葉山東安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科

從三大指南/聲明的比較看2型糖尿病的胰島素治療

葉山東
安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科

自1922年胰島素用于臨床治療糖尿病以來，挽救了無數(shù)患者的生命，改善了患者的代謝控制，顯著延長了患者的壽命，提高了生活質(zhì)量。胰島素的發(fā)現(xiàn)改變了糖尿病患者的命運，也改變了糖尿病學史。正是由于胰島素的問世，使得在1956年首個口服降糖藥物出現(xiàn)前，胰島素成為挽救2型糖尿病患者生命的唯一選擇。胰島素是目前降血糖作用最強和使用經(jīng)驗最豐富的藥物，在既往的治療建議中，對生活方式干預和二甲雙胍聯(lián)合治療不能達標的患者，常建議加用2種或3種甚至4種口服抗糖尿病藥物，胰島素往往被用作三線或四線藥物。近年來，胰島素的種類越來越多，其在臨床上的應用也越來越廣泛，及時聯(lián)合或替代（或補充）胰島素治療的觀點逐漸被接受并被指南所推薦，如美國糖尿病協(xié)會（ADA）/歐洲糖尿病研究學會（EASD）立場聲明、美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）指南、中華醫(yī)學會糖尿病學分會（CDS）指南等。本文簡要介紹和解讀2015ADA/EASD聲明有關胰島素使用的觀點，并將其與2013年AACE和CDS指南中的有關胰島素使用的觀點進行比較。

三大指南/聲明的降糖流程圖對比

（編者注：2015ADA/EASD聲明中的降糖流程圖見上一篇文章的圖1，此處略）

三大指南/聲明的胰島素使用比較

2015ADA/EASD聲明在2型糖尿病患者降糖治療策略中仍繼續(xù)強調(diào)以患者為中心，重視患者的參與價值，生活方式干預和減重是基本措施；綜合考慮藥物的有效性、安全性、對體重的影響、低血糖的風險和性價比等因素后，二甲雙胍在無禁忌證的前提下仍是首選的一線降糖藥物，在二甲雙胍控制血糖不達標的情況下可以聯(lián)合1～2種其他抗糖尿病藥物或胰島素。胰島素是目前降血糖作用最有效的藥物，二甲雙胍聯(lián)合胰島素在某種程度上是最佳的組合，二甲雙胍可改善胰島素抵抗，而外源性胰島素可以補充糖尿病患者胰島β細胞分泌胰島素的不足，解決2型糖尿病患者兩個最基本的缺陷，且二甲雙胍聯(lián)合胰島素可以減少胰島素增加體重的程度。但由于胰島素需皮下注射，患者依從性相對較低，且存在低血糖風險和體重增加等不利因素，故建議在使用二甲雙胍控制血糖不達標的基礎上可以再聯(lián)合1～2種其他口服抗糖尿病藥物或胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。

2015ADA/EASD聲明建議，在任何3種抗糖尿病藥物治療的情況下，或患者病程長伴胰島功能明顯衰退的糖尿病患者中，或經(jīng)過其他強化治療血糖仍不達標時，應及時啟動胰島素治療。（編者注：2015ADA/EASD聲明給出的胰島素治療流程圖見上一篇文章的圖2，此處略）

圖1　2013AACE指南推薦的降糖治療流程

圖2　2013CDS指南推薦的高血糖治療路徑

在胰島素劑型的選擇方面，建議首先啟動基礎胰島素，包括低魚精蛋白鋅胰島素（NPH）、甘精胰島素、地特胰島素和德谷胰島素。甘精胰島素和地特胰島素相對于NPH的低血糖發(fā)生率降低。基礎胰島素的主要優(yōu)點在于其使用方便，低血糖發(fā)生率低，也可以在門診安全使用，且劑量調(diào)整簡單。基礎胰島素以降低空腹血糖為主，空腹血糖的降低可以帶動餐后血糖的下降和不同程度恢復胰島β細胞對其他抗糖尿病藥物的反應性（尤其是胰島素促泌劑），進而促進血糖整體達標，如經(jīng)聯(lián)合基礎胰島素和方案的優(yōu)化，餐后血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）仍不達標，可追加餐時胰島素（短效胰島素或速效胰島素），追加餐時胰島素雖增加注射次數(shù)，但其比較靈活，劑量易調(diào)整，也可考慮改為預混胰島素（預混人胰島素和預混人胰島素類似物：由不同比例的短效胰島素或速效胰島素類似物與中效胰島素或類似物混合而成，預混胰島素類似物在餐后血糖控制和夜間低血糖發(fā)生風險方面稍優(yōu)于預混人胰島素）。預混胰島素治療方案雖稍簡單，每天2～3次，但該方案固定劑量配比，調(diào)整不靈活，較易出現(xiàn)餐后高血糖和餐前或夜間低血糖，未被推薦為主要治療路徑。如經(jīng)預混胰島素治療和調(diào)整，血糖仍不能安全達標，建議轉(zhuǎn)換為基礎胰島素+餐時胰島素或+GLP-1受體激動劑。最近有研究顯示，基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑較聯(lián)合餐時胰島素至少在短期觀察中是相對安全的，尤其對超重或肥胖以及沒有能力調(diào)整胰島素劑量的患者，但如果基礎胰島素+GLP-1受體激動劑后效果不理想，應考慮用基礎胰島素+餐時胰島素替代。對某些胰島素使用劑量較大、肥胖或高度胰島素抵抗的患者，聯(lián)合鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑也可能改善血糖控制和降低胰島素劑量，胰島素也可與噻唑烷二酮聯(lián)合，改善血糖控制，減少胰島素劑量，但需監(jiān)測水鈉潴留和心臟功能等。

2015ADA/EASD聲明有關胰島素的使用與2013AACE指南的建議基本原則是一致或相似的，但2013AACE指南在某些方面更具有可操作性，尤其是它根據(jù)HbA1c對2 型糖尿病患者血糖情況進行了分層，強調(diào)了初診2 型糖尿病患者在HbA1c≥9.0%并伴有臨床癥狀時應早期給予胰島素強化治療（聯(lián)合或不聯(lián)合其他抗糖尿病藥物），有助于快速降低高糖毒性，恢復或部分恢復胰島β細胞功能。另外，對起始聯(lián)合基礎胰島素的起始劑量也根據(jù)HbA1c水平進行了分層建議，對HbA1c＜8.0%和≥8.0%的患者分別建議不同的起始劑量。（見圖3）

2015ADA/EASD聲明有關胰島素使用與2013CDS指南的建議在某些方面則存在一定差異，2013CDS指南中二線藥物的聯(lián)合未將胰島素納入其中，且在選擇起始胰島素種類時建議基礎胰島素和預混胰島素二者皆可（見圖4），這可能與中國國情和2型糖尿病的特點有關，如中國預混胰島素的臨床應用時間相對較長，覆蓋面較廣；胰島素起始時間相對較晚；相對西方2型糖尿病人群胰島β細胞功能相對較差以及我國飲食習慣（主食以碳水化合物為主，更易出現(xiàn)餐后血糖）等有關。2013CDS指南同時也建議，對HbA1c≥9.0%的初診2 型糖尿病患者或消瘦型糖尿病患者應盡早啟動胰島素強化治療（基礎胰島素+餐時胰島素或胰島素泵或預混胰島素，圖4），也可同時聯(lián)合其他抗糖尿病藥物。另外，在胰島素與口服抗糖尿病藥物聯(lián)合治療中，與2015ADA/EASD聲明不同的是，α-葡萄糖苷酶抑制劑被認為是與胰島素（尤其是預混胰島素）聯(lián)合治療較好的藥物之一，其可以“消峰去谷”，彌補預混胰島素的不足，同時減少胰島素劑量。

總之，胰島素是目前應用時間最長、使用經(jīng)驗最豐富、降血糖最有效的藥物，臨床應參照指南，根據(jù)患者的具體情況及時啟動胰島素治療，并不斷調(diào)整優(yōu)化方案，使患者血糖早期安全平穩(wěn)達標，預防或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長壽命。

圖3　2013AACE指南推薦的胰島素起始和強化治療步驟

圖4　2013CDS指南推薦的2型糖尿病胰島素治療路徑

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.03.003