胡鵬洲，馬　亮，郭代紅，范　琦，王嘯宇（.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 40006；.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 00853）

?

·案例分析·

541例馬來酸桂哌齊特藥品不良反應(yīng)報告及風(fēng)險因素分析

胡鵬洲1，馬亮2，郭代紅2，范琦1，王嘯宇2（1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；2.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

目的：通過自發(fā)ADR報告分析，探索馬來酸桂哌齊特的臨床用藥風(fēng)險相關(guān)因素，為進一步開展臨床安全性評價研究提供依據(jù)。方法：采用回顧性研究方法，提取解放軍ADR監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中所有馬來酸桂哌齊特ADR報告數(shù)據(jù)，并對患者年齡、用法用量、ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)等進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：541例ADR報告中，嚴重ADR及新的ADR報告構(gòu)成比分別為3.32％、9.24％；發(fā)生ADR的患者中，以50歲以上人群居多（79.48％）；馬來酸桂哌齊特日劑量320 mg使用最多（73.01％）。最常見ADR的臨床表現(xiàn)為中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害（38.01％）；8例血液系統(tǒng)ADR均為白細胞減少（1.21％），白細胞低值為（1.76 ～ 3.70）×109·L-1，嚴重程度與用藥時間可能存在相關(guān)性。結(jié)論：馬來酸桂哌齊特所致ADR相對較輕，通過強化血壓、血象監(jiān)測可有效防止出現(xiàn)嚴重ADR。該藥所致血液系統(tǒng)ADR與用藥時間的相關(guān)性仍需通過大樣本研究獲取安全性再評價證據(jù)。

馬來酸桂哌齊特；藥品不良反應(yīng)；嚴重低血壓；白細胞減少

馬來酸桂哌齊特是哌嗪類弱鈣離子通道阻滯劑，可擴張血管平滑肌，同時還兼具內(nèi)源腺苷增效和改善微循環(huán)的作用，臨床用于心腦血管及周圍血管疾病患者獲較好療效［1］。但涉及其可能存在的安全性風(fēng)險一直存在爭議，上世紀90年代初歐洲部分國家因其可引發(fā)粒細胞缺乏而將其撤市［2］，國內(nèi)自2005年使用至今，相關(guān)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報道多為小樣本病例報告和文獻分析。筆者擬通過對馬來酸桂哌齊特引起的ADR特征作全面的分析，探索該藥的臨床用藥風(fēng)險相關(guān)因素，為深化其臨床安全性評價研究提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

采用回顧性研究方法，提取2008年1月- 2016年3月期間解放軍ADR監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中第一懷疑藥品為馬來酸桂哌齊特，且關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為“可能”、“很可能”、“肯定”的ADR報告數(shù)據(jù)，共計541例。應(yīng)用Excel軟件對ADR報告中患者的一般情況、用藥情況、ADR發(fā)生情況、關(guān)聯(lián)性評價、評級結(jié)果等進行統(tǒng)計分析，重點關(guān)注嚴重ADR和血液系統(tǒng)ADR。

2　結(jié)果

2.1報告概況

541例報告中，男性255例（47.13％），女性286例（52.87％）；年齡13 ～ 98歲，平均年齡（61.91 ± 15.74）歲，其中以70 ～ 79歲年齡段患者發(fā)生嚴重ADR報告最多（6例，33.33％）；有過敏史52例；關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果“肯定”43例、“很可能”149例、“可能”349例。詳見表1。

表1　患者年齡段分布情況Tab 1　Age distribution of the patients

2.2用藥情況

如表2所示，按照說明書推薦的用藥量320 mg/日，有395例（73.01％）；而超劑量用藥640 mg/日，有7例（1.29％）。用藥適應(yīng)證以心腦血管疾病常見，用于改善糖尿病、骨科疾病微循環(huán)次之。ADR發(fā)生時間及嚴重ADR臨床表現(xiàn)詳見表3。400例（73.94％）ADR發(fā)生時間在0 ～ 2 h，超過2周11例（2.04％）。

表2　使用劑量分布情況Tab 2　Distribution of daily dose

2.3不良反應(yīng)分布情況

541例報告中，一般報告482例（89.09％），新的一般41例（7.58％），嚴重9例（1.66％），新的嚴重9例（1.66％）。累及系統(tǒng)/器官最多的依次為神經(jīng)系統(tǒng)（252例次，38.01％）、消化系統(tǒng)（111例次，16.74％）和皮膚及附件損害（108例次，16.29％）。詳見表4 ～ 5。

2.4血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

白細胞減少6例，白細胞減少合并血小板下降2例，共計8例?；颊吣挲g43 ～ 81歲，用藥時間2 ～ 16 d，白細胞低值（1.76 ～ 3.70）×109·L-1，2例血小板計數(shù)分別為81×109·L-1、91×109·L-1。2例對癥予以藥物治療，結(jié)局均為好轉(zhuǎn)。詳見表6。

表3　ADR發(fā)生時間及嚴重ADR臨床表現(xiàn)Tab 3　Occurrence time of ADR and clinical manifestations of severe ADR

表4　ADR嚴重程度及主要臨床表現(xiàn)Tab 4　Severity of ADR and the major clinical manifestations

表5　ADR累及系統(tǒng)/器官及構(gòu)成比分布情況Tab 5　Distribution of system/organ involved in ADR

3　討論

3.1人群分布特征

541例馬來酸桂哌齊特引起的ADR表現(xiàn)大多輕微，少見嚴重ADR發(fā)生，主要是首次用藥后患者出現(xiàn)不耐受，一般停藥后可自行緩解。其人群分布的一個顯著特點是，50歲以上患者比例高達79.48％；該藥的臨床適應(yīng)證為心腦血管方面疾病，用藥人群也以中老年人為多，而隨著年齡增加出現(xiàn)的肝腎功能減退，導(dǎo)致經(jīng)肝代謝的馬來酸桂哌齊特體內(nèi)代謝較正常人緩慢，體內(nèi)藥物蓄積導(dǎo)致A型ADR發(fā)生，可能是中老年患者ADR報告較為集中的重要原因。

表6　血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報告簡要情況Tab 6　Brief information of the ADR reports of hematological system

3.2ADR臨床表現(xiàn)

ADR表現(xiàn)中，以神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及附件損害最為多見，96.67％為較輕ADR，表現(xiàn)癥狀多為頭暈、頭痛、心悸、惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢等，有73.94％的ADR在用藥后2 h內(nèi)發(fā)生，這些表現(xiàn)與文獻報道基本一致［3］。另有4例新的嚴重ADR表現(xiàn)為低血壓（最低72/50 mm Hg）需引起關(guān)注。馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，主要通過阻止Ca2+跨膜進入血管平滑肌細胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。一般性的頭暈、面部潮紅為此類藥物臨床常見的ADR表現(xiàn)，心血管系統(tǒng)的心律失常、心力衰竭也有報告［4］?？紤]到該藥的血管平滑肌松弛和外周血管擴張作用，推測很多在用藥后速發(fā)的一般ADR有可能是低血壓的不同表現(xiàn)，類似降壓藥用藥后迅速出現(xiàn)系列低血壓癥狀如惡心、心悸、頭暈、面部潮紅、心率加快、意識模糊等的首劑效應(yīng)［5］，有必要注意監(jiān)測血壓的波動情況。另外應(yīng)該重視的是2例咽喉不適、喉水腫，合并胸悶、瘙癢等，提示該藥可能的致敏反應(yīng)，注意了解患者過敏史。

3.3血液系統(tǒng)損害

20世紀90年代初在法國、意大利等因馬來酸桂哌齊特引起粒細胞缺乏而將其撤市，但其引起粒細胞下降的具體發(fā)生機制尚不清楚。有分析認為該藥引起的血液系統(tǒng)損害可能與其上市后的用藥方法和藥品質(zhì)量有關(guān)［6］。通常藥物引起的白細胞減少機制主要分為體內(nèi)免疫反應(yīng)和細胞毒性，前者與用藥劑量無關(guān)，小劑量即可介導(dǎo)反應(yīng)發(fā)生，后者具劑量相關(guān)性。本研究541例中僅有8例血液系統(tǒng)ADR，均表現(xiàn)為白細胞減少，詳細分析如下：

3.3.1藥品質(zhì)量的相關(guān)性 田艷等［7］曾分離純化桂哌齊特中三個雜質(zhì)并分別評估其對小鼠血液系統(tǒng)的影響，觀察到其中氮氧化物雜質(zhì)是引起白細胞下降的主要物質(zhì)，并據(jù)此認為采用薄層色譜法無法控制其限量，可能是20世紀90年代桂哌齊特國外上市后引發(fā)嚴重血液系統(tǒng)ADR的一個重要原因。國內(nèi)近年來相關(guān)報道較少，一方面得益于生產(chǎn)工藝的改進和質(zhì)控手段提升，另一方面可能與推薦用藥量的下調(diào)有關(guān)。

3.3.2用藥劑量及用藥時間的相關(guān)性 目前國內(nèi)該藥的藥品說明書推薦日劑量為320 mg，541例ADR報告的用藥日劑量大多數(shù)為320 mg，少數(shù)患者按照說明書要求酌情減量，極少數(shù)超量用到640 mg。8例白細胞減少ADR報告中的用藥日劑量為160 ～ 320 mg。法國及日本桂哌齊特引起嚴重粒細胞缺乏的病例報道中，日使用劑量范圍則為600 ～ 1200 mg，其中一例致死案例用量1200 mg并持續(xù)50 d［8-9］。8例白細胞減少ADR報告的統(tǒng)計結(jié)果顯示，用藥時間（2 ～ 16 d）與白細胞檢測最低值（3.70 ～ 1.76×109·L-1）間存在一定的相關(guān)性（r = - 0.713 57，P ＜ 0.05），提示用藥時間越長可能引起白細胞下降越嚴重。文獻中也有與此相一致的報道［10］。因此ADR與用藥時間、用藥劑量之間的相關(guān)性值得重點關(guān)注，并有待開展進一步的安全性評價研究。

3.3.3其他血細胞減少及預(yù)后 該藥致單純血小板減少亦有報道，但發(fā)生機制尚不清楚［11］；本研究中也有2例為白細胞減少合并血小板減少，程度較輕，分析認為這可能是中性粒細胞減少時伴隨的多系血細胞減少，可同時合并貧血甚至全血細胞下降［12］。一般認為中性粒細胞下降到1.0×109·L-1時患者才有輕度感染風(fēng)險，低于0.5×109·L-1時（粒細胞缺乏）易發(fā)生嚴重感染且與持續(xù)時間關(guān)系密切［13］。本研究8例血液系統(tǒng)損害報告均為白細胞計數(shù)，并無粒細胞數(shù)值，但預(yù)后較好，6例停藥后好轉(zhuǎn)，2例經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。通常藥物引起的白細胞減少在停藥后5 ～ 10 d可自行恢復(fù)［14］，所以ADR發(fā)生后應(yīng)及時評估用藥療效與風(fēng)險，必要時停用，盡可能避免長時間用藥。

綜上，馬來酸桂哌齊特引起的ADR相對較輕，強化血壓、血象監(jiān)測可有效防止出現(xiàn)嚴重ADR。血液系統(tǒng)ADR的發(fā)生與用藥時間存有相關(guān)性，尚需開展大樣本的進一步研究并探討其發(fā)生機制，尤其應(yīng)關(guān)注粒細胞的減少，為實施藥品安全性再評價提供支持證據(jù)。在臨床用藥中出現(xiàn)療效不佳時應(yīng)優(yōu)先考慮換用替代藥物，不提倡增加用量，以免導(dǎo)致嚴重ADR發(fā)生率的升高。

［1］ 湯旭紅，劉建紅.桂哌齊特的臨床應(yīng)用進展［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（9）：223-225.

［2］ Sean C Sweetman. Martindale：The Complete Drug Reference［M］. Thirty-sixth edition. London： Pharmaceutical Press， 2009： 1246.

［3］ 程向東，黃秋明，宋玉瓊，等.馬來酸桂哌齊特注射液不良反應(yīng)臨床及文獻分析［J］.中國藥業(yè)，2014，23（10）：59-61.

［4］ 王宇，徐穎穎，張相彩，等.鈣離子拮抗劑類降壓藥的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2015，32（3）：385-390.

［5］ 張革石，朱建明.藥品不良反應(yīng)救治與防范［M］.北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2016：382.

［6］ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心.桂哌齊特審評原則［EB/OL］.（2012-07-18）［2016-04-15］. http：//www.cde.org.cn.

［7］ 田艷，陸景坤，董志強，等.桂哌齊特致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的實驗研究［J］.毒理學(xué)雜志，2011，25（4）：273-275.

［8］ Chague F， Sgro C， Caillot D， et al. Agranulocytosis caused by cinepazide maleate. 2 case reports［J］. Therapie， 1987， 42（1）： 67.

［9］ Matsud M， Inoue M， Tajiri M， et al. Two cases of agranulocytosis during the medication of cinepazide［J］. RinshoKetsueki， 1985，26（11）： 1792-1796.

［10］ 覃文杰，楊志玲.桂哌齊特不良反應(yīng)的流行病學(xué)特征研究［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2015，31（3）：9-10.

［11］ 易湛苗，劉芳，張俊，等.桂哌齊特致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的回顧與分析［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（4）：251-254.

［12］ Kaushansky K， Lichtman MA， Beutler E，等.威廉姆斯血液學(xué)［M］.陳竺，陳賽娟，譯.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：869.

［13］ 張之南，單淵東，李蓉生，等.協(xié)和血液病學(xué)［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2004：579.

［14］ Rodgers GP， Young NS.貝塞斯達臨床血液學(xué)手冊［M］.葉向軍，龔旭波，譯.2版.北京：科學(xué)出版社，2012：154.

Analysis of 541 ADR reports associated with cinepazide maleate

HU Peng-zhou1， MA Liang2， GUO Dai-hong2， FAN Qi1， WANG Xiao-yu2（1. Chongqing Medical University， Chongqing 400016，
China； 2. Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective： To research the possible risk factors of cinepazide maleate by analysing the spontaneous ADR reports and provide references for advanced clinical safety evaluation. Methods： With the retrospective method， all the ADR reports of cinepazide maleate were extracted in the database of PLA ADR monitoring center. The data in respect of patients' age， dosage and administration， systems and organs involved in ADR and clinical manifestations were analyzed statistically. Results： Among the 541 ADR reports， the severe and the new ADRs accounted for 3.32％ and 9.24％ respectively， beyond 50 years old was 79.48％，the used daily dose of 320 mg （73.01％） and the impairment of central and peripheral nervous system （38.01％） was the commonest. All of the 8 hematological system ADRs was leucopenia （1.21％）， WBC range from 1.76 × 109·L-1to 3.70 × 109·L-1， and a close correlation between the severity and the time of medication could be indicated. Conclusion： ADRs caused by cinepazide maleate is slight， severe ADRs can be prevented effectively by strengthening the monitoring of blood pressure and hemogram. To validate the correlation between the severity and the time of medication still need wider study.

Cinepazide maleate； Adverse drug reaction； Severe hypotension； Leucopenia

R969.3

A

1672 - 8157（2016）03 - 0167 - 04

2014年全軍后勤科研重點項目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床藥學(xué)及藥物警戒研究，E-mail：guodh301@163.com；范琦，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物分析研究，E-mail：fanqi787@ gmail.com

胡鵬洲，男，碩士研究生，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：18523027672@139.com

（2016-03-26

2016-04-30）