尹義平　周琴　郭光云　楊力　艾琳

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N-乙酰半胱氨酸治療高風(fēng)險慢性阻塞性肺疾病患者的療效觀察

尹義平周琴郭光云楊力艾琳

目的觀察大劑量N-乙酰半胱氨酸治療高風(fēng)險慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的療效。方法采用前瞻性、隨機(jī)、對照研究,選取在我科就診的穩(wěn)定期COPD患者80例隨機(jī)分成2組(每組40例),在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,治療組患者給予N-乙酰半胱氨酸口服,600 mg,2次/d,對照組患者口服安慰劑,觀察時間為1年,觀察2組患者治療前后急性加重頻率、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、CAT評分有無變化。結(jié)果最終73例患者(治療組36例,對照組37例)完成此研究,2組患者在年齡、FEV1、治療前1年內(nèi)急性加重頻率及CAT評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);在治療后,治療組患者急性加重頻率較治療前明顯減少,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組患者在治療前后FEV1、CAT評分均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論大劑量N-乙酰半胱氨酸能減少高風(fēng)險COPD患者急性加重的發(fā)生。

N-乙酰半胱氨酸; 高風(fēng)險;慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種進(jìn)行性、不完全可逆的慢性氣流受限性肺部疾病,是呼吸內(nèi)科的常見多發(fā)病[1]。其發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢,目前在導(dǎo)致人類死亡的主要疾病中,COPD列第4位[2]。在COPD的發(fā)病機(jī)制中,氧化與抗氧化失衡發(fā)揮重要作用,N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種具有抗氧化及抗炎作用的黏液溶解劑。目前已有研究發(fā)現(xiàn),大劑量NAC能減少COPD急性加重,但何種類型COPD患者能受益于NAC的治療仍不明確[3]。本研究選擇大劑量NAC治療高風(fēng)險穩(wěn)定期COPD患者,進(jìn)一步評估NAC治療COPD的療效。

1　對象與方法

1.1研究對象2010年6月至2013年4月在我科就診的穩(wěn)定期COPD患者80例(男58例,女 22例),年齡54～87歲,所有患者的診斷均符合COPD診斷、處理和預(yù)防全球策略中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)<70%,且處于COPD穩(wěn)定期;(2)在COPD病情評估中,處于C組或D組的患者;(3)近1年根據(jù)COPD診治策略給予支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素或吸氧等常規(guī)治療。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)除COPD以外合并其他呼吸道疾病的患者;(2)肝腎功能嚴(yán)重異?；颊?(3)合并冠心病、嚴(yán)重貧血、糖尿病、腦卒中等疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審議通過,所有患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2方法本研究采用前瞻性、隨機(jī)、對照研究,按隨機(jī)數(shù)字表法將患者按1∶1隨機(jī)分成2組:(1)治療組(n=40)患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予NAC(浙江金華康恩貝公司生產(chǎn))口服,600 mg,2次/d;(2)對照組(n=40)，給予常規(guī)治療并口服相同劑量的安慰劑。COPD穩(wěn)定期常規(guī)治療包括吸氧、吸入支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等,所有患者每3月隨訪1次,觀察時間為1年。

1.3觀察指標(biāo)(1)FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1%):治療前及治療1年后測定患者FEV1%,使用日本福田公司生產(chǎn)的ST-150肺功能儀測定; (2)CAT評分:治療前及治療1年后進(jìn)行CAT評分;(3)記錄患者治療前后1年內(nèi)COPD急性加重的次數(shù)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 17.0軟件對本試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計量資料均呈正態(tài)分布,2組間比較采用獨立樣本的t檢驗,治療前后的比較采用配對t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況治療組及對照組中各有2例患者治療期間因COPD急性加重死亡,治療組2例失訪,對照組1例失訪,最終納入本研究的患者共73例,治療組36例(男26例,女10例),對照組37例(男28例,女9例)。本研究入組患者的基線數(shù)據(jù)見表1。2組患者基線資料匹配良好,入選患者在年齡、FEV1%、治療前1年內(nèi)急性加重次數(shù)及CAT評分等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1　2組患者基本資料比較±s)

2.22組患者治療前后結(jié)果比較治療組患者在口服NAC治療的1年內(nèi),其急性加重次數(shù)較治療前1年明顯減少,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);對照組患者在口服安慰劑前后1年內(nèi),其急性加重次數(shù)無明顯變化,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),2組患者治療前后 FEV1%、CAT評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2　2組患者治療前后效果評估表±s)

注:與治療前比較,*P<0.05

3　討論

慢性炎癥和氧化/抗氧化失衡是COPD的主要發(fā)病機(jī)制,氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加導(dǎo)致COPD的慢性肺損傷及疾病進(jìn)展[5]。COPD患者肺組織長期暴露于內(nèi)源性或外源性氧化劑中,同時體內(nèi)非酶性抗氧化劑減少、抗氧化酶活性降低,從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。氧化應(yīng)激不僅直接損傷肺組織,還可導(dǎo)致抗蛋白酶氧化失活、前炎癥介質(zhì)基因表達(dá)增加、炎癥細(xì)胞聚集活化,從而促進(jìn)COPD的發(fā)生發(fā)展。氧化應(yīng)激不僅涉及COPD患者的氣道局部,還能導(dǎo)致全身的氧化應(yīng)激水平變化[6]。

NAC是一種高效的黏蛋白溶解劑,其除了具有化痰作用外,還具有抗氧化作用,是臨床上常用的抗氧化劑。其抗氧化途徑包括直接和間接2種。NAC的直接抗氧化作用是通過其分子中的巰基直接與活性氧(ROS)上的親電子基團(tuán)相互作用,產(chǎn)生中間產(chǎn)物來直接清除氧化物。間接抗氧化作用是NAC進(jìn)入機(jī)體后快速脫去乙酰基成為谷胱甘肽(GSH)的前體半胱氨酸,提高細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度,通過加強(qiáng)GSH的抗氧化性來實現(xiàn)[7]。

臨床上,NAC常與糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素等藥物同時使用,在治療呼吸道炎癥時,臨床上常用的安全劑量為600～1200 mg,臨床研究證實NAC在600～1200 mg存在一定的量效關(guān)系[8]。目前有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,長期使用大劑量NAC(600 mg, 2次/d)能減少COPD急性加重次數(shù),但小劑量NAC療效仍不明確[9],因此本研究選擇大劑量NAC治療COPD患者。在以往研究中,對COPD患者的選擇多根據(jù)肺功能FEV1進(jìn)行分級處理,但單純FEV1并不能完全反映COPD患者的病情,因此,近幾年來COPD診治策略中對COPD患者的病情評估采用了分組[10],目前關(guān)于NAC治療COPD的分組研究報道較少,本研究所選擇的患者是高風(fēng)險組(C組或D組),臨床實踐中操作性強(qiáng)。

通過本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),長期使用大劑量NAC能減少高風(fēng)險組COPD患者急性加重頻率,與預(yù)期結(jié)果一致,但在本研究中,NAC并不能改善COPD患者的FEV1%及癥狀(CAT評分)。當(dāng)然,本研究樣本量不大,有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及對NAC治療低風(fēng)險組的療效進(jìn)行進(jìn)一步研究。

[1]蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病的診斷和臨床評估[J].實用老年醫(yī)學(xué),2008,22(3):164-166.

[2]謝紅,陶臻,唐少文,等.南京市基層醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)生對慢性阻塞性肺疾病的認(rèn)知和治療現(xiàn)狀的調(diào)查[J].實用老年醫(yī)學(xué),2011,25(6):457-460.

[3]Tse HN, Raiteri L, Wong KY,et al.High-dose N-acetylcysteine in stable COPD: the 1-year, double-blind, randomized, placebo-controlled HIACE study[J].Chest, 2013,144(1):106-118.

[4]柳濤,蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)介紹[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2012,11(1):1-12.

[5]Daga MK, Chhabra R, Sharma B,et al.Effects of exogenous vitamin E supplementation on the levels of oxidants and antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease[J].Biosci，2003,28(1):7-11.

[6]Kostikas K,Papatheodorou G,Psathakis K,et al.Oxidative stress in expired breath condensate of patients with COPD[J].Chest,2003,124(4):1373-1380.

[7]Samuni Y, Goldstein S, Dean OM,et al.The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine[J].Biochim Biophys Acta,2013,1830(8):4117-4129.

[8]Sadowska AM,Manuel Y-Keenoy B,De Backer WA.Antioxidant and anti-inflammatory efficacy of NAC in the treatment of COPD:Discordant in vitro and in vivo Dose-effects:Areview[J].Pulm Pharmacoi Ther,2007,20(1):9-22.

[9]Shen Y, Cai W, Lei S, et al.Effect of high/low dose N-acetylcysteine on chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis[J].COPD,2014,11(3):351-358.

[10]Zheng JP, Wen FQ, Bai CX,et al.Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (PANTHEON): a randomised, double-blind placebo-controlled trial[J].Lancet Respir Med,2014,2(3):187-194.

Effect observation of N-acetylcysteine in the patients with high risk of chronic obstructive pulmonary disease

YINYi-ping,ZHOUQin,GUOGuang-yun,YANGLi,AILin.

DepartmentofRespiratoryMedicine,People’sHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,China

ObjectiveTo observe the effect of high dose N-acetylcysteine in the patients with high risk of chronic obstructive palmonary disease (COPD).MethodsBy prospective,randomized and controlled trial,80 patients with stable COPD hospitalized in our department were enrolled and randomly divided into two groups.On the baisis of conventional treatment,patients in treatment group were given N-acetylcysteine 600 mg twice daily orally,and patients in control group receiving placebo instead.The observation time was one year.The changes of exacerbation frequency,FEV1 and CAT scores in two groups were observed and compared before and after treatment.ResultsEventually, 73 patients (36 cases in treatment group and 37 patients in control group) completed the study.There were no significant differences in age,FEV1,exacerbation frequency in the recent one year and CAT score before treatment between the two groups. After treatment,there was significant reduction in exacerbation frequency in treatment group(P<0.05),but no significant change was found in control group(P>0.05).Before and after treatment, there were no significant difference in FEV1, CAT score between the two groups (P>0.05).ConclusionsHigh dose of N-acetylcysteine can reduce exacerbation frequency of COPD in the patients with high risk.

N-acetylcysteine; high risk; chronic obstructive pulmonary disease

442000湖北省十堰市，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

周琴，Email: yyp801026@sohu.com

R 563

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.04.022

2015-04-10)