吳重聰　蔡桂豐　楊桂艷

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多胎妊娠自然減胎對(duì)輔助生殖技術(shù)臨床結(jié)局影響的研究

吳重聰①蔡桂豐①楊桂艷①

目的：分析多胎妊娠自然減胎對(duì)輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）臨床妊娠結(jié)局的影響。方法：回顧性分析2010年1月-2014年12月于本中心行體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）后雙胎妊娠自然減胎共193例患者的隨訪資料，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估自然減胎對(duì)助孕結(jié)局的影響。結(jié)果：1104例雙胎妊娠中發(fā)生自然減胎183例，自然減胎率為16.58%（183/1104）；其中119例雙胎自然減胎發(fā)生在妊娠前8周，占65.03%（119/183）。減胎后保留單胎的分娩孕周、新生兒體重與同期單胎妊娠比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但顯著高于同期雙胎妊娠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論：多胎妊娠自然減胎后可延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，增加保留胎兒的出生體重；妊娠8周后實(shí)施選擇性多胎妊娠減胎術(shù)可減少手術(shù)干預(yù)率及并發(fā)癥。

體外受精-胚胎移植；多胎妊娠；自然減胎；選擇性多胎妊娠減胎術(shù)；妊娠結(jié)局

First-author’s address：Maternal & Children Healthcare Hospital of Zhuhai City，Zhuhai 519000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.18.003

隨著助孕技術(shù)在世界范圍內(nèi)的蓬勃發(fā)展，多胎妊娠的發(fā)生率顯著上升，隨之而來的是妊娠并發(fā)癥、圍生兒病

死率明顯上升。多胎妊娠的過程中，出現(xiàn)≥1個(gè)胚胎自然消失，但至少有一個(gè)胚胎存活的現(xiàn)象，稱為自然減胎（spontaneous reduction，SR）。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展和推廣，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)自然減胎在接受輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）治療后的多胎妊娠中并不罕見，但自然減胎對(duì)妊娠結(jié)局可能產(chǎn)生的影響仍無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。本文通過回顧性分析2010年1月-2014年12月在本院接受體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射（in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）治療后獲得雙胎妊娠的183例患者資料，了解自然減胎對(duì)助孕結(jié)局的影響，以期為ART后多胎妊娠的醫(yī)學(xué)處理提供合理指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2010年1月-2014年12月在本中心接受IVF/ICSI治療的患者，不孕原因主要包括盆腔輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥、男方少弱精子癥及雙方因素，超排卵方案通常采取黃體中晚期促性激素釋放激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRH-a）降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案，體外受精66~72 h后對(duì)胚胎進(jìn)行評(píng)分并記錄，選取1~2個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎移植（年齡≥35周歲或反復(fù)助孕失敗的患者，酌情移植≤3個(gè)胚胎）。經(jīng)助孕治療后獲得宮內(nèi)臨床妊娠并進(jìn)行了全孕程監(jiān)測(cè)，共入選2696個(gè)周期，其中包括單胎妊娠1592例，雙胎妊娠1104例。

雙胎自然減胎標(biāo)準(zhǔn)：胚胎移植后肌注黃體酮60 mg/d維持黃體功能 ，14 d后檢測(cè)血β-hCG，結(jié)果為陽性者于移植后28~35 d行陰道B超，確定宮內(nèi)有2個(gè)孕囊、至少1個(gè)孕囊內(nèi)可探及胚芽及胎心搏動(dòng)，妊娠過程中出現(xiàn)1個(gè)胎心或孕囊消失，但最終至少有一個(gè)胚胎存活。本研究雙胎妊娠中有183例發(fā)生了自然減胎。

1.2研究分組A組：雙胎妊娠未施行手術(shù)減胎、且未發(fā)生自然減胎組，共921例；B組：雙胎妊娠自然減胎組，183例；C組：?jiǎn)翁ト焉飳?duì)照組，共1592例。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1研究對(duì)象基本情況納入研究的2696例患者，其中單胎妊娠1592例；雙胎妊娠1104例，自然減胎183例。三組患者的平均年齡、體重指數(shù)、不孕年限、原發(fā)不孕比例、助孕方法構(gòu)成比、基礎(chǔ)內(nèi)分泌、hCG日內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜評(píng)級(jí)、平均移植胚胎數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2自然減胎的發(fā)生時(shí)間183例自然減胎患者中，119例（119/183，65.03%）在胚胎移植后28~39 d（妊娠前8周）行陰道B超檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)有兩個(gè)孕囊，但僅可見一個(gè)胎心搏動(dòng)；余64例妊娠9~20周時(shí)行B超檢查，確定僅一個(gè)胎兒存活。

2.3自然減胎與胚胎質(zhì)量的關(guān)系A(chǔ)組與B組移植1級(jí)胚胎的比例無顯著性差異（P>0.05）；C組移植1級(jí)胚胎的比例明顯低于其他兩組（P<0.01）。見表1。

2.4三組妊娠結(jié)局比較A組861例、B組182例、C組1354例成功獲得分娩，共2397例，分娩存活新生兒3240例，包括B組和C組單胎分娩1536例，A組雙胎分娩1698例存活新生兒及死胎6例；B組雙胎自然減胎后分娩的新生兒占單胎分娩新生兒總數(shù)的11.84%（182/1536）。B組孕28周死胎引產(chǎn)1例，共分娩182例存活新生兒；與A組相比，自然減胎后的足月產(chǎn)率升高、分娩孕周和出生體重增加（P<0.01），早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率均明顯降低（P<0.01）；B組與C組比較，自然流產(chǎn)率顯著下降（P<0.01），早產(chǎn)率、足月產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率及分娩孕周、出生體重比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組在三組患者中具有最高的早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率及最低的足月產(chǎn)率，三組患者的出生缺陷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表1　三組基本情況和胚胎質(zhì)量

續(xù)表1

表2　三組妊娠結(jié)局比較

3　討論

有研究表明，自然減胎（SR）中48%~90%發(fā)生于妊娠前8~12周[1-3]，Rodriguez-Gonzalez等[1]回顧性研究發(fā)現(xiàn)妊娠12周內(nèi)雙胎、三胎、四胎的SR發(fā)生率分別為15.8%、24.5%和38.4%。本研究也表明，雙胎妊娠的自然減胎中65.03%（119/183）在妊娠9周前B超檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，另有34.97% （64/183）發(fā)生于妊娠20周前，提示SR大部分發(fā)生于妊娠早期，具有時(shí)間聚集性。

SR的準(zhǔn)確發(fā)生率目前仍不清楚，波動(dòng)于5%~50%[4-5]。因?yàn)榇蟛糠諷R缺乏典型的臨床表現(xiàn)[6]，因此可能出現(xiàn)漏診。Tummers等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ART助孕的雙胎妊娠每個(gè)妊娠囊的丟失率為11.1%。隨著宮內(nèi)原始孕囊數(shù)目的增多，SR的發(fā)生呈明顯上升趨勢(shì)，Dickey等[8]報(bào)道妊娠12周內(nèi)雙胎、三胎、四胎的SR發(fā)生率分別為36%、53% 和65%，Rodriguez-Gonzalez等的研究也提示類似的結(jié)果[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，SR在雙胎妊娠中的發(fā)生率為16.58%（183/1104），單胎出生的新生兒中11.85% （182/1536）來源于雙胎妊娠SR。

雖然已經(jīng)有研究表明孕婦年齡、胚胎質(zhì)量、初始孕囊數(shù)、子宮內(nèi)膜容受性、排卵方式或助孕方式等因素可能對(duì)SR的發(fā)生產(chǎn)生影響，但SR的發(fā)生機(jī)制至今尚未明確。Dickey等[8]報(bào)道隨著年齡的增長(zhǎng)，多胎妊娠的SR發(fā)生率有增高趨勢(shì)，年齡≥40歲的雙胎妊娠者SR發(fā)生率明顯增加。Oloyede等[5]指出，高齡女性（>36歲）相對(duì)于年輕女性（<30歲），其SR發(fā)生率明顯增加。而文獻(xiàn)[1，9]的研究并未發(fā)現(xiàn)年齡與SR發(fā)生的相關(guān)性，本研究結(jié)果顯示雙胎自然減胎組的年齡與單胎組、雙胎未減胎組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。La Sala 等[10]等通過研究發(fā)現(xiàn)，在IVF/ICSI的治療過程中，雙胎妊娠中較低的早期胚胎損失率和移植高質(zhì)量的胚胎有關(guān)，國(guó)內(nèi)楊學(xué)舟等[2]亦有類似發(fā)現(xiàn)，但Sukur等[4]持不同意見，認(rèn)為胚胎質(zhì)量與SR的發(fā)生無相關(guān)性。本研究結(jié)果表明，發(fā)生SR的患者與持續(xù)雙胎妊娠的患者相比，移植1級(jí)胚胎的比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與Sukur等[4]的觀點(diǎn)類似。多項(xiàng)研究表明，SR的發(fā)生率與宮內(nèi)原始孕囊數(shù)目呈正相關(guān)[1，8，20]；Sukur等[4]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)hCG日內(nèi)膜厚度<10 mm時(shí)，SR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，據(jù)此推測(cè)伴隨孕囊數(shù)的增多、宮腔內(nèi)缺乏足夠的種植面積，孕囊供血不足而自行吸收；hCG日子宮內(nèi)膜薄，可能提示子宮內(nèi)膜容受性差、不足以供給多個(gè)胚胎的發(fā)育，從而導(dǎo)致SR的發(fā)生。Ross等[11]通過分析相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為，胚胎自然丟失的發(fā)生率隨著排卵方式（自然排卵或藥物誘導(dǎo)排卵）以及助孕方式的不同而發(fā)生變化，宮腔內(nèi)孕囊數(shù)增多、空間擁擠并不是SR發(fā)生的原因。La Sala等[12]通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)，助孕方式（IVF/ICSI）不同，其SR發(fā)生率并無顯著性差異；Dickey等[13]的研究結(jié)果顯示，不同助孕方式間的SR發(fā)生率無顯著差異，但不同受孕方式的SR發(fā)生率存在顯著性差異，自然妊娠者的SR發(fā)生率明顯高于助孕者（包括氯米芬促排卵、促性腺激素促排卵、體外受精-胚胎移植/配子輸卵管內(nèi)移植）的SR發(fā)生率分別為62%、31%、38%和33%，考慮可能的原因?yàn)閼?yīng)用促排卵藥物可使子宮血流阻力降低、子宮內(nèi)膜供血增加，同時(shí)助孕移植的胚胎之間、胚胎與子宮內(nèi)膜發(fā)育的同步性較強(qiáng)，避免了自然受孕時(shí)排卵時(shí)間差異所導(dǎo)致的胚胎間相互競(jìng)爭(zhēng)，因此接受ART治療后妊娠的婦女比較少發(fā)生SR。本中心嚴(yán)格控制移植胚胎數(shù)目，僅個(gè)別患者移植3枚胚胎，各組患者h(yuǎn)CG日的內(nèi)膜厚度多數(shù)可以達(dá)到11 mm，85%以上的內(nèi)膜評(píng)級(jí)為A級(jí)；各組患者的平均年齡、助孕方式、移植胚胎數(shù)、hCG日的內(nèi)膜厚度及評(píng)級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

自然減胎對(duì)妊娠結(jié)局的影響仍存在爭(zhēng)議，包括對(duì)妊娠時(shí)間、妊娠期高血壓疾病、新生兒體重及死亡率等的影響。Pinborg等[14]通過分析雙胎自然減胎后的平均妊娠時(shí)間，發(fā)現(xiàn)妊娠前8周發(fā)生SR者，其妊娠時(shí)間無明顯變化，而妊娠8周后發(fā)生SR者的妊娠時(shí)間明顯縮短，據(jù)此認(rèn)為SR的發(fā)生時(shí)間可作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的因素之一；La Sala等[15]研究發(fā)現(xiàn)，IVF/ICSI助孕的雙胎自然減胎后，平均妊娠時(shí)間為（38.2±2.0）周，原始單胎為（38.3±2.3）周，并無顯著性差異；Chasen等[6]認(rèn)為與持續(xù)雙胎妊娠相比，SR后存留胎兒的出生孕齡及體重均得到改善。然而有些學(xué)者則認(rèn)為自然減胎對(duì)妊娠可能產(chǎn)生不良影響，壞死的胎盤組織不再具有內(nèi)分泌活性、孕酮水平下降[16]，同時(shí)壞死組織吸收可能引起宮腔內(nèi)慢性炎癥[5]，從而影響剩余胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，自然減胎后獲得的單胎妊娠較原始單胎的早產(chǎn)率增加、新生兒出生體重下降[17]。本研究結(jié)果顯示，與雙胎妊娠未減胎的患者比較，SR組患者的足月產(chǎn)率升高、新生兒平均孕周及出生體重均顯著增加，早產(chǎn)率及剖宮產(chǎn)率下降，SR可以改善幸存胎兒的妊娠結(jié)局。本研究得出的結(jié)果與Mansour等[9]的報(bào)道類似，SR組的自然流產(chǎn)率較原始單胎妊娠的自然流產(chǎn)率低，可能與雙胎妊娠的胚胎發(fā)育潛力較高、患者具有較好的子宮容受性有關(guān)；早產(chǎn)率、足月產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率及分娩孕周、新生兒出生體重均無顯著性差異，提示SR對(duì)妊娠結(jié)局沒有產(chǎn)生不良影響。

多胎妊娠選擇性減胎術(shù)的應(yīng)用，使多胎妊娠的常見母嬰并發(fā)癥如早產(chǎn)、子癇前期、產(chǎn)后出血、低體重出生兒等顯著降低，有資料證實(shí)妊娠10~16周實(shí)施選擇性減胎術(shù)仍然是安全有效的[3，18-21]。目前國(guó)內(nèi)通常于妊娠7~8周實(shí)施選擇性減胎術(shù)，減胎術(shù)后的自然流產(chǎn)率為8%~16%，保留胎兒可能出現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）及低出生體重等問題[8]。部分多胎妊娠的患者可能發(fā)生SR，因此早孕期間應(yīng)慎重選擇手術(shù)減胎，不僅可以減少手術(shù)干預(yù)及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，還可以減輕患者的心理、經(jīng)濟(jì)壓力和生理痛苦；此外，SR的發(fā)生可能與胚胎發(fā)育潛力低或胚胎染色體異常有關(guān)，對(duì)多胎妊娠而言可能是自然界優(yōu)勝劣汰的選擇過程，從而避免了手術(shù)減胎時(shí)須行人為胚胎選擇的困擾。

總而言之，SR是ART后雙胎妊娠中的常見現(xiàn)象，SR可能改善雙胎妊娠的臨床結(jié)局；臨床醫(yī)生需要正確處理好SR與選擇性減胎之間的關(guān)系，在施行多胎妊娠選擇性減胎時(shí)，應(yīng)充分考慮到SR的發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間，將選擇性減胎適當(dāng)延遲到自然減胎常規(guī)發(fā)生的時(shí)間后，從而有效減少選擇性減胎術(shù)實(shí)施率、規(guī)避相應(yīng)的并發(fā)癥。

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Study of Effects of Spontaneous Reduction of Multiple Pregnancies on Clinical Outcomes in Assisted Reproductive Technology

WU Chong-cong，CAI Gui-feng，YANG Gui-yan.//Medical Innovation of China，2016，13（18）：009-012

Objective：To study the effects of spontaneous reduction of multiple pregnancies on clinical outcomes in assisted reproductive technology（ART）.Method：A total of 193 cases of spontaneous reduction in twin pregnancies conceived by in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection（IVF/ICSI） in our center from Jan 2010 to Dec 2014 were prospectively analyzed.Result：183 cases of 1104 twin pregnancies occurred spontaneous reduction（16.58%，183/1104）.Among which 119 cases（65.03%，119/183） of spontaneous reduction in twin occurred before 9th week of gestation.The pregnancy duration and birth weight in remaining singleton fetus after spontaneous reduction in twin were similar to that of singleton pregnancy（P>0.05），while the duration was significantly longer than that of twin gestation， and the birth weight was heavier（P<0.01）. Conclusion：Spontaneous reduction of multiple pregnancies was associated with prolonged gestation and heavier birth weight for the remaining fetus.To perform selective multiple pregnant reduction after 9th week of gestation might reduce the probability and the followed complications.

In vitro fertilization and embryo transfer；Multiple pregnancy；Spontaneous reduction；Selective multiple pregnant reduction；Pregnancy outcome

①?gòu)V東省珠海市婦幼保健院廣東珠海519000

吳重聰

（2016-01-21）（本文編輯：程旭然）