連 群 蔣清斌 李伶俐 許珊珊 連珠蘭

來曲唑聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療青春期生長(zhǎng)激素缺乏癥男孩對(duì)成年身高的影響

連 群 蔣清斌 李伶俐 許珊珊 連珠蘭

目的 比較來曲唑聯(lián)合基因重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）與單用rhGH對(duì)青春期生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）男孩的治療效果。觀察治療前后生長(zhǎng)速率（GV）、骨齡（BA）、預(yù)測(cè)成年身高（PAH）和骨齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDSBA）變化，及來曲唑?qū)ρ⑿约に氐挠绊?。方?選取2010年10月～2014年1月，廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科內(nèi)分泌?？?0例青春期GHD男孩，隨機(jī)分為兩組，A組20例單用rhGH，B組30例來曲唑聯(lián)合rhGH，療程2年。結(jié)果 治療后B組GV、PAH、HtSDSBA較A組提高，BA較A組減慢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組治療后膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；低密度脂蛋白（LDL-C）較治療前升高（P＜0.05）；停藥3個(gè)月與治療后比較，LDL-C回落（P＜0.001）。而A組治療后、停藥后血脂與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B兩組治療前雌二醇（E2）、睪酮（T）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后B組T較治療前升高，亦較A組升高（P＜0.05）。停藥后3個(gè)月與治療后比較，E2回升（P＜0.05）、T降低（P＜0.001）。結(jié)論 來曲唑聯(lián)合rhGH治療青春期GHD患兒，能更好地提高PAH，安全性及耐受性良好，對(duì)血脂及性激素的影響為可逆性。

生長(zhǎng)激素缺乏癥；青春期；來曲唑

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2016.13.066

【Abstract】

Objective Comparison of the treatment of adolescent growth hormone deficiency（GHD） boy by using Letrozole and rhGH or rhGH. Observed Growth velocity（GV），bone age（BA），predict adult height（PAH） and the height of BA standard deviation integral（HtSDSBA） before and after treatment，and what influence letrozole brought to blood lipids，sex hormones. Methods Selected 50 cases of puberty GHD boy from October 2010 to January 2014，randomly divided into two groups. Group A（A）of 20 cases with GH therapy，Group B（B） of 30 cases with letrozole and GH. Treatment for 2 years. Results Finished treatment，GV，PAH，HtSDSBA in B were higher than in A. BA in B grew more slowly than in A，the difference had statistically significant. Group B after treatment of cholesterol（CHO），triglycerides（TG），high-density lipoprotein（HDL-C）compared with before treatment，there was no statistically significant difference. LDL-C was higher than before（P＜0.05）. Stopped treatment 3 months VS finished treatment，LDL-C went down（P＜ 0.001）. Blood lipid in A had no different comparing stopped treatment to finished treatment. Before treatment E2& T in both groups had no different，but after finished treatment，T in B was higher than before and A. Stopped treatment 3 months VS finished treatment，E2was higher（P＜0.05），T was lower（P＜0.001）. Conclusion AI for children with rhGH treatment of adolescent GHD can improve better PAH. Safe and well tolerated，has reversible effects on blood lipid and sex hormones.

【Key words】Growth hormone deficiency，Adolescence，Letrozole

生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）為身材矮小常見原因，由于腺垂體合成和分泌GH部分或完全缺乏，或由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷，身高低于同年齡同性別平均數(shù)減兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差［1］，1985年美國FDA批準(zhǔn)rhGH治療GHD。研究發(fā)現(xiàn)，年齡小者效果較好，治療效應(yīng)與劑量相關(guān)；對(duì)已性發(fā)育、具有較大骨齡的青春期GHD男孩單用rhGH改善終身高效果不確切。來曲唑（Letrozole）為芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AI），抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素水平，阻斷骨骺閉合，延長(zhǎng)生長(zhǎng)年限，從而改善成年終身高。但目前對(duì)于AI在臨床的應(yīng)用尚缺乏大樣本長(zhǎng)期跟蹤報(bào)道，對(duì)其療效及副作用尚有爭(zhēng)議。本研究對(duì)于大骨齡青春期GHD男孩，采用來曲唑聯(lián)合rhGH及單用rhGH治療GHD患兒2年，觀察GV、BA 、PAH、HtSDSBA變化，及來曲唑?qū)ρ托约に氐挠绊憽?/p>

1　對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象

選取2010年10月～2014年1月，我院兒科青春期GHD男孩63例，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終入組50例，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥11歲，身高≤同年齡同性別平均身高-2SD；（2）分別用精氨酸及左旋多巴行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)GH峰值≤10 ng/ml；（3）已經(jīng)性發(fā)育（Tanner Ⅱ期，睪丸容積≥G2），BA≤14歲，BA用G-P圖譜法，由同一專業(yè)人員評(píng)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)及腎上腺腫瘤或其它原因所致器質(zhì)性病變；（2）嚴(yán)重急慢性肝腎疾病者；（3）糖耐量異常或糖尿病患者；（4）乙肝HBsAg或HBeAg陽性；（5）不勻稱性身材矮小。

1.2方法

采用完全隨機(jī)的方法分為兩組，A組20例單用rhGH，B組30例來曲唑聯(lián)合rhGH，療程2年。兩組患兒治療前指標(biāo)具有可比性，觀察BA、體重、PAH、第二性征、副反應(yīng)（痤瘡、陰莖勃起）。rhGH（長(zhǎng)春金賽） 0.15 IU/（kg·d），睡前皮下注射；來曲唑（江蘇恒瑞）2.5 mg/d口服。觀察時(shí)間點(diǎn)：基線、治療后每3個(gè)月至2年療程結(jié)束。監(jiān)測(cè)指標(biāo)：身高、體重、性發(fā)育分期、BA、GV、PAH、HtSDSBA［2］，每3個(gè)月檢測(cè)肝功能、血脂、血糖、甲狀腺功能、性激素、IGF-1、IGFBP3；并于停藥3個(gè)月后復(fù)查血脂、性激素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）（±s）表示，兩組治療同期生長(zhǎng)指標(biāo)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　兩組患兒治療前基本臨床特征

2　結(jié)果

2.1兩組患兒治療前基本臨床特征

兩組患兒治療前年齡、身高、體重、睪丸容積、父母身高的中位數(shù)（MPH）等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2兩組患兒治療前后生長(zhǎng)指標(biāo)的變化

治療前兩組生長(zhǎng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，入選后均隨訪治療至2年。治療后B組GV、PAH、HtSDSBA均較A組提高，B組BA較A組減慢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3兩組患兒不良反應(yīng)的比較

治療過程中，兩組患兒均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)均在正常范圍，B組一過性痤瘡5例（16.6%），晨起陰莖勃起3例（10%）。A、B兩組治療前血脂差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組治療后CHO、TG、HDL-C與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LDL-C較治療前升高；停藥3個(gè)月與治療后血脂比較，LDL-C回落，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而A組治療后、停藥后血脂與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B兩組治療前E2、T差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后B組T較治療前升高，亦較A組升高；停藥后3個(gè)月與治療后比較，E2升高、T降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表2　 兩組患兒治療前后生長(zhǎng)指標(biāo)的比較

表3　兩組患兒治療前、后及停藥后血脂和性激素的比較

3　討論

3.1芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制

青春期生長(zhǎng)受促生長(zhǎng)素軸和下丘腦-垂體-性腺軸的協(xié)同調(diào)控，性激素對(duì)青春期促生長(zhǎng)作用呈雙向效應(yīng)，一方面促進(jìn)骨骺軟骨生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞增殖，骨骼生長(zhǎng)延長(zhǎng)；另一方面，在促進(jìn)細(xì)胞增殖的同時(shí)，使軟骨細(xì)胞分化增殖能力加速耗竭，骨齡老化，即使在男性，青春期骨骺融合過程主要也是受雌激素的作用，最終使骨骺閉合，致使青春后期生長(zhǎng)速率逐漸減慢乃至停止［3］。由于各種原因GHD患兒就診時(shí)已進(jìn)入青春中后期，骨齡偏大，生長(zhǎng)潛能不足，治療空間有限，導(dǎo)致成年身高不理想。對(duì)于較晚就診的大骨齡青春期矮小GHD男孩，目前治療方法包括單用rhGH、單用A I、rhGH聯(lián)合GnRHa、rhGH聯(lián)合AI，治療目的是最大限度地延緩骨骺的快速融合，在有限的時(shí)間內(nèi)增加生長(zhǎng)速度，促進(jìn)生長(zhǎng)/成熟的正平衡，提高成年身高。來曲唑?yàn)锳I，一方面通過阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，延緩骨骺閉合，延長(zhǎng)骨骼生長(zhǎng)時(shí)間；另一方面形成高睪酮水平直接作用于生長(zhǎng)板，具有促線性生長(zhǎng)效應(yīng)，從而達(dá)到提高男孩成年身高的作用［4］，且不抑制男性第二性征發(fā)育，允許正常男性化，不會(huì)造成患兒心理上的負(fù)面影響。

3.2芳香化酶抑制劑對(duì)GHD的治療效果

AI在臨床應(yīng)用已有20余年，主要治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥及其他雌激素相關(guān)腫瘤，2000年后用于治療青春期特發(fā)性矮小、GHD、男性體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲、家族性男性性早熟、青春期男性乳房發(fā)育、MaCunne-Albright綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等所致外周性性早熟等［5-7］。2004年Mauras N等用rhGH聯(lián)合阿那曲唑治療GHD患兒療程1年，與單用GHD組對(duì)照，在1年療程結(jié)束時(shí)，聯(lián)合組未見骨齡明顯延緩，亦無PAH獲增。2008年Nelly Mauras等進(jìn)一步研究，使用阿那曲唑與安慰劑對(duì)照治療至第2年及第3年時(shí)，聯(lián)合組PAH分別獲增4.4 cm及7.4 cm，而對(duì)照組PAH無變化［8-9］，提示為了達(dá)到增加成年身高目的需要至少2年的療程。本研究選取骨齡小于14歲的青春期GHD男孩，采用來曲唑聯(lián)合rhGH治療2年，治療組PAH較對(duì)照組增加2.6 cm，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3芳香化酶抑制劑的安全性

AI治療對(duì)血漿脂質(zhì)的影響尚不明確［9-11］。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于青春期GHD男孩，在接受來曲唑治療過程中可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，主要是低密度脂蛋白的升高，但這種改變具有可逆性，停藥3個(gè)月后即恢復(fù)正常，需要進(jìn)一步隨訪研究AI治療所致血脂變化對(duì)心血管的遠(yuǎn)期影響。AI治療可引起雄激素升高，伴有痤瘡、勃起等不良反應(yīng)，停藥后可恢復(fù)至治療前水平。睪酮的升高對(duì)生長(zhǎng)板的線性生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，但尚不明確一過性高睪酮血癥對(duì)生殖系統(tǒng)的遠(yuǎn)期影響，有待進(jìn)一步隨訪追蹤［12］。

綜上，來曲唑聯(lián)合rhGH治療青春期GHD男孩，可以使骨齡成熟的節(jié)奏放緩，從而提高預(yù)測(cè)成年身高，2年的療程顯示安全性及耐受性良好，對(duì)血脂及性激素的影響為可逆性。

［1］ Webb EA，Dattani MT. Diagnosis of growth hormone deficiency［J］. Endocr Dev，2010，18（6）：55-66.

［2］ 李輝. 中國0～18歲兒童青少年生長(zhǎng)圖表［M］. 上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2009：12.

［3］ 杜敏聯(lián). 青春期內(nèi)分泌學(xué)［M］. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：104-111.

［4］ Damiani D. Pharmacological management of children with short stature：the role of aromatase inhibitors［J］. J Pediatr，2007，83（5）：172-177.

［5］ Wit JM，Hero M，Nunez SB. Aromatase inhibitors in pediatrics［J］.Nature Reviews Endocrinology，2011，8（3）：135-147.

［6］ Eyal O，Naugolny L，Weintrob N. The use of aromatase inhibitors in children［J］. Harefuah，2009，148（12）：825-830，855.

［7］ 趙岫，張琴. 來曲唑治療特發(fā)性中樞性性早熟男童的臨床觀察［J］. 中國當(dāng)代兒科雜志，2014，16（4）：397-400.

［8］ Mauras N，Welch S，Rini A，et al. An open label 12-month pilot trial on the effects of the aromatase inhibitor anastrozole in growth hormone（GH）-treated GH deficient adolescent boys［J］. Pediatr Endocrinol Metab，2004，17（12）：1597-1606.

［9］ Nelly Mauras，Lilliam Gonzalez de Pijem，Helen Y.Hsiang，et al. Anastrozole Increases Predicted Adult Height of Short Adolescent Males Treated with Growth Hormone：A Randomized，Placebo-Controlled，Multicenter Trial for One to Three Years［J］. J Clin Endocrinol Metab，2008，93（3）：823-831.

［10］ Wickman S，Saukkonen T，Dunkel L. The role of sex steroids in the regulation of insulin sensitivity and serum lipid concentrations during male puberty：A p rospective study with a P450-aromatase inhibitor［J］. Eur J Endocrinol，2002，146（3）：339-346.

［11］ Hero M，Ankarberg Lindgren C，Taskinen MR，et al. Blockade of oestrogen biosynthesis in peripubertal boys：Effects on lip id metabolism，insulin sensitivity，and body composition［J］. Eur J Endocrinol，2006，155（3）：453-460.

［12］ Mauras N，Bell J，Snow BG，et al. Sperm analysis in growth hormone -deficient adolescents p reviously treated with an aromatase inhibitor：Comparison with normal controls［J］. Fertil S teril，2005，84（1）：239-242.

Effect of Letrozole With Growth Hormone Therapy for Adolescent Growth Hormone Deficiency Boy in Adult Height

LIAN Qun JIANG Qingbin LI Lingli XU Shanshan LIAN Zhulan Department of Paediatrics，The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen Fujian 361003，China

R725.8

A

1674-9316（2016）13-0105-04

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，福建 廈門 361003