毛　璐，周應群（.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 00035；.北京市藥品不良反應監(jiān)測中心，北京 00054）

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依替米星致泌尿系統(tǒng)不良反應/不良事件報告分析

毛璐1，周應群2（1.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035；2.北京市藥品不良反應監(jiān)測中心，北京 100054）

目的：了解依替米星相關的泌尿系統(tǒng)不良反應/不良事件（ADR/ADE）的發(fā)生特點和規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。方法：收集北京市不良反應中心2010年1月 - 2014年12月期間收集的依替米星相關的不良反應報告，檢索涉及泌尿系統(tǒng)的不良反應，對用藥劑量、發(fā)生時間、不良反應癥狀及轉歸等信息進行統(tǒng)計分析。結果：共收集依替米星相關的不良反應報告746份，其中泌尿系統(tǒng)不良反應病例14例（1.9％），患者出現(xiàn)不良反應時間最長為連續(xù)用藥18 d，中位數(shù)為4.5 d。依替米星致泌尿系統(tǒng)不良反應主要表現(xiàn)為血肌酐、尿素氮升高，少尿，血尿，急性腎功能衰竭3例，嚴重不良反應7例。結論：依替米星可導致泌尿系統(tǒng)不良反應，老年、男性患者發(fā)生率更高，重者可致嚴重腎功能衰竭，臨床應根據(jù)細菌學結果和患者年齡等情況綜合考慮優(yōu)選藥物，用藥期間應注意監(jiān)測患者腎功能，有條件監(jiān)測血藥濃度，以減少不良反應的發(fā)生。

依替米星；藥品不良反應；藥品不良事件；腎損害

硫酸依替米星系半合成氨基糖苷類抗生素，是我國自行研制的Ⅰ類新藥，其抗菌譜廣、抗菌活性強、抗交叉耐藥性好。隨著臨床應用范圍的擴大，該藥所致不良反應報告數(shù)量也逐漸增多，在全軍抗感染藥物藥品不良反應/事件分析報告中，依替米星的不良反應已占全部氨基糖苷類藥物不良反應的71.08％［1］，該藥說明書未記載會引起急性腎功能不全、急性腎功能衰竭等嚴重的不良反應，易被臨床忽視。筆者收集北京市不良反應中心2010 - 2014年上報的依替米星相關不良反應/不良事件報告，并對其中引起泌尿系統(tǒng)不良反應病例進行分析，以期對臨床提供警示作用，為促進該藥在臨床的合理使用提供理論參考。

1　資料與方法

收集國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中北京地區(qū)2010年1月 - 2014年12月期間上報的依替米星相關的不良反應/不良事件報告表（數(shù)據(jù)由北京市不良反應監(jiān)測中心提供），篩選出其中泌尿系統(tǒng)不良反應病例，即不良反應名稱為“腎功能異?！?，“少尿”，“血尿”，“急性腎衰竭”等，對病例年齡、性別、診斷、用藥劑量和時間、并用藥物、臨床表現(xiàn)、不良反應發(fā)生后的處理及預后等信息進行統(tǒng)計分析。使用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。

2　結果

2.1一般資料

共收集依替米星相關的不良反應/不良事件報告746份，男女比例為273/473，患者平均年齡（48.01±19.49）歲。涉及泌尿系統(tǒng)不良反應14例，占1.9％（14/746）。男性9例，女性5例。將泌尿系統(tǒng)不良反應的患者性別分布與依替米星導致的其他不良反應進行對比，差異具有統(tǒng)計學意義。依替米星導致泌尿系統(tǒng)不良反應的患者性別比例與總體不良反應的性別比例不同，男性發(fā)生率高于女性（χ2= 4.71，P ＜ 0.05）。發(fā)生泌尿系統(tǒng)不良反應患者年齡最大86歲，最小36歲，＞ 60歲老年患者9例，平均年齡（66.90±16.05）歲，與依替米星導致其他不良反應患者的平均年齡存在顯著性差異（P = 0.000）。嚴重不良反應7例，均因腎功能不全或腎功能衰竭導致住院時間延長。

2.2用藥情況

依替米星用法涉及如下4種：0.1 g，bid；0.2 g，qd；0.25 g，qd；0.3 g，qd，均未超過說明書規(guī)定成人常用劑量。在劑型方面：粉針劑3例，注射液6例，硫酸依替米星氯化鈉注射液2例，僅標明通用名為硫酸依替米星未標明劑型的3例。

患者原患疾病和用藥目的詳見表1。

表1　患者用藥目的及原患疾病分布Tab 1　Distribution of the purpose of drug use and the disease of patients

合并用藥：單獨應用依替米星的6例，有并用藥物的8例。合并伊曲康唑和頭孢哌酮舒巴坦1例，吲哚美辛呋喃唑酮栓和氨酚待因1例，合并甲硝唑、替硝唑、阿奇霉素、克林霉素、萬古霉素、七葉皂苷各1例。

2.3不良反應發(fā)生時間

2例患者用藥當天即出現(xiàn)藥品不良反應，其余患者出現(xiàn)不良反應時間最長為18 d，中位數(shù)為4.5 d。

2.4不良反應表現(xiàn)

依替米星致泌尿系統(tǒng)不良反應主要表現(xiàn)為少尿（4例次），血尿（3例次），肌酐升高（11例次），血尿素氮升高（8例次），診斷為急性腎功能衰竭3例。

2.5治療轉歸

1例少尿患者治愈，10例截止報告時間好轉，3例患者遺留腎功能不全后遺癥。

3　引起急性腎功能衰竭病例解析

病例1：患者，男性，78歲，體質量50 kg，行胃癌根治術，手術預防用藥選擇依替米星（0.3 g，qd）及奧硝唑，術后7 d停用奧硝唑，測血肌酐（Cr）：71 μmol·L-1，血尿素氮（BUN）：4.95 mmol·L-1，繼續(xù)使用依替米星，術后9 d出現(xiàn)發(fā)熱，考慮感染，連續(xù)應用依替米星共計18 d。患者出現(xiàn)少尿，停藥2 d后Cr 306 μmol·L-1，BUN 19.1 mmol·L-1，Cr和BUN進行性升高，考慮急性腎損傷，轉入ICU接受9 d持續(xù)血液濾過治療，Cr維持在400 ～ 450 μmol·L-1，診斷為急性腎功能衰竭，后患者轉院治療，預后不詳。

患者胃癌根治術選擇依替米星聯(lián)合奧硝唑不符合指南推薦，而且患者78歲，體重較輕，根據(jù)化驗結果Cr 71 μmol·L-1，推算其肌酐清除率為53 mL·min-1，根據(jù)其肌酐清除率應給予依替米星0.15 g，qd，但臨床并未注意藥物減量。在預防用藥48 h后，未停藥，一直使用成人最大劑量0.3 g，qd，長達18 d，用藥時間過長?；颊叱瑒┝砍煶淌褂靡捞婷仔鞘钦T發(fā)腎功能衰竭的主要原因，亦不能排除感染因素，該例藥品不良反應關聯(lián)性評價結果為可能。

病例2：患者，男性，37歲，體質量100 kg，左踝部皮膚軟組織挫裂傷，行左踝外傷清創(chuàng)縫合術，既往2年前右腎結石病史，術后應用依替米星劑量為0.3 g，qd，同時合并使用克林霉素?；颊哂盟幋稳粘霈F(xiàn)乏力，雙下肢、雙眼瞼腫脹，胸悶、平臥時較重，惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，非噴射狀，無嘔血、黑便，未予以重視，連用3 d后患者出現(xiàn)嘔吐，胸悶，乏力，雙眼瞼、雙下肢腫脹進行性加重，自覺尿量減少，停用依替米星，但癥狀持續(xù)加重，至術后1周時因“惡心、雙下肢水腫”就醫(yī)，查Cr 1905 μmol·L-1，BUN 50.24 mmol·L-1，WBC 10.1×109·L-1，K+9 mmol·L-1。診斷為急性腎功能衰竭、高鉀血癥，入住ICU給予連續(xù)血液凈化治療，2 d后Cr 1571 μmol·L-1，BUN 45.65 mmol·L-1，K+降至4.48 mmol·L-1，后轉上級醫(yī)院繼續(xù)治療。

患者清創(chuàng)縫合術預防感染根據(jù)指南推薦應首選能夠覆蓋陽性球菌的一、二代頭孢菌素，患者使用依替米星聯(lián)合克林霉素作為預防用藥無細菌學及流行病學依據(jù)，而且是術后應用，達不到預防感染的目的，如果該患者選擇其他感染藥物作為預防用藥，很可能會避免該不良反應的發(fā)生。

病例3：患者，男性，60歲，混合痔、血栓性外痔，行混合痔外剝內(nèi)扎術、外痔血栓剝離術，術前生化檢查均正常，術前給予氨酚待因止痛，術中使用吲哚美辛呋喃唑酮栓，術后應用依替米星0.2 g預防感染，輸注依替米星4 h后，患者出現(xiàn)肉眼血尿，繼而患者出現(xiàn)頭暈、惡心、腹脹等癥狀。急查生化Cr 203 μmol·L-1；尿常規(guī)檢查：潛血（+++）、蛋白（+++）、白細胞（++），停用依替米星。此后患者持續(xù)少尿，肌酐進行性升高，2 d后Cr升至660 μmol·L-1，診斷為急性腎功能衰竭，間質性腎炎，經(jīng)170 h床旁持續(xù)血濾及對癥處理，患者尿量逐漸增多，至1個月后出院時腎功能仍未恢復正常。

患者老年男性肛腸手術，預防感染應選擇能夠覆蓋革蘭陰性桿菌、厭氧菌的抗感染藥物，而該患者使用的依替米星無法覆蓋厭氧菌，用藥品種和用藥時間均不合理。其次，在合并用藥方面，使用氨酚待因和吲哚美辛均可增加腎損害的發(fā)生率?；颊呤中g禁食禁水，入量不足，藥物排泄延緩，依替米星在腎臟濃度進一步升高，更加重了腎臟不良反應發(fā)生的可能性，因此最終導致了急性腎功能衰竭的嚴重后果，不良反應關聯(lián)性評價結果為可能。此病例提示臨床對于手術患者特別是老年人，首先應該規(guī)范預防用藥的品種選擇。其次，如果遇到某些特殊情況確實需要使用依替米星，也應注意聯(lián)合用藥的選擇，避免同時應用可能造成腎損害的藥物，對于術前禁食水的患者應該注意補液，避免造成腎前性的腎損害，同時可以加速藥物的排泄，減少藥物在腎組織的蓄積。從多方面加以注意和規(guī)范可以減少或避免急性腎功能損害發(fā)生。

4　討論

4.1不良反應與給藥時間、劑量的關系

氨基糖苷類藥物主要經(jīng)過腎排泄，目前認為氨基糖苷類藥物與腎臟小管細胞上具有多重配體的Megalin受體結合，通過該受體介導的細胞內(nèi)吞作用，在腎臟小管細胞內(nèi)蓄積［2］，依替米星在腎內(nèi)半衰期約為2.5 d［3］，連續(xù)注射2周后，藥物在腎組織內(nèi)明顯蓄積，可達血藥峰濃度的10倍以上［4］。動物實驗對比慶大霉素和依替米星，連續(xù)注射5 d后，腎臟組織中兩種藥物濃度沒有差異，但依替米星組腎小管細胞凋亡數(shù)較慶大霉素組略少但無顯著性差異，依替米星組的腎臟組織病理學改變輕［5-6］。該藥說明書提示的不良反應為：耳、腎的不良反應發(fā)生率和嚴重程度與奈替米星相似，個別病例可見尿素氮（BUN），腎功能指標輕度升高，但停藥后即可恢復正常。但未提及會引起腎功能不全及腎功能衰竭的不良反應。從動物實驗結果推斷，給藥劑量越大，累積時間越長，腎組織濃度越高，引起腎小管細胞凋亡數(shù)量增加，出現(xiàn)腎損害的不良反應可能性越大，甚至造成不可逆的腎損害。本次調查中雖然患者的給藥劑量均未超過說明書推薦的每日0.3 g的最大劑量，但是分析具體病例一部分需要減量的老年患者并未減量，屬于超劑量使用。本次調查中，出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)損害的時間中位數(shù)為4.5 d，但也有患者在使用藥物初期及正常劑量下即出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)損害，不排除特異質反應。

4.2依替米星引起泌尿系統(tǒng)損害的發(fā)生率與易發(fā)人群

該藥引起泌尿系統(tǒng)損害的發(fā)生率目前尚無明確的數(shù)據(jù)，并未檢索到依替米星導致泌尿系統(tǒng)損害的匯總分析文獻，可檢索到的均為臨床療效研究及不良反應個案報道。依替米星Ⅱ期臨床試驗106例患者中有2例BUN異常，而且可能與用藥無關因此無法統(tǒng)計［7］，Ⅲ期臨床試驗腎毒性發(fā)生率為0.16％［8］，查閱文獻選取例數(shù)大于300的臨床研究，發(fā)現(xiàn)依替米星的腎損害發(fā)生率為0.19％ ～ 0.85％［9-10］，合并分析腎損害不良反應發(fā)生率為0.38％，應屬于少見的不良反應。查閱文獻，發(fā)現(xiàn)依替米星引起急性腎功能不全或急性腎功能衰竭的個案報道4例，2例為手術預防用藥［11-12］，2例為治療用藥［13-14］，病例特點與本次調查中類似（如發(fā)生時間，患者年齡等）。本文收集的14例泌尿系統(tǒng)不良反應患者中手術預防用藥4例（28.6％），而3例急性腎功能衰竭均為手術預防用藥，可能與這部分患者體液波動較大，圍手術期合并應用影響腎功能的藥物較多有關。本研究中，發(fā)生泌尿系不良反應的患者年齡明顯高于依替米星引起其他不良反應的患者年齡，說明該藥引起泌尿系統(tǒng)損害更集中出現(xiàn)在老年患者中。本次調研中急性腎功能衰竭的3例患者均為男性，在發(fā)生泌尿系統(tǒng)不良反應的14例患者中，男女比例為9︰5，文獻報道的4例患者也均為男性［11-14］。而746例依替米星整體不良反應統(tǒng)計中，男性占36.6％，將發(fā)生泌尿系統(tǒng)不良反應的患者性別與總體不良反應進行對比，發(fā)現(xiàn)男性患者泌尿系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率明顯高于女性，但具體機制仍有待進一步研究。

4.3依替米星的不合理使用及臨床應用建議

由于依替米星給藥方便，不用皮試，因此在臨床應用較為廣泛，但是不合理使用現(xiàn)象普遍存在。如某醫(yī)院依替米星門急診處方不合理率高達70.98％［15］，而另一家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)依替米星連續(xù)多月排名進入醫(yī)院前10位，門診依替米星處方不合理率達54.07％［16］，主要問題集中在遴選的藥品不適宜、無適應證用藥、老年人給藥劑量不合理、聯(lián)合用藥指征不明確等［15-16］。2015版《抗菌藥物臨床應用指導原則》部分泌尿外科手術可使用氨基糖苷類與其他藥物聯(lián)合作為預防用藥，部分胃腸手術和婦產(chǎn)科手術β-內(nèi)酰胺過敏患者也可用氨基糖苷類與其他藥物聯(lián)用作為手術預防用藥［17］，但未列出氨基糖苷類的具體品種。依替米星作為手術預防用藥屬于超說明書用藥，存在一定風險。由于手術患者術前需要禁食水，術中也有體液波動，易出現(xiàn)入量不足的現(xiàn)象，圍手術期易合并使用非甾體抗炎藥、利尿劑等具有潛在腎損害的藥物，特別對于老年患者以及本身存在腎臟疾病的患者，更易出現(xiàn)腎損傷，因此一般情況下不建議用于手術預防用藥。如果部分手術患者確需將其作為手術預防用藥，建議圍手術期間注意補液，嚴格掌握預防用藥時間。根據(jù)《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，依替米星為限制級使用抗菌藥物，醫(yī)療機構和醫(yī)務人員應當嚴格掌握使用抗菌藥物預防感染的指證。嚴重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只對限制使用級抗菌藥物敏感時，方可選用限制使用級抗菌藥物［18］。而本次調研結果中符合適應證并根據(jù)藥敏結果用藥僅占21.4％，經(jīng)驗性治療用藥占50.0％，手術預防用藥占28.6％，存在諸多不合理使用的現(xiàn)象，這也是導致某些患者發(fā)生不良反應的主要原因。因此，臨床醫(yī)生應該嚴格掌握該藥的適應證，減少過度使用。另外臨床上對于老年人，臥床、體重較輕者，有時血肌酐在正常范圍內(nèi)，但其肌酐清除率可低于正常，甚至存在中度腎功能不全，易被誤以為腎功能正常而忽略調整劑量，因此在應用該藥前應仔細對患者的腎功能進行評估，調整用量，減少依替米星的不合理使用。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)及時修改藥品說明書，補充該藥可能引起急性腎功能不全、急性腎功能衰竭的不良反應提示信息，以警示臨床。

綜上，依替米星可導致泌尿系統(tǒng)不良反應，雖總體發(fā)生率較低，但嚴重病例比例較高，老年、男性患者發(fā)生率更高，重者可導致嚴重腎功能衰竭，臨床應根據(jù)細菌學結果和患者年齡等情況綜合考慮進行用藥，用藥期間注意監(jiān)測腎功能，有條件者可監(jiān)測血藥濃度，以減少不良反應的發(fā)生。

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Analysis on urinary system adverse reactions and events induced by etimicin

MAO Lu1， ZHOU Ying-qun2（1. Department of Pharmacy， Beijing Jishuitan Hospital， Beijing 100035， China； 2. Beijing Center for ADR Monitoring， Beijing 100054， China）

Objective： To understand the situation and clinical features of urinary system adverse reactions and events induced by etimicin， and provide reference for rational drug use in clinic. Methods： The adverse reaction reports of etimicin were collected from Beijing adverse reaction center during January 2010 to December 2014， and the dosage， occurrence， symptoms and the outcomes of the urinary system adverse reactions induced by etimicin were statistically analyzed. Results： A total of 746 adverse reactions were collected， of which the urinary system adverse reactions were 14 cases （1.9％）. The longest time about ADR occurred were 18 days after administration continuously， the median time were 4.5 days. Adverse reactions symptoms of urinary system induced by etimicin included oliguria， hematuria， increased creatinine， elevated blood urea nitrogen， etc. Three cases were diagnosed as acute renal failure. There were seven cases of serious adverse reactions. Conclusion： Etimicin can cause urinary system adverse effects. Severe reactions can lead to renal failure. The elderly or male patients had higher incidence rate. Medication should be considered based on the results of bacteriological， patient's age and other comorbidities. During the drug administration， the renal function and drug blood concentration should be monitored to reduce the occurrence of adverse drug reactions.

Etimicin； Adverse drug reaction； Adverse drug event； Renal damage

R978.1

A

1672 - 8157（2016）03 - 0160 - 04

北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助項目（2011D003034000018）

毛璐，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學、藥品不良反應監(jiān)測工作。E-mail：maolu@vip.163.com

（2015-11-10

2016-02-15）