俞　潔　李　毅　何建設(shè)　趙　娟

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肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合內(nèi)皮素抑制劑灌注對(duì)乙型肝病病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌的療效分析

俞潔李毅何建設(shè)趙娟

目的探討肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合內(nèi)皮素抑制劑灌注對(duì)乙型肝病病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌的療效分析。方法經(jīng)組織學(xué)或臨床診斷確診為乙型肝病病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者30例，隨機(jī)分為捏皮塑抑制劑聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)的觀察組和單純TACE的對(duì)照組，各15例，兩組患者均接受至少2個(gè)周期相應(yīng)治療，比較治療前后兩組患者的血液AFP水平、療效、不良反應(yīng)發(fā)生以及肝外轉(zhuǎn)移情況。對(duì)兩組患者術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月CT灌注參數(shù)進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果治療后兩組患者在療效、血液AFP水平、不良反應(yīng)情況對(duì)比上無(wú)明顯差異( P>0.05)。術(shù)后觀察組患者肝動(dòng)脈灌注值(ALP)、血流量(BP)、肝臟灌注指數(shù)(HPI)參數(shù)顯著低于術(shù)前水平(P<><>

肝腫瘤；內(nèi)皮素；化療栓塞；CT灌注參數(shù)

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.07.023

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1117～1119)

臨床中原發(fā)性肝細(xì)胞癌(primary hepatocellular carcinoma,PHC)是一類最為常見(jiàn)部位具有豐富血管的惡性腫瘤[1]。PHC在我國(guó)有很高的發(fā)病率并且死亡率也較高，主要是由于患者在各種因素的限制下，未能及時(shí)的診斷和發(fā)現(xiàn)此惡性腫瘤，待就診時(shí)，患者腫瘤的惡性程度已經(jīng)較高，不再符合手術(shù)指征從而失去進(jìn)行手術(shù)切除治療的機(jī)會(huì)。非手術(shù)對(duì)PHC進(jìn)行治療的方案中又以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(hepatic arterial chemoembolization,HACE)作為首選方案，但是此種方案術(shù)后，殘留的腫瘤會(huì)生成新的血管、栓塞處理后的血管再次通暢以及側(cè)支循環(huán)形成等原因，而造成對(duì)患者遠(yuǎn)期生存率的影響[2]。內(nèi)皮素抑制劑(恩度)在對(duì)腫瘤血管抑制的作用已經(jīng)得到了認(rèn)可，且具有很強(qiáng)的特異性[3]。乙型肝病病毒與肝細(xì)胞癌的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，但目前對(duì)乙型肝病病毒相關(guān)的肝細(xì)胞癌的臨床研究相對(duì)有限，在本次研究中，我們通過(guò)采用兩種不同的治療方法對(duì)乙型肝病病毒相關(guān)的肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)細(xì)胞學(xué)和(或)病理學(xué)診斷確診或符合由美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)發(fā)布的《肝細(xì)胞癌臨床指南》對(duì)臨床病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；②不符合手術(shù)相應(yīng)的指征或拒絕手術(shù)；③未發(fā)現(xiàn)侵犯血管或者肝外轉(zhuǎn)移，患者有過(guò)乙肝病史；④患者治療后生存期預(yù)測(cè)長(zhǎng)于3個(gè)月，Karnofsky評(píng)分大于70分；⑤之前未有化療、TACE、腹部手術(shù)以及放療史者；⑥參與本次研究的患者均需簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①處于失代償期肝硬化，中等量以上腹腔積液并伴有低蛋白血癥患者；②不適合使用TACE法進(jìn)行治療的患者(患有梗阻性或者肝細(xì)胞性黃疸，患者的門(mén)靜脈主干發(fā)現(xiàn)有完全閉塞的腫瘤的患者)；③患有心、腎功能障礙，有嚴(yán)重凝血功能障礙的患者；④使用造影劑以及用藥有禁忌證患者。

選取2011年3月-2014年4月我院介入放射科收治的40例PHC患者，男性24例，女性16例；年齡為38～72歲，平均年齡為(51.9±7.6)歲；Child-Pugh A 級(jí)22例，Child-Pugh B級(jí)18例。隨機(jī)將之分為對(duì)照組及觀察組，每組各20例，兩組患者在性別構(gòu)成、平均年齡、Chlid-Pugh分級(jí)等方面差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2研究方法

對(duì)照組采用單純TACE術(shù)進(jìn)行治療，在進(jìn)行治療時(shí)，將導(dǎo)管選擇性插入肝臟中固有的動(dòng)脈遠(yuǎn)端，使用化療藥物為100 mg奧沙利鉑；碘油不超過(guò)30 ml。兩組手術(shù)過(guò)程以及化療藥物使用方法相同。觀察組在手術(shù)過(guò)程中加入由煙臺(tái)賣(mài)德津生物工程股份有限公司生產(chǎn)的恩度30 mg，從術(shù)后第二天開(kāi)始使用靜脈滴注恩度5 d，15 mg/d。術(shù)后均給予對(duì)癥和保肝治療。

兩組在進(jìn)行1個(gè)月治療后進(jìn)行評(píng)價(jià)，比較手術(shù)前后血液中AFP。對(duì)照組治療7 d后對(duì)其生化、血常規(guī)進(jìn)行檢查，評(píng)估肝腎功能以及骨髓抑制效果。按照WHO對(duì)抗癌藥物毒性的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。CT灌注成像方法：兩組患者在手術(shù)前以及手術(shù)后1個(gè)月均采用SIEMENS64層CT掃描機(jī)進(jìn)行CT灌注成像。CT成像過(guò)程中患者為仰臥位，保持平靜呼吸，使患者感興趣區(qū)(ROI)可以保持在同一層面。常規(guī)肝臟平掃參數(shù)為管電流為100 mAs，管電壓為120 kV，重建間隔為5.0 mm，重建厚度為5.0 mm，在進(jìn)行再次肝臟CT灌注成像時(shí)，需選定最大直徑相鄰的4層為靶層面，設(shè)定參數(shù)為層厚3.0 mm或6.0 mm，總掃描厚度為2.4 cm。選用的對(duì)比劑為350 mg/mL歐乃派克，注射方式為肘前靜脈注射，控制速度為6 mL/s，總量為50 mL，待藥物注射后8 s對(duì)患者進(jìn)行同層動(dòng)態(tài)掃描，進(jìn)行52 s的持續(xù)掃描，合計(jì)得到104幅圖像。掃描所得數(shù)據(jù)均傳入MXView exp工作站中使用Functional CT中的肝臟灌注軟件進(jìn)行分析處理。ROI需盡可能選擇量大，但不可到達(dá)器質(zhì)的邊緣。實(shí)質(zhì)區(qū)域的ROI需盡可能地避開(kāi)大血管。灌注的主要參數(shù)有：血容量(BV)、血流量(BF)、肝動(dòng)脈灌注值(ALP)、血管表面滲透面積(PS)、肝臟灌注指數(shù)(HPI)及門(mén)靜脈灌注值(PVP)。

1.3觀察指標(biāo)

對(duì)患者手術(shù)前后的灌注參數(shù)變化情況進(jìn)行觀察，根據(jù)患者實(shí)體瘤的不良反應(yīng)和治療效果進(jìn)行評(píng)定，采用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行總體最佳療效評(píng)價(jià)[6]，可以分為疾病進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)，總有效率(RR)=CR+PR。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1近期療效

觀察組：CR 0例，PR 7例，SD 11例，PD 2例；對(duì)照組：CR 0例，PR 6例，SD 12例，PD 2例；觀察組治療前后AFP值分別為(1231.50±1156.72)μmol/L和(592.32±671.41)μmol/L；治療組治療前后AFP值分別為(1341.46±1273.65)μmol/L和(316.45±411.52)μmol/L；兩組組內(nèi)治療前后比較，P<0.05,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2兩組患者手術(shù)前后CT灌注參數(shù)對(duì)比

兩組患者術(shù)前CT灌注參數(shù)之間無(wú)明顯差異(P>0.05),術(shù)后對(duì)照組中僅ALP參數(shù)明顯下降(P<0.05)，觀察組患者中，BF、ALP、HPI參數(shù)與術(shù)前比較均明顯下降(P<0.05)，且與對(duì)照組相比也有明顯優(yōu)勢(shì)(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　兩組患者手術(shù)前后CT灌注參數(shù)對(duì)比

注：*為與術(shù)前相比P<0.05， #為與對(duì)照組相比P<0.05。

2.3不良反應(yīng)

兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLA)、谷轉(zhuǎn)氨酶(ALT)以及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)變化水平上并不存在明顯的差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。所有病例均隨訪1年，無(wú)死亡病例；觀察組中未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，對(duì)照組轉(zhuǎn)移4例，兩組比較存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表2　不良反應(yīng)對(duì)比/例

3　討論

肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈給予肝臟雙重供血，在肝臟的周?chē)植加胸S富的血管以及分支血管，而PHC的形成是需要有豐富的血供給予支持，此種腫瘤的生長(zhǎng)對(duì)血液有著極強(qiáng)的依耐性。對(duì)于不具備手術(shù)指征的PHC患者目前為止，TACE手術(shù)是首選術(shù)式。然而單純的使用TACE對(duì)PHC進(jìn)行治療不可完全將腫瘤滅活，并且由于肝臟具有富血管這一關(guān)鍵特種，因此會(huì)誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移以及為腫瘤新的血管的生成提供了一定的生長(zhǎng)條件，故此針對(duì)進(jìn)行TACE手術(shù)后患者進(jìn)行抗血管生成的治療已經(jīng)成為防止腫瘤再次發(fā)生以及抑制其轉(zhuǎn)移的1種新的治療途徑[7]。

在對(duì)肝臟腫瘤供血評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中，數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)具有金標(biāo)準(zhǔn)的意義[8]，然而采用此種檢查有著自身的局限性，費(fèi)用高，對(duì)患者會(huì)造成創(chuàng)傷，因此不適合成為T(mén)ACE手術(shù)后隨訪階段的檢查方法。CT灌注檢查方法可以通過(guò)對(duì)BF、BV、PS、ALP、PVP以及HPI等參數(shù)的檢測(cè)達(dá)到對(duì)臟器局部供血情況以及血流動(dòng)力學(xué)改變等變化程度進(jìn)行檢查[9-10]。CT灌注檢查方法具有諸如操作簡(jiǎn)單、空間分別率高、無(wú)創(chuàng)傷等優(yōu)勢(shì)。在診斷良惡性疾病的鑒別并且可以成為評(píng)價(jià)治療效果以及提示預(yù)后效果的一項(xiàng)重要的依據(jù)。

目前為止，恩度是1種公認(rèn)的對(duì)血管具有抑制效果的藥物[11]，此種抑制劑是通過(guò)對(duì)微血管中的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行選擇性作用，從而抑制其發(fā)生遷移，進(jìn)而對(duì)腫瘤血管的新生起到阻斷的效果，最終達(dá)到對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移或增殖抑制的目的[12]。目前對(duì)內(nèi)皮素抑制劑的使用方法主要有肝動(dòng)脈直接灌注和靜脈滴注兩種方法，此兩種方法對(duì)PHC術(shù)后的復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移均有一定的效果。在相關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)[1]，恩度與TACE術(shù)聯(lián)合治療一般性PHC患者，其術(shù)后的CT灌注成像參數(shù)均取得良好的效果。在本次研究中，筆者選擇的研究對(duì)象為在發(fā)生PHC之前，患有乙型肝病的患者，其在肝臟環(huán)境上與未患病者存在一定差異，因此進(jìn)行特殊研究。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者術(shù)后BF、ALP、HPI參數(shù)指標(biāo)與術(shù)前相比有明顯下降(P<0.05)，并且與術(shù)后對(duì)照組相比也有明顯優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。同時(shí)，我們通過(guò)對(duì)患者治療后的隨訪發(fā)現(xiàn)，采用聯(lián)合治療方法的觀察組患者，在術(shù)后1年內(nèi)未出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，表明內(nèi)皮素抑制素恩度對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有良好的抑制作用。此結(jié)果提示觀察組的聯(lián)合治療方法可以明顯提高對(duì)腫瘤血管生成的抑制進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤的效果。產(chǎn)生此種效果的原因可能有以下幾點(diǎn)：①由于內(nèi)皮素抑制劑是由動(dòng)脈內(nèi)植入，從而造成局部血藥濃度較高，有利于藥效的發(fā)揮；②由于TACT手術(shù)造成了對(duì)藥物清除速度的減緩；③并且內(nèi)皮素抑制劑可以對(duì)腫瘤側(cè)支循環(huán)的形成有著抑制的效果，進(jìn)而為再次進(jìn)行TACE手術(shù)提供了有利的條件。

[1]黃瑩，鄧鋼，郭金和，等.動(dòng)脈內(nèi)恩度聯(lián)合化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌前后CT灌注成像的隨機(jī)對(duì)照研究〔J〕.臨床放射學(xué)雜志，2009,28(1)：96-100.

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[6]Nishino M,Jackman DM,Hatabu H,et al.New response evaluation criteria in solid tumors(RECIST) guideliaes for advanced non-small cell lung cancer:comparison with original RECIST and impact on assessment of tumor response to targeted therapy〔J〕.AJR Am J Roentgenol,2010,195(3):221-228.

[7]Wang Z,Li Z.Antiangiogenic therapy combined with TACE-more beneficial therapeutic effect in HCC〔J〕.Aliment Pharmacol Ther,2010,31(10):1153-1154.

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[9]張福君，段光峰，吳月霞，等.CT灌注成像對(duì)原發(fā)性肝癌TACE治療前后的血供評(píng)價(jià)〔J〕.中國(guó)介入放射學(xué)，2008,2(4)：324-328.

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[11]張蓓蓓，高春玲.重組人血管內(nèi)皮抑素對(duì)放射增敏作用的研究〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2013,28(5)：579-582.

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(編輯：吳小紅)

Efficacy of Hepatic Arterial Chemoembolization Combined with Endothelin Inhibitor Perfusion in the Treatment of Hepatitis B Virus Associated Hepatocellular Carcinoma

YUJie,LIYi,HEJianshe,etal.

WuhanPurenHospital,Wuhan,430081

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of hepatic arterial chemoembolization(TACE) combined with endothelin inhibitor perfusion in the treatment of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma.MethodsUpon histological or clinical diagnosis confirmed 30 cases of patients with hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma were randomly divided into the observation group treated with knead skin plastic inhibitor combined with TACE and the control group treated with TACE alone,each with 15 cases,the 2 groups of patients underwent at least 2 cycles of treatment.Blood AFP level,curative effect and adverse reaction occurrence and liver metastasis before and after treatment of the 2 groups were compared.CT perfusion parameters were compared between the 2 groups before and 1 months after operation.ResultsThere was no significant difference in efficacy,blood AFP level and adverse reaction between the 2 groups after treatment(P>0.05).Postoperative hepatic artery perfusion value(ALP),blood flow(BP),hepatic perfusion index(HPI) parameters of observation group were significantly lower than those before operation(P<0.05),and were significantly better than the control group(P<0.05).ConclusionTACE combined with endothelial calmodulin inhibitors in the treatment of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma,in postoperative CT perfusion parameters and postoperative 1 year extrahepatic metastasis rate are significantly superior to TACE alone.

Liver neoplasms;Endothelin;Chemoembolization;CT perfusion parameters

430081 湖北省武漢市普仁醫(yī)院(俞潔,李毅,何建設(shè));441021 湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院(趙娟)

趙娟

R735.7

A

1001-5930(2016)07-1117-03

2015-09-07

2016-02-07)