趙靜 張曉彤 胡克 王漢萍 徐燕 斯曉燕 鐘巍 黃霞 張力 王孟昭

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的85%，其中約1/3為局部晚期[1]。對于不可手術(shù)切除的局部晚期NSCLC，若患者體能狀況良好，推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療為同步放化療。然而，同步放化療中放療的最佳劑量和方式尚未確定，推薦的劑量波動于60 Gy-66 Gy之間。同步放化療中最佳化療方案亦未確定，但大多數(shù)方案均包含鉑類藥物。在III期臨床試驗(yàn)中使用過的方案包括：絲裂霉素、長春地辛聯(lián)合順鉑[2]，依托泊苷聯(lián)合順鉑（PE）[3]，長春花堿聯(lián)合順鉑[3]，紫杉醇聯(lián)合卡鉑（PC）[4]、長春瑞濱聯(lián)合順鉑[5]以及培美曲塞聯(lián)合順鉑[6]。目前臨床上使用最廣泛的方案是PE方案（VP-16 50 mg/m2, d1-d5, d29-d33; DDP 50 mg/m2, d1, d8, d29, d36）和PC周療方案（Paclitaxel 45 mg/m2，d1、d8、d15、d22、d29；Carboplatin曲線下面積=2，d1、d8、d15、d22、d29）。然而，PC周療方案必然會導(dǎo)致患者更多次住院以及更大量預(yù)處理激素的使用，給臨床治療帶來了一定的困難，因此，將PC周療方案修改為PC三周方案（Paclitaxel 175 mg/m2，d1；Carboplatin曲線下面積=5，d1，每3周一次）聯(lián)合胸部放療，值得研究。本研究擬回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院收治的，使用PC三周方案同步放療治療不適合手術(shù)的局部晚期NSCLC患者的療效和安全性，并與傳統(tǒng)的PE方案進(jìn)行對比。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①2012年1月-2014年6月北京協(xié)和醫(yī)院肺癌中心收治的局部晚期NSCLC患者；②所有患者均接受PE或PC同步胸部放療；③所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC，并按美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第7版分期標(biāo)準(zhǔn)判定為IIIa期（不適合手術(shù)）或IIIb期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整者；②痰液細(xì)胞學(xué)診斷的NSCLC者；③具有影響生存的基礎(chǔ)疾病，如活動性肺部感染、嚴(yán)重肺間質(zhì)纖維化、不穩(wěn)定心絞痛等。

1.2 化療方案 PE組化療方案為：依托泊苷VP-16 50 mg/m2，d1-d5，順鉑50 mg/m2，d1，d8，每28天1周期，同步放化療結(jié)束后，鞏固化療2周期；PC組化療方案為：紫杉醇175 mg/m2，d1，卡鉑按照曲線下面積=5計(jì)算，d1，每21天1周期，同步放化療結(jié)束后，鞏固化療2個-4個周期。

1.3 放療方案 采用6MV X射線直線加速器，照射范圍包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門及縱隔。放療中位劑量為60 Gy，1.8 Gy/次-2.2 Gy/次，5次/周。所有患者均采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療。危及器官限量：脊髓最大劑量＜45 Gy；肺V20≤28%；心臟V30＜40%，V40＜30%；食管V50＜50%。所有患者放療均是在第一個化療周期內(nèi)開始。

1.4 臨床資料的收集 通過查閱病歷，獲取患者的臨床基線特征及治療信息。本研究收集以下數(shù)據(jù)：性別、年齡、吸煙史、病理類型、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分、療效、不良反應(yīng)。

1.5 療效評價(jià) 依照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation in Solid Tumors, RECIST）1.1版，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。CR和PR必須在4周后經(jīng)影像學(xué)檢查確認(rèn)。無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival,PFS）定義為開始同步放化療至首次記錄的PD時(shí)間或死亡時(shí)間?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為開始同步放化療至患者死亡的時(shí)間。隨訪截止時(shí)間至2016年5月30日。

1.6 安全性評價(jià) 按照不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）4.0版評價(jià)不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用中位數(shù)或均數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料采用率表示。率的比較采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。生存數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier分析并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。所以統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 本研究共納入患者43例，其中接受PC方案進(jìn)行同步放化療15例，接受PE方案進(jìn)行同步放化療28例。全組患者男性36例（83.7%），女性7例（16.3%）；中位年齡59.5歲（41歲-75歲）；有吸煙史者28例（65.1%），既往有吸煙史4例（9.3%），從不吸煙者11例（25.6%）；ECOG 0分-1分者38例（88.4%），ECOG 2分者5例（11.6%）；鱗癌占大多數(shù)，共31例（72.1%），腺癌10例（23.3%）以及大細(xì)胞癌2例（4.7%）；分期上IIIa期8例（18.6%），IIIb期35例（81.4%）。PC組和PE組在性別、年齡、吸煙狀態(tài)、ECOG評分、病理類型和分期均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

2.2 治療情況 PC組：總體完成計(jì)劃治療率60.0%（9/15）。15例（100%）患者均完成了與放療同時(shí)進(jìn)行的前2周期化療；12例患者（80%）完成了放療，中位放療劑量為60 Gy（56 Gy-62 Gy），3例患者（20%）未完成放療，中位放療劑量為22.5 Gy（20 Gy-25 Gy）；對于放療方式，4例（26.7%）患者采用三維適形放療，11例患者（73.3%）采用了調(diào)強(qiáng)放療；5例患者（33.3%）未行鞏固化療，10例患者（66.7%）完成了后續(xù)鞏固化療，中位化療周期數(shù)3個（1個-4個）。

PE組：總體完成計(jì)劃治療率50.0%（14/28）。28例（100%）患者均完成了與放療同時(shí)進(jìn)行的前2周期化療；22例患者（78.6%）完成了放療，中位放療劑量為60 Gy（58 Gy-62 Gy），6例患者（21.4%）未完成放療，中位放療劑量為35 Gy（34 Gy-40 Gy）；對于放療方式，12例（42.9%）患者采用三維適形放療，16例患者（57.1%）采用了調(diào)強(qiáng)放療，均進(jìn)行了組織不均勻性校正，處方劑量為95%計(jì)劃靶區(qū)接受的劑量；11例患者（39.3%）未行鞏固化療，17例患者（60.7%）完成了后續(xù)2程的鞏固化療。

2.3 療效評估 全組：18例（41.9%）PR，21例（44.8%）SD，4例（9.3%）PD， ORR為41.9%， DCR為90.7%；PC組：5例（33.3%）PR，8例（53.3%）SD，2例（13.3%）PD，ORR為33.3%，DCR為86.7% ；PE組：13例（46.4%）PR，13例（46.4%）SD，2例（7.1%）PD，ORR為46.4%，DCR為92.9%。PE組和PC組在療效上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.638）。

2.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 全組：18例（41.9%）出現(xiàn)局部進(jìn)展，7例（16.3%）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，10例（23.3%）同時(shí)出現(xiàn)了局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，仍有8例（18.6%）在隨訪中未出現(xiàn)進(jìn)展。PC組：5例（33.3%）出現(xiàn)局部進(jìn)展，4例（26.7%）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，4例（26.7%）同時(shí)出現(xiàn)了局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，仍有2例（13.3%）在隨訪中未出現(xiàn)進(jìn)展。PE組：13例（46.4%）出現(xiàn)局部進(jìn)展，3例（10.7%）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，6例（21.4%）同時(shí)出現(xiàn)了局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，仍有6例（21.4%）在隨訪中未出現(xiàn)進(jìn)展。PC組和PE組，在復(fù)發(fā)進(jìn)展模式上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.496）。

2.5 PFS 至末次隨訪時(shí)，全組患者：35例患者已進(jìn)展，中位PFS 10.6個月（95%CI: 7.4-13.8）；PC組患者：12例患者已進(jìn)展，中位PFS 6.6個月（95%CI: 0-14.3）；PE組患者：23例患者已進(jìn)展，中位PFS 12.2個月（95%CI:9.7-14.7）。兩組采用Log-rank檢驗(yàn)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.389）。兩組患者的PFS曲線如圖1所示。

2.6 OS 至末次隨訪時(shí)，全組患者：34例患者已死亡，中位OS 19.2個月（95%CI: 15.3-23.1）； PC組患者：11例患者死亡，中位OS 16.1個月（95%CI: 12.1-20.1）；PE組患者：23例患者已死亡，中位OS 22.1個月（95%CI:17.1-27.1）。兩組采用Log-rank檢驗(yàn)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.555）（圖2）。

2.7 不良反應(yīng) 全組患者：總不良反應(yīng)發(fā)生率為40/43（93%），其中3級-4級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為11/43（25.6%）；PC組：總不良反應(yīng)發(fā)生率為15/15（100%），其中3級-4級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為4/15（26.7%），常見的不良反應(yīng)包括：骨髓抑制6/15（40%），手麻3/15（20%），乏力3/15（20%）；PE組：總不良反應(yīng)發(fā)生率為23/28（82.1%），其中3級-4級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為7/28（25%），常見的不良反應(yīng)包括：骨髓抑制8/28（28.6%），放射性食管炎6/28（21.4%），惡心/嘔吐 3/28（10.7%）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況詳見表2。盡管PC組骨髓抑制副作用發(fā)生率高于PE組（40%vs28.6%），但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.507）。

3 討論

對于不可手術(shù)的局部晚期NSCLC，單純放療患者5年生存率僅為3%-10%。1996年CALGB8433研究報(bào)道[7]對于局部晚期NSCLC序貫化放療優(yōu)于單純放療，5年生存率為17%和6%（P=0.012）。隨后RTOG9410[3]以及2010年發(fā)表的meta分析[8]顯示，對于局部晚期NSCLC，同步放化療較序貫放化療能夠進(jìn)一步提高患者生存率和局部控制率。基于此，各國NSCLC治療指南將同步放化療推薦為不可手術(shù)的局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。

本單中心回顧性研究顯示：與PE方案相比，采用PC三周方案同步胸部放療治療局部晚期不可手術(shù)的NSCLC，兩種治療方式療效相似，中位OS分別為16.1個月和22.1個月，無明顯差異。這一結(jié)果與既往研究結(jié)果一致，使用PC周療同步胸部放療，OS波動于16個月-22個月[9-14]；使用PE方案同步胸部放療，OS波動于15個月-36.5個月[2,9-11,15-18]。其他化療方案，如吉西他濱/順鉑[19]、培美曲塞/順鉑[6]或最新方案，如靶向藥物（厄洛替尼[20]、吉非替尼[21-23]、西妥昔單抗[24-26]）聯(lián)合放化療、抗血管生成藥物（貝伐珠單抗[27]、內(nèi)皮抑素[28]）、蛋白酶體抑制劑[29]聯(lián)合放化療等，治療組OS波動于11個月-25.2個月，與常用方案（PE或PC）相比，亦無明顯差別。因此，對于局部晚期NSCLC，同步放化療的療效似乎達(dá)到了一個平臺，聯(lián)合更新藥物，如免疫治療或寡轉(zhuǎn)移病灶更加積極的局部治療，或許能進(jìn)一步提高局部晚期NSCLC的療效，此需進(jìn)一步研究。

表 1 43例患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of the 43 study patients

圖 1 患者的無進(jìn)展生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier estimates of progression-free survival (PFS) for the different groups

圖 2 患者的總生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier estimates of overall survival (OS) for the different groups

表 2 血液學(xué)和非血液學(xué)毒性反應(yīng)Tab 2 Hematological and non-hematological adverse events by grade

本研究顯示：PC三周方案組或PE方案組，兩組實(shí)際完成計(jì)劃治療率相近。導(dǎo)致放療中斷的原因主要是病灶出現(xiàn)空洞，擔(dān)心大咯血而停止，其他因素還包括放射性肺炎和食道炎。導(dǎo)致化療中斷的原因主要是嚴(yán)重骨髓抑制以及患者依從性。盡管PC三周方案同步放療骨髓抑制副作用明顯高于PE方案，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無差異。至于放射性食管炎、放射性肺炎以及惡心/嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率兩者相似。同時(shí)少數(shù)患者出現(xiàn)了與使用紫衫類藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性，但不嚴(yán)重，均為1級-2級，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)所致的停藥。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況與既往研究[9-11]報(bào)道較為一致。但國外研究[30,31]顯示，紫杉類藥物能夠明顯增加放射性肺炎的發(fā)生，這點(diǎn)與本研究結(jié)果不甚一致，可能與PC組患者更高比例采用了調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)或PC組患者太少，選擇性偏倚明顯有關(guān)。

本研究的不足之處在于為回顧性研究，入組例數(shù)少，而且鱗癌比例偏高，PC組鞏固化療高于PE組，這些可能導(dǎo)致偏倚。因此，需要進(jìn)一步積累樣本量以及進(jìn)行設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)研究，以得到更加可靠的結(jié)果。

綜上，本回顧性研究結(jié)果顯示，對于局部晚期不可手術(shù)的III期NSCLC，采用PE或PC三周方案同步放療，兩者療效相似。紫杉醇和卡鉑三周方案聯(lián)合放療亦是一種安全的治療手段，可臨床使用或進(jìn)一步研究。