鄭怡娟，余雪平，郭如意，柯邵鵬，李菊蘭，王　星，何秀華，林志鵬，林成祖，蘇智軍

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慢性HBV感染者HBsAg/ HBV DNA比率的檢測及其臨床意義

鄭怡娟，余雪平，郭如意，柯邵鵬，李菊蘭，王星，何秀華，林志鵬，林成祖，蘇智軍

目的探討慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者HBsAg/HBV DNA比率的臨床意義。方法收集46例輕中度慢性乙型肝炎(CHB-LM)患者、24例重度慢性乙型肝炎(CHB-S)患者和28例乙型肝炎肝硬化(HBV-LC)患者入院時及40例CHB患者治療12周的外周血；采用全自動生化儀檢測谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)等指標，化學發(fā)光法定量檢測HBsAg水平，實時熒光PCR定量檢測HBV DNA。結果HBV-LC組HBsAg和HBV DNA均明顯低于CHB-LM(Z=-3.416和-2.636，均P<0.05)、CHB-S組(Z=-2.499和-2.407，均P<0.05)，HBsAg/HBV DNA比率均稍高于CHB-LM、CHB-S組(均P>0.05)；CHB-LM和CHB-S組之間比較無統(tǒng)計學差異(Z=-0.649、-0.032和-0.885，均P>0.05)。HBeAg陰性組的HBsAg、HBV DNA水平均高于HBeAg陽性組(Z=-2.662和-4.950，P=0.008和<0.001)，HBsAg/HBV DNA比率較HBeAg陽性組明顯升高(Z=-2.544，P=0.011)。治療12周與治療前比較，完全應答組HBsAg、HBV DNA均明顯下降(Z=-2.103和-3.297，P=0.035和0.0002)，HBsAg/HBV DNA比率明顯升高(Z=-3.233，P=0.01)；部分應答組HBV DNA明顯下降(Z=-2.666，P=0.005)，HBsAg/HBV DNA比率明顯升高(Z=-2.666，P=0.000 4)，HBsAg水平稍下降(Z=-1.600，P=0.110)；無應答組HBV DNA明顯下降(Z=-3.059，P=0.023)，HBsAg稍下降(Z=-0.341，P=0.733)，但HBsAg/HBV DNA比率升高(P>0.05)。HBsAg/HBV DNA比率與PLT(r=0.561，P=0.002)呈明顯正相關。 HBsAg/HBV DNA比率預測病毒學完全應答的曲線下面積AUC(0.643)高于HBsAg(0.580)和HBVDNA(0.433)。結論進展性HBV-LC和HBeAg陰性CHB患者HBsAg/HBV DNA比率偏高，且升高的HBsAg/HBV DNA比率與抗HBV治療療效欠佳有關。

慢性乙型肝炎；HBsAg；HBV DNA；HBsAg/HBV DNA比率；核苷(酸)類似物

Supported by the National Science Foundation of China (No. 81400625), the National Science Foundation of Fujian Province (No. 2015J01413), the Fujian Provincial Department of Public Health Youth Project (No. 2013-1-45), and the Quanzhou Science and Technique Program Funing Project (No. 2013Z53 and 2012Z11)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個世界性的公共問題，我國HBV感染者眾多，且大多數為慢性感染，并最終可發(fā)展為肝衰竭(LF)、肝硬化(LC)和原發(fā)性肝癌(HCC)。長期的抗乙肝病毒治療已成為延緩慢性乙型肝炎(CHB)病情進展的核心措施，對CHB抗病毒療效的預測已成為臨床重要的問題。近年來較多的文獻表明HBsAg與HBV DNA可作為預測抗病毒療效的指標[1-3]，且韓國學者通過對HBsAg/HBV DNA比率的研究發(fā)現其對預測持續(xù)病毒應答(VR)有一定的意義[4]，但兩者在慢性HBV感染的不同階段的相關性報道不一[1-2,5-8]，故HBsAg/HBV DNA比率及其預測效能也可能存在差異。本文通過動態(tài)監(jiān)測70例CHB患者及28例HBV-LC患者的HBsAg、HBV DNA、HBsAg/HBV DNA變化，以探討HBsAg/HBV DNA比率預測乙肝初治患者的抗病毒療效的意義。

1　對象與方法

1.1研究對象選取福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院2010年7月—2011年8月感染科住院的70例CHB患者(其中46例輕中度CHB[CHB-LM]、24例重度CHB[CHB-S])及28例乙型肝炎肝硬化(HBV-LC)患者，男性76例，女性22例，年齡18～79歲，平均(37.53±13.50)歲。所有患者診斷均符合2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》標準[9]，排除合并藥物性、酒精性、自身免疫性、原發(fā)性肝癌及甲、丙、丁、戊型等病毒感染的重疊感染病例。

1.2治療方案所有患者均簽署知情同意書，均接受核苷(酸)類似物(NA)抗病毒治療，至12周，只有40例CHB患者接受隨訪，其中服用抗恩替卡韋(ETV，0.5 mg/d，中美上海施貴寶制藥有限公司)30例、阿德福韋酯(ADV，10 mg/d，天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司)4例、拉米夫定(LAM，100 mg/d，葛蘭素史克中國天津分公司)4例、拉米夫定(100 mg/d)+阿德福韋酯(10 mg/d)2例。

1.3指標檢測采用全自動酶免分析生化儀(BeckMan LX-20，美國BeckMan公司)及美國BeckMan公司提供的試劑檢測總膽紅素(TBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)等生化學指標；采用全自動免疫分析儀(ARCHITECT i2000SR，美國Abbott公司)檢測血清HBsAg滴度(HBsAg陽性定量檢測范圍為0.05～250 U/mL，超過250 U/mL時用HBsAg稀釋液稀釋500倍后再檢測)，試劑由美國Abbott公司提供(批號：37021LF00)；采用定量熒光PCR儀(PE9700，美國)檢測HBV DNA定量(檢測下限為1.0×103copies/mL)，試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供(批號：14040111)；采用全自動血細胞分析儀(Coulter LH750 analyzer，美國BeckMan公司)檢測外周血的血小板(PLT)計數。

1.4療效分組40例CHB患者在服用NA 12周后，根據抗病毒療效分為3組[10]。完全應答組為HBV DNA陰轉，ALT復常；部分應答組為ALT下降或復常，HBV DNA轉陰或下降2 log拷貝/mL以上；無應答組為未達到上述指標者。

2　結　果

2.1CHB-LM、CHB-S、HBV-LC 3組資料的比較CHB-LM、CHB-S、HBV-LC 3組組間性別差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。3組組間年齡相比，肝硬化組年齡較各組均大。CHB-S組TBil、ALT、AST、WBC均明顯高于CHB-LM、HBV-LC組；且HBV-LC組TBil、ALT、AST均高于CHB-LM組，Hgb低于CHB-LM組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。HBV-LC組HBsAg、HBV DNA均明顯低于CHB-LM(Z=-3.416，P<0.01)和CHB-S組(Z=-2.499，P=0.012)，HBsAg/HBV DNA比率均高于CHB-LM(Z=-0.231，P=0.817)、CHB-S組(Z=-1.065，P=0.287)，但差異無統(tǒng)計學意義，而CHB-LM和CHB-S組之間比較均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。(表1、圖1 A)

表1各組研究對象的基線資料

Tab.1Baseline data of CHB-LM, CHB-S and HBV-LC groups

GroupCHB-LM(n=46)CHB-S(n=24)HBV-LC(n=28)P Gender(M,%)36(78.26%)19(79.17%)21(75.00%)0.927Age(year)32.000(25.750-41.250)28.5000(24.250-34.000)51.000(35.750-60.750)4,10P<0.001TBIL(umol/L)18.050(14.650-24.925)144.800(60.750-216.000)135.850(24.025-66.700)5,11P<0.001ALT(IU/L)229.500(127.250-443.250)477.000(666.750-1192.750)260.000(44.000-231.750)6,120.001AST(IU/L)112.500(57.000-228.250)275.000(111.500-786.500)393.000(53.000-149.750)130.001WBC(×109/L)5.550(4.800-6.525)6.100(4.925-9.550)4.300(3.150-5.175)7,14P<0.001Hgb(g/L)148.500(140.750-160.000)142.500(123.250-154.750)127.000(101.000-149.000)80.002PLT(×109/L)192.000(156.750-224.000)195.500(148.000-313.000)81.000(54.250-122.500)9,15P<0.001

與CHB-LM組比較，1Z=-6.051，2Z=-2.431，3Z=-3.112，4Z=-3.998，5Z=-4.553，6Z=-3.232，7Z=-3.412，8Z=-3.364，9Z=-5.790，均P<0.01；與CHB-S組比較，10Z=-4.482，11Z=-4.029，12Z=-3.938，13Z=-3.708，14Z=-3.82，15Z=-4.782，均P<0.05。

A：在所有患者中(n=98)；B：在HBeAg陽性(n=56)和HBeAg陰性(n=42)患者中的比較；C： 在肝硬化代償期(n=8)和肝硬化失代償期(n=20)患者中的比較；D：在肝硬化生存者(n=20)和死亡者(n=8)中的比較。A: All patients (n=98); B: The comparison of HBeAg-positive patients (n=56) and HBeAg-negative patients (n=42); C:. The comparison of compensatory phase cirrhosis patients (n=8) and decompensatory phase cirrhosis patients (n=20); D: The comparison of survival group (n=20) and non-survival group (n=8).圖1　HBsAg、HBV DNA、HBsAg/HBV DNA比率在各組中的變化Fig.1　Changes in HBsAg, HBV DNA and HBsAg-to-HBV DNA ratio among patients with CHB-LM, CHB-S and HBV-LC

2.2各亞組HBsAg、HBV DNA、HBsAg/HBV DNA比率比較HBeAg陽性組(n=56)的HBsAg(Z=-2.662，P=0.008)、HBV DNA(Z=-4.950，P<0.001)水平均高于HBeAg陰性組(n=42)，差異均有統(tǒng)計學意義。HBeAg陽性組的HBsAg/HBV DNA比率較陰性組低(Z=-2.544，P=0.011)。(圖1 B)

肝硬化代償期組(n=8)的HBsAg(Z=0.000，P=1.000)、HBV DNA(Z=-1.661，P=0.097)水平均稍高于肝硬化失代償期組(n=20)，而HBsAg/HBV DNA比率低于肝硬化失代償期組(Z=-0.814，P=0.416)，差異無統(tǒng)計學意義。(圖1 C)

肝硬化生存組(n=20)的HBsAg(Z=-0.153，P=0.901)、HBV DNA(Z=-1.583，P=0.113)水平均稍高于死亡組(n=8)，而HBsAg/HBV DNA比率低于死亡組(Z=0.000，P=1.000)，差異均無統(tǒng)計學意義。(圖1D)

2.3完全應答組、部分應答組、無應答組抗病毒治療前后各指標的水平變化治療前完全應答組、部分應答組、無應答組HBsAg、HBV DNA、HBsAg/HBV DNA比率基線水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療12周時的完全應答組、部分應答組和無應答組3組間HBV DNA(χ2=25.260，P<0.001)、HBsAg/HBV DNA比率(χ2=17.584，P<0.001)呈顯著性差異；3組間兩兩比較，HBV DNA水平在完全應答組和部分應答組中均明顯低于無應答組(Z=-4.814和-2.666，P<0.01)，無應答組HBsAg/HBV DNA比率高于完全應答組和部分應答組(Z=-3.722和-3.024，P<0.01)。治療12周與治療前比較，完全應答組HBsAg(Z=-2.103，P=0.035)和HBV DNA(Z=-3.297，P=0.000 2)均明顯下降，HBsAg/HBV DNA比率(Z=-3.233，P=0.01)明顯升高；部分應答組HBV DNA明顯下降(Z=-2.666，P=0.005)，HBsAg/HBV DNA比率明顯升高(Z=-2.666，P=0.000 4)，HBsAg(Z=-1.600，P=0.110)水平下降，但差異無統(tǒng)計學意義；無應答組HBV DNA下降，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.059，P=0.023)，HBsAg(Z=-0.341，P=0.733)下降不明顯，HBsAg/HBV DNA比率升高(Z=-2.201，P=0.663)，差異無統(tǒng)計學意義。(圖2)

A：抗病毒治療前3組比較；B：抗病毒治療后3組比較；C：抗病毒治療前后比較A: The comparison in three groups before antiviral treatment; B: The comparison in three groups after antiviral treatment; C: The comparison between before and after antiviral treatment.圖2　HBsAg、HBV DNA、HBsAg/HBV DNA比率在抗病毒治療前后的變化Fig.2　Changes of HBsAg, HBV DNA and HBsAg-to-HBV DNA ratio before and after antiviral treatment

2.4HBsAg、HBV DNA、HBsAg/HBV DNA比率與其它指標的相關性98例患者中，HBsAg定量與TBIL呈負相關(r=-0.201，P=0.048)，與PLT(r=0.351，P=0.001)呈明顯正相關；HBV-DNA定量與ALT(r=0.212，P=0.038)呈正相關，與AST(r=0.026 3，P=0.010)呈正相關；HBsAg/DNA比率與ALT(r=-0.208，P=0.042)呈正相關，與AST(r=-0.272，P=0.007)呈正相關。

在28例肝硬化患者中，HBsAg/DNA比率與PLT(r=0.561，P=0.002)呈明顯正相關，與HGB呈明顯負相關(r=-0.505，P=0.007)。

2.540例抗病毒治療前HBsAg、HBVDNA和HBsAg/HBVDNA比率預測應答的ROC曲線40例CHB患者在抗病毒前，HBsAg、HBVDNA和HBsAg/HBVDNA比率預測病毒學完全應答的ROC曲線下面積，分別為0.580、0.433、0.643，在HBsAg/HBV DNA比率為0.003時，對應的敏感度為71.4%，特異度為56.0%。(見表2)

表240例抗病毒治療前HBsAg、HBVDNA和HBsAg/HBVDNA比率預測完全應答的ROC曲線

Tab.2Receiver operating characteristic curve analysis of HBsAg, HBVDNA and HBsAg-to-HBV DNA ratio about 40 patients with CHB before antiviral treatment in predicting complete-response

HBsAgHBVDNAHBsAg/HBVDNAratioComplete-respondersComplete-respondersComplete-respondersAUC0.5800.4330.64395%CI0.395-0.7650.233-0.6330.433-0.796Bestcutoffvalue5088.07170000.000.003Sensitivity57.1%85.7%71.4%Specificity72.0%28.0%56.0%

3　討　論

抗乙肝病毒治療已成為延緩慢性乙型肝炎進展為肝硬化、原發(fā)性肝癌的核心措施，有限的抗病毒療程為大多數患者所期望，故尋找一種或多種預測抗病毒療效的指標意義重大。自1965年發(fā)現HBsAg以來，較多的研究表明血清HBsAg在抗病毒藥物選擇及預測抗病毒療效方面有較顯著的意義[11-12]，目前仍是研究熱點，同時相關文獻[1-2]表明血清HBsAg與HBV DNA呈正相關，并且與CHB的活動性及傳染性直接相關。另有研究發(fā)現，在慢性HBV感染的不同階段，HBsAg與HBV DNA相關性不盡相同，Nguyen T等[5]研究表明僅在免疫清除期時二者呈正相關，而在免疫耐受期及非活動期，兩者無相關性。國內學者孫奎霞[6]等研究表明在HBeAg陽性孕婦中，HBsAg與HBV DNA呈正相關(r=0.774，P=0.000)，但在HBeAg陰性孕婦中，二者無相關性(r=0.042，P=0.426)。以上表明HBsAg和HBV DNA總體相關，而在HBV感染不同階段兩者相關性存在差異。為進一步研究兩者之間的相互關系，韓國學者Song JC等[4]通過對52例CHB患者進行為期26個月的研究發(fā)現，HBsAg/HBV DNA比率預測ETV治療過程中的VR優(yōu)于HBsAg和HBV DNA(其靈敏度和特異度分別達到51.1%和100%)，并通過多因素COX分析提示HBsAg/HBV DNA比率是預測恩替卡韋病毒應答的獨立因子。但此研究樣本量較少，并且僅僅局限于CHB患者，而且國內尚沒有HBsAg/HBV DNA比率預測病毒學應答作用的報道。

本實驗結果顯示HBsAg、HBV DNA在CHB-LM、CHB-S和HBV-LC 3組中比較有統(tǒng)計學差異，且HBV-LC組HBsAg、HBV DNA均明顯低于CHB-LM、CHB-S組，HBsAg/HBV DNA比率卻稍高于CHB-LM和CHB-S組；亞組分析發(fā)現，隨著HBV-LC病情向代償期或死亡方向進展，HBsAg、HBV DNA水平降低，而HBsAg/HBV DNA比率卻升高，可能原因是隨著HBV引發(fā)免疫損傷的加重，正常肝細胞的破壞，肝臟纖維化的進展，依賴于肝細胞進行復制的HBsAg和HBV DNA也會相應的減少，HBV DNA滴度較HBsAg水平下降幅度較大，而導致HBsAg/HBV DNA比率升高。并且HBsAg/HBV DNA比率與PLT(反映肝臟纖維化程度指標)呈強正相關，進一步支持HBsAg/HBV DNA比率與肝纖維化進展有關。此外，本研究還發(fā)現，HBeAg陽性組的HBsAg和HBV DNA均高于HBeAg陰性組，與Nguyen T等[5]研究結果一致，而HBsAg/HBV DNA比率明顯低于HBeAg陰性組。以上結果初步表明和HBsAg、HBV DNA一樣，HBsAg/HBV DNA比率在不同的慢性HBV感染階段及不同免疫狀態(tài)中存在差異，且升高的HBsAg/HBV DNA比率可能與病情向HBV-LC進展或病情加重有關。

為進一步研究HBsAg/HBV DNA比率在CHB抗病毒中的預測價值。本研究隨訪了40例經NA抗病毒治療12周的患者，結果表明獲得完全應答和部分應答的患者的HBV DNA均較治療前明顯下降，無應答組稍下降；完全應答組HBsAg明顯下降，而部分應答組及無應答組無明顯下降，最終完全應答組和部分應答組HBsAg/HBV DNA比率明顯升高，而無應答組HBsAg/HBV DNA比率升高不明顯，提示免疫應答者的HBsAg、HBV DNA下降幅度明顯高于無應答者，這與Seto WK[13]的研究結果一致。值得注意的是，經抗病毒治療后HBsAg水平與HBV DNA滴度均明顯下降，但免疫應答有效組(完全應答者和部分應答者)的HBsAg/HBV DNA比率明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義，而無免疫應答組則稍上升，提示免疫應答有效組HBV DNA滴度較HBsAg水平下降更明顯，而無應答組二者下降幅度均不明顯，從而導致HBsAg/HBV DNA比率無明顯升高，HBsAg/HBV DNA比率升高不明顯可能預示抗病毒效果不佳。影響這種變化的可能解釋是HBsAg與HBV DNA合成及分泌的路徑不完全相同，在抗病毒的作用下HBsAg、HBV DNA變化不同步，從而出現HBsAg/HBV DNA比率的變化。本研究進一步對治療前的HBsAg、HBV DNA、HBsAg/HBV DNA比率進行ROC曲線分析，結果顯示治療前HBsAg/HBV DNA比率預測CHB可能不出現免疫學應答的ROC曲線下面積為0.643，高于HBsAg的預測價值(0.580)，最佳cutoff值為0.003，其預測敏感度為71.4%，特異度為56.0%，進一步表明HBsAg/HBV DNA比率可預測初治CHB患者的抗病毒治療療效。

總之，本研究表明，HBsAg/HBV DNA比率在不同的慢性HBV感染階段及不同免疫狀態(tài)中存在差異。HBsAg/HBV DNA比率可預測初治CHB患者抗病毒治療療效，為抗病毒療效判斷提供一種新的無創(chuàng)指標。若能夠擴大樣本量，增加HBV感染不同的疾病狀態(tài)，延長隨訪時間，分析不同治療時間的HBsAg/HBV DNA比率的變化，可能更好的闡述其預測初治CHB患者抗病毒療效的臨床意義。

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Detection of serum HBsAg-to-HBV DNA ratio in patients with chronic HBV infection and its clinical significance

ZHENG Yi-juan, YU Xue-ping, GUO Ru-yi, KE Shao-peng, LI Jü-lan, WANG Xing,HE Xiu-hua, LIN Zhi-peng, LIN Cheng-zu, SU Zhi-jun

(DepartmentofInfectiousDiseases,theFirstHospitalofQuanzhouAffiliatedtoFujianMedicalUniversity,Quanzhou362000,China)

We investigated the clinical significance of serum HBsAg-to-HBV DNA ratio in patients with chronic HBV infection. Peripheral blood of 46 patients with mild to moderate chronic hepatitis B (CHB-LM), 24 patients with severe CHB (CHB-S) and 28 patients with hepatitis B virus related liver cirrhosis (HBV-LC) as well as 40 CHB patients followed up 12 weeks were collected. Alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TBil) were detected using automatic biochemical analyzer. Serum HBsAg titer and HBV DNA load were measured using the Architect QT assay and real-time fluorescence PCR, respectively. Results showed that serum HBsAg titer, HBV DNA load were significantly higher in CHB-LM and CHB-S groups than that in HBV-LC group (Z=-3.416 and -2.636; -2.499 and -2.407; respectively, allP<0.05), and HBsAg-to-HBV DNA ratio in HBV-LC group was slightly higher than that in CHB-LM and CHB-S groups (allP>0.05). But there were no obviously difference of the three indexes between CHB-LM and CHB-S groups (Z=-0.649, -0.032 and -0.885;P=0.516, 0.974 and 0.376). Serum HBsAg titer, HBV DNA load were markedly higher in HBeAg-positive group than that in HBeAg-negative group (Z=-2.662 and -4.950,P=0.008 and <0.001; respectively), while serum HBsAg-to-HBV DNA ratio was markedly lower in HBeAg-positive group compared with HBeAg-negative group (Z=-2.544,P=0.011).After 12 weeks of antiviral treatment, in complete-responders group and patrial-responders group, the HBsAg titer (Z=-2.103,P=0.035) and serum HBV DNA load (Z=-3.297, -2.666; bothP<0.01) were significantly decreased, except HBsAg titer was slightly reduced (Z=-1.600,P=0.110), while serum HBsAg-to-HBV DNA ratio was markedly increased (Z=-3.233, -2.666, bothP<0.01). In non-responders group, the HBV DNA load was significantly declined (Z=-3.059,P=0.002), and HBsAg titer was slightly declined (Z=-0.341,P=0.744), while serum HBsAg-to-HBV DNA ratio was slightly increased (Z=-0.341,P=0.733). Serum HBsAg-to-HBV DNA ratio were markedly negatively correlated with PLT (r=0.561,P=0.002). The area under the curve (AUC) of HBsAg-to-HBV DNA ratio (0.643) in predicting virological complete-response was higher than HBsAg (0.580) and HBV DNA (0.433). In conclusion, the increased serum HBsAg-to-HBV DNA ratio was observed in advanced HBV-LC and HBeAg-negative patients, and it maybe related with poor therapeutic effect.

chronic hepatitis B; HBsAg titer; HBV DNA load; HBsAg-to-HBV DNA ratio; Nucleos(t)-ide analogs

Su Zhi-jun, Email: su2366@sina.com

蘇智軍，Email: su2366@sina.com

福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院感染科，泉州362000

R512.6

A

1002-2694(2016)06-0558-06

2016-01-13；

2016-04-11

DOI：10.3969/j.issn.1002-2694.2016.06.010

國家自然科學基金(No.81400625)；福建省自然科學基金(No.2015J01413)；福建省衛(wèi)生廳青年研究課題(No.2013-1-45)和泉州市科技計劃項目資助課題(No.2013Z53，2012Z11)聯(lián)合資助