劉學嘯，杜德希，田智峰，程慧斐

(麗水市中心醫(yī)院 放療科，浙江 麗水 323000)

厄洛替尼聯(lián)合全腦放療對非小細胞肺癌腦轉移患者的臨床療效及預后影響

劉學嘯Δ，杜德希，田智峰，程慧斐

(麗水市中心醫(yī)院 放療科，浙江 麗水 323000)

目的探討厄洛替尼聯(lián)合全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)治療非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)腦轉移患者的臨床效果及預后影響。方法選取2013年9月～2015年5月麗水市中心醫(yī)院收治的NSCLC腦轉移患者100例，根據患者是否使用厄洛替尼分為對照組54例和觀察組46例，2組均給予WBRT治療，對比2組患者的近期效果、遠期預后及不良反應發(fā)生率。結果觀察組的緩解率52.17%顯著高于對照組27.78%，觀察組總有效率91.30%顯著高于對照組72.22%，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組的1年生存率52.17%(24/46)顯著高于對照組29.63%(16/54)，觀察組中位生存時間9.0個月顯著高于對照組6.0個月，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組治療過程中不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。結論厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉移患者能夠提高近期療效及遠期預后的效果。

厄洛替尼；放療；非小細胞肺癌；腦轉移；預后

非小細胞肺癌(NSCLC)是臨床上較為常見的惡性腫瘤，相關研究顯示NSCLC的發(fā)病率可達0.007%以上，且近年來有明顯上升趨勢[1]，NSCLC的臨床預后較差，病死率較高[2]。目前，放療仍然是臨床治療NSCLC合并腦轉移的主要方式，通過放療可以促進腦組織中轉移的腫瘤細胞凋亡，降低患者的病死率，改善遠期生存時間。但全腦放療的臨床有效率較低，治療有效率不足35%，且患者的五年生存率改善不明顯，不良反應較多[3-4]。厄洛替尼是一種靶向治療藥物，可特異性地針對腫瘤細胞作用，抑制腫瘤的形成和生長[5]。本研究選取2013年9月～2015年5月麗水市中心醫(yī)院收治的100例NSCLC腦轉移患者，探討厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉移患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月～2015年5月麗水市中心醫(yī)院收治的NSCLC腦轉移患者100例，根據患者是否使用厄洛替尼分為放療組和放化療組。其中對照組54例，男37例，女17例；年齡55～81歲，平均(68.9±11.3)歲；TNM分期均屬于Ⅳ期；腦皮層電圖(electrocorticogram，ECOG)評分：0～1分32例、2～3分22例；原發(fā)病灶病理：腺癌50例、鱗癌4例。觀察組46例，男32例，女14例；年齡52～78歲，平均(67.1±10.3)歲；TNM分期均屬于Ⅳ期；ECOG評分：0～1分28例、2～3分18例；原發(fā)病灶病理：腺癌42例、鱗癌4例。2組患者的年齡、性別、原發(fā)病灶病理類型、TNM分期、ECOG評分等一般資料比較差異無有統(tǒng)計學意義。本試驗方案獲患者知情同意并簽署知情同意書，得到醫(yī)院相關倫理委員會批準。

納入標準：①經病理學證實為NSCLC的患者；②TNM分期屬于Ⅳ期，ECOG評分0～3分；③放化療治療前患者的外周血白細胞(white blood cell，WBC)>4.0×109/L，血小板計數>100×109/L，中性粒細胞計數>1.5×109/L，血紅蛋白(Hb)>100 g/L；④顱內具有可測量病灶。排除標準：①預計生存時間<4 w；②伴有嚴重的肝腎功能障礙；③伴有活動性感染、系統(tǒng)其他腫瘤；④未能完成治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組采用美國VARIAN公司出產的Clinac ix數字化數控直線加速器進行放療治療，能量射線設置為6MX，采用三維適形放療技術，單次放療劑量為3 Gy，1次/天，5次/周，總放療劑量為30 Gy/10 Fx。觀察組在對照組的基礎上聯(lián)合進行厄洛替尼治療，150 mg/d，1次/天，直至放療結束。隨訪1年。

1.2.2 療效評價指標：參照RECIST實體瘤療效評價標準分為：完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)。CR：可見病灶完全消失，維持一個月以上，無新病灶出現；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達到50%以上；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現一個或多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%。緩解率=(CR+PR)/本組樣本量×100%，總有效率=(CR+PR+SD)/本組樣本量×100%。

1.2.3 不良反應：參照WHO不良反應5級分級標準：0度：無不良反應；Ⅰ度：輕度不良反應；Ⅱ度：中度不良反應；Ⅲ度：重度不良反應；Ⅳ度：有嚴重的并發(fā)癥。Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度為發(fā)生不良反應。

2 結果

2.1 2組患者的近期療效比較 觀察組的緩解率52.17%顯著高于對照組27.78%，觀察組總有效率91.30%顯著高于對照組72.22%，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of short-term efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者的預后觀察比較 2組患者隨訪時間為4～12個月，對照組失訪4例，觀察組失訪3例；觀察組的1年生存率52.17%(24/46)顯著高于對照組29.63%(16/54)，觀察組中位生存時間9.0個月顯著高于對照組6.0個月，差異均具有統(tǒng)計學意義(χ2=5.260，Log Rank (Mantel-Cox)=7.724，P<0.05)。見圖1。

圖1 2組患者生存函數圖Fig.1 Survival function map of two groups

2.3 2組患者的不良反應情況 治療過程中，2組不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組不良反應發(fā)生率比較

3 討論

NSCLC腦轉移患者占NSCLC腫瘤的1%～3%，年發(fā)病率約為10～20人/100萬，多發(fā)于中老年患者，在吸煙的男性人群中，其發(fā)病率更高[6]。對于NSCLC腦轉移患者，放療仍然是臨床主要治療方法，全腦放療治療可以顯著改善患者腦組織壓迫癥狀，并在一定程度上抑制疾病的進展[7- 8]。然而相關研究證實，NSCLC腦轉移患者放療治療的復發(fā)轉移率高，可達55%～90%[9]，且放療治療后患者生存時間或者五年生存率無顯著價值，患者的平均生存時間不足24個月[10-11]，提示單純全腦放療治療NSCLC腦轉移患者的局限性。特別是對于復發(fā)轉移以及臨床評估不能徹底切除的NSCLC腦轉移患者,全腦放療治療疾病緩解率不足15%，且放化療嚴重的不良反應可加劇中樞神經系統(tǒng)遠期后遺癥[12]。

絡氨酸激酶作為新型的分子靶向治療靶點，在NSCLC患者血清以及外科手術術后切除病灶中的陽性表達率較高，特別是在鱗狀細胞癌(鱗癌)、腺癌、大細胞癌等NSCLC中，絡氨酸激酶的表達率可較基礎水平上升3～4倍。絡氨酸激酶與腫瘤細胞的生長、增殖有密切關系。厄洛替尼作為絡氨酸激酶特異性的抑制物，可以通過影響基因轉錄水平的改變進而調控腫瘤細胞，抑制G1/S期跨越速度、穩(wěn)定細胞增殖周期，進而抑制NSCLC細胞增殖。本次研究的創(chuàng)新性在探討厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉移患者的臨床效果，以及臨床安全性等問題。

本研究發(fā)現，在全腦放療治療的基礎上聯(lián)合厄洛替尼治療可以改善腦轉移患者的近期療效，NSCLC腦轉移患者的病情緩解率及治療總體效率均明顯高于對照組(P<0.05)，提示聯(lián)合厄洛替尼治療NSCLC腦轉移患者的重要意義。厄洛替尼可以通過抑制表皮生長因子或者絡氨酸激酶受體，進而拮抗相關腫瘤信號通路激活導致的癌細胞復發(fā)和轉移，抑制病情的進展，促進殘留腫瘤細胞的凋亡，改善病情。楊金山等[13-14]通過前瞻性分析了82例樣本量的NSCLC腦轉移患者的臨床資料，發(fā)現厄洛替尼聯(lián)合全腦放療可以提高15%的近期病情緩解率，并提高10%的臨床總體治療有效率，與本研究的結論基本一致。

對于聯(lián)合厄洛替尼遠期療效的評估可以發(fā)現，厄洛替尼聯(lián)合全腦放療可以顯著改善腦轉移患者的生存時間和生存率，本研究結果顯示，觀察組的1年生存率52.17%顯著高于對照組29.63%，觀察組中位生存時間9.0個月顯著高于對照組6.0個月，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示厄洛替尼聯(lián)合治療在NSCLC中的作用，厄洛替尼可以通過抑制腫瘤復發(fā)，降低全腦放療后腫瘤邊緣病灶組織中殘留的腫瘤細胞陽性率，進而改善遠期生存預后。但需要注意的是，楊金山等的研究并未發(fā)現放療聯(lián)合厄洛替尼可以提高患者的中位生存時間，這與本研究的結論存在一定的差別，考慮可能是由于臨床資料的納入排除標準的不一、隨訪時間的不同等導致最終研究結論有所差別。最后，本研究發(fā)現，放療聯(lián)合厄洛替尼治療的臨床安全性較為可靠，患者的胃腸道反應及骨髓抑制等發(fā)生率并無明顯上升的趨勢。

綜上所述，對于NSCLC發(fā)生腦轉移的患者，在全腦放療治療的基礎上聯(lián)合厄洛替尼可以提高病情的近期及遠期治療效果，且臨床安全性較為可靠。后續(xù)研究可以增加對于厄洛替尼治療后MSCLC的復發(fā)率問題的研究。

[1] 鮑亮，趙弘卿，呂蕾.吉非替尼輔助治療非小細胞肺癌腦轉移臨床觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2016，24(11)：78-79.

[2] Courtin A, Smyth T, Hearn K, et al.Emergence of resistance to tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer can be delayed by an upfront combination with the HSP90 inhibitor onalespib[J].Br J Cancer,2016,25(5):90-92.

[3] 戴宇翃，孫越，張鵬.?？颂婺嶂委?0例非小細胞肺癌腦轉移療效及不良反應的初步分析[J].解放軍醫(yī)學雜志，2016，32(6)：492-495.

[4] 胡潺潺，連相堯，朱翠敏，等.厄洛替尼對非小細胞肺癌腦轉移細胞PC14/B侵襲轉移能力的抑制作用[J].中國臨床藥理學雜志，2016，24(12)：1118-1120.

[5] Lee AJX, Benamore R, Hofer M, et al.Leptomeningeal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer: initial response to erlotinib followed by relapse despite continuing radiological resolution of disease[J].Oxford Medical Case Reports,2016,26(9):69-72.

[6] Shinde R, Cao X, Kothari S.Biopsy Procedures and Molecular Testing Utilization and Related Costs in Patients with Metastatic Lung Cancer[J].J Man Care & Spe Pharm,2016,22(10):1194-1203.

[7] 李豆豆，姜燕慧，畢卓菲，等.全腦放療聯(lián)合厄洛替尼治療非小細胞肺癌腦轉移的效果[J].廣東醫(yī)學，2015，25(15)：2412-2414.

[8] 李沫，紀秀杰，周迪.厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床療效[J].中國老年學雜志，2015，24(18)：5184-5186.

[9] 石遠凱，孫燕，于金明，等.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(2016年版)[J].中國肺癌雜志，2016，22(1)：1-15.

[10] 萬欣，王軍，曹峰，等.厄洛替尼加減腦部放療治療非小細胞肺癌腦轉移臨床觀察[J].中國醫(yī)師雜志，2016，18(5)：653-658.

[11] 王建軍，陳紹華，李國明，等.伽瑪刀聯(lián)合吉非替尼治療非小細胞肺癌腦轉移瘤的療效分析[J].國際呼吸雜志，2016，36(8)：576-579.

[12] Zhou Q,Yang J,Chen Z,et al.Serial cfDNA assessment of response and resistance to EGFR-TKI for patients with EGFR-L858R mutant lung cancer from a prospective clinical trial[J].J Hematol & Oncol,2016,9(1):102-104.

[13] 楊金山，魏傳芳，吳曉阜.厄洛替尼輔助全腦放療治療肺癌腦轉移的臨床療效[J].中國腫瘤臨床與康復，2015，32(10)：1200-1202.

[14] 占明，高寶安.顱腦放療聯(lián)合吉非替尼治療肺癌合并腦轉移老年女性患者的效果及不良反應[J].廣西醫(yī)科大學學報，2016，24(2)：322-324.

(編校：苗加會)

PrognosisandclinicaleffectoferlotinibcombinedWBRTinpatientswithbrainmetastasesofnon-smallcelllungcancer

LIU Xue-xiaoΔ, DU De-xi, TIAN Zhi-feng, CHENG Hui-fei
(Department of Radiotherapy, Lishui Central Hospital, Lishui 323000, China)

ObjectiveTo investigate the prognosis and clinical effect of erlotinib combined WBRT in patients with brain metastases of non-small cell lung cancer.Methods100 cases of NSCLC patients from September 2013 to May 2015 in our hospital with brain metastases were collected,according to whether patients with erlotinib were divided into control group 54 cases and observation group 46 cases,both two groups were given WBRT treatment,the short-term effects, long-term prognosis and adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe remission rate in observation group 52.17% was significantly higher than control group 27.78%,the total effective rate in observation group 91.30% was significantly higher than control group 72.22%,the difference was statistically significant (P<0.05)；The 1 year survival rate in observation group 52.17%(24/46) was significantly higher than control group 29.63%(16/54), the median survival time in observation group 9.0 months was significantly higher than control group 6.0 months, the difference was statistically significant (P<0.05); There was no significant difference between the two groups in the incidence of adverse reactions.ConclusionErlotinib combined with WBRT in the treatment of NSCLC patients with brain metastases can improve the prognosis of curative effect and long-term effect.

erlotinib; radiotherapy; non-small cell lung cancer; brain metastasis; prognosis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.014

劉學嘯，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤放療，E-mail：liuxuexiao78@163.com。

R73

A