuǎn)移進展后癥狀很難鑒別，我們并未統(tǒng)計神經(jīng)認知功能損害的不良反應(yīng)發(fā)生率。

最近耶魯大學的一項回顧性臨床研究[10]表明：對于EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，先接受腦放療后再接受全身EGFR-TKI靶向治療，OS和顱內(nèi)PFS都明顯的優(yōu)于先接受靶向治療后再接受腦放療的患者（OS 34.1個月vs19.4個月，P=0.005）。特別是先接受SRS放療再接受靶向治療的這一組患者，中位生存期可達到58.4個月。但是也有研究[8]表明，一線接受腦放療，對于無腦轉(zhuǎn)移癥狀的EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，并不能延長他們的PFS和OS。目前有一個在研的II期臨床研究對比厄洛替尼同步聯(lián)合WBRT和厄洛替尼治療直至腦轉(zhuǎn)移進展后再行WBRT在EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效預后分析（clinicaltrails.gov NTC01763385）。期待這項前瞻性研究能對這一問題的解決帶來新的曙光。

表 2 患者初始進展部位Tab 2 Site of first progression in patients

表 3 主要不良反應(yīng)Tab 3 Summary of the mostly commonly reported adverse events

圖 1 早放療組與晚放療組生存曲線（Kaplan-Meier法）。A：無進展生存期；B：總生存期。Fig 1 Kaplan-Meier estimate of (A) progression-free survival and(B) overall survival, stratified by early radiation group or deferred radiation group.

圖 2 TKI的使用對生存期的影響。A：確診腦轉(zhuǎn)移后一線TKI組與一線化療組生存曲線（Kaplan-Meier法）；B：確診腦轉(zhuǎn)移后使用過TKI組與未使用過TKI組生存曲線（Kaplan-Meier法）。Fig 2 Impact of TKI treatment on OS. A: Kaplan-Meier estimate of OS stratified by whether using TKI as first line therapy from the date of diagnosis of brain metastases. B: Kaplan-Meier estimate of OS stratified by whether using TKI as any line therapy from the date of diagnosis of brain metastases. OS: overall survival; TKI: tyrosine kinase inhibitors.

本研究中，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者，一線使用靶向藥物雖未帶來生存獲益，但是在疾病進展過程中曾經(jīng)使用靶向藥物明顯延長了患者的生存時間。由于本研究中大部分接受靶向治療的患者都為EGFR-TKI治療（96%），我們重點探討TKI類藥物對腦轉(zhuǎn)移的治療。多項研究[11,12]表明，EGFR突變型的腦轉(zhuǎn)移患者相比EGFR野生型的患者對腦放療敏感性更高。同時有研究表明對于EGFR突變型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，接受EGFR-TKI治療有著較高的客觀有效率（70%-89%），且可以延長患者的OS和PFS（OS 12.9個月-19.8個月和PFS 6.6個月-23.3個月）[13,14]。本研究中雖未檢測EGFR突變情況，但入組的患者大部分為腺癌（86.9%），且在亞裔腺癌患者中EGFR突變率較高。因此，本研究中EGFR-TKI藥物對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存期的延長，可能還是由于EGFR突變型的腦轉(zhuǎn)移患者對EGFR-TKI反應(yīng)較好，這需要進一步的研究來細化患者的EGFR突變情況。雖然本研究中只有1例使用克唑替尼的患者，但是最近的研究表明，對于ALK陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，接受ALK抑制劑治療，中位生存期可以達到49.5個月，顱內(nèi)病灶的PFS也可達到11.9個月[4]。在個體化多靶點的精準治療時代，靶向治療對于腦轉(zhuǎn)移顯示出了良好的療效，未來需要更多的臨床試驗去進一步探索和證實。

本研究仍然存在很多不足。首先，本研究是一項回顧性研究，有一定的局限性。其次，本研究入組的患者，大部分接受的是WBRT，只有少數(shù)接受了SRS。WBRT對神經(jīng)認知功能造成的損傷[15,16]，特別是對短時記憶的影響一直是人們關(guān)注的問題。遺憾的是，WBRT造成的認知功能損害很難準確界定。90%的腦轉(zhuǎn)移病例在基線狀態(tài)或WBRT前都存在一項以上認知功能損害。一項來自日本的研究[17]表明，僅接受SRS放療的患者簡易智能量表評分明顯下降，該研究得出神經(jīng)認知功能的損害大部分是由腦轉(zhuǎn)移造成的，而并非由腦放療造成的。腦轉(zhuǎn)移病灶的良好控制，有可能帶來患者認知功能的獲益。

綜上所述，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，在全身化療或靶向治療的同時，盡早的開始腦放療，有助于提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移控制率，改善預后，延長患者生存時間。對于腦放療時機的選擇，大規(guī)模隨機前瞻對照性臨床試驗亟待開展。