魯軒浩，趙連友，張志敏，王繼鵬，周巖芬，王增強(qiáng)

·論著·

高血壓伴高同型半胱氨酸血癥大鼠心肌ATF6和CHOP表達(dá)對(duì)左室肥厚的影響及依葉片干預(yù)效果

魯軒浩1，趙連友1，張志敏1，王繼鵬1，周巖芬1，王增強(qiáng)1

目的 研究高血壓伴高同型半胱氨酸血癥（HHcy）大鼠心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）時(shí)，激活作用轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）和C/EBP同源蛋白（CHOP）的表達(dá)與左室肥厚的關(guān)系及依葉片對(duì)其干預(yù)效果。方法60只雄性SD大鼠行腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)（AAC），術(shù)后2周選收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）大鼠45只隨機(jī)等分為3組。AAC組普通飼料喂養(yǎng)并雙蒸水灌胃；對(duì)照組2.5％蛋氨酸飼料喂養(yǎng)并雙蒸水灌胃；治療組2.5％蛋氨酸飼料喂養(yǎng)并依葉片［10 mg/（kg·d）］灌胃。定期測(cè)SBP和血同型半胱氨酸（Hcy），查心臟彩超，并用免疫組化和Western blot法觀察大鼠心肌ATF6和CHOP的表達(dá)。結(jié)果 術(shù)后20周，對(duì)照組大鼠SBP，血Hcy，室間隔舒張厚度（IVSD）和左室厚壁舒張厚度（LVPWD），心肌ATF6和CHOP表達(dá)均高于AAC組（P＜0.05）；治療組大鼠SBP，血Hcy，IVSD和LVPWD，心肌ATF6和CHOP表達(dá)均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 高血壓伴HHcy大鼠心肌ATF6及CHOP表達(dá)較Hcy正常的高血壓大鼠明顯增高，以凋亡因子CHOP表達(dá)更占優(yōu)勢(shì)；依葉片有效降壓，降低血Hcy，減輕心肌ERS，減緩心肌肥厚的作用。

高血壓；高同型半胱氨酸血癥；ATF6；CHOP；心肌肥厚；依那普利葉酸片

高血壓可觸發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS），使心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白聚集及鈣離子平衡紊亂，應(yīng)激相關(guān)因子表達(dá)增高，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大及凋亡，出現(xiàn)左心室肥厚，但目前具體機(jī)制尚不十分清楚［1，2］。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，遺傳因素和飲食因素均可使血Hcy增高，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥（HHcy）［3］。我國目前將伴有Hcy水平升高（≥10 μmol /L）的高血壓稱之為“H”型高血壓［4］。研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)75％高血壓患者伴有高同型半胱氨酸血癥HHcy，且HHcy可使高血壓左室肥厚程度加重，但具體機(jī)制不明［5］。研究表明，依那普利葉酸片可有效降壓，同時(shí)降低血Hcy，并能減緩心肌肥厚，減輕心肌重構(gòu)，改善心功能［6］，其作用機(jī)制是否與減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)，尚不清楚［7］。本研究通過給予腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)（AAC）術(shù)后大鼠蛋氨酸飲食建立“H”型高血壓大鼠模型，觀察“H”型高血壓大鼠心肌細(xì)胞ERS相關(guān)因子激活作用轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）和C/EBP同源蛋白（CHOP）的表達(dá)特點(diǎn)及其對(duì)左室肥厚影響，并探討依那普利葉酸片對(duì)“H”型高血壓的治療作用和可能機(jī)制。

1　材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料 雄性SD大鼠60只，6～8周齡，體重160～200 g（第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供）；L-甲硫氨酸（L-蛋氨酸）（美國Sigma公司）；馬來酸依那普利葉酸片（依葉片）（深圳奧薩制藥有限公司）；AP90 Hcy檢測(cè)試劑盒（深圳奧薩制藥有限公司）；兔抗大鼠ATF6抗體及兔抗大鼠CHOP抗體（英國Abcam公司）；辣根過氧化物酶標(biāo)羊抗兔IgG（武漢博士德生物）；ZH-HX-Z型無創(chuàng)尾動(dòng)脈血壓測(cè)量系統(tǒng)（安徽江華生物儀器）；AUSA-340ⅡHcy檢測(cè)儀（深圳奧薩制藥有限公司）；GE VIVID7彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)（美國GE公司）；DM4000型光學(xué)顯微鏡（德國Leica公司）。

1.2方法

1.2.1“H”型高血壓大鼠模型的建立及實(shí)驗(yàn)分組將60只SD大鼠行腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)。手術(shù)步驟：大鼠術(shù)前禁食12 h，自由飲水，用1 ％戊巴比妥鈉（40 mg/kg）麻醉大鼠，仰臥位固定四肢。無菌條件下于大鼠劍突下1 cm，腹正中線旁0.5 cm行3～3.5 cm縱切口，逐層分離組織進(jìn)入腹腔，鈍性分離腹主動(dòng)脈后，于左右腎動(dòng)脈分支間穿入1號(hào)手術(shù)縫線，沿腹主動(dòng)脈走行方向放置7號(hào)針尖磨鈍的注射針頭，結(jié)扎腹主動(dòng)脈與針頭后，抽出針頭，使腹主動(dòng)脈部分縮窄。腹腔注射慶大霉素0.2 ml，逐層關(guān)腹，局部消毒。術(shù)后2周選SBP≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）大鼠45只隨機(jī)分為3組，每組15只。AAC組給予普通飼料喂養(yǎng)并給予雙蒸水灌胃，對(duì)照組給予2.5％蛋氨酸飼料喂養(yǎng)并給予雙蒸水灌胃，治療組給予2.5％蛋氨酸飼料喂養(yǎng)并給予依那普利葉酸片［10mg/（kg·d）］灌胃，20周結(jié)束實(shí)驗(yàn)。

1.2.2各組大鼠血壓測(cè)量 用無創(chuàng)尾動(dòng)脈血壓測(cè)量系統(tǒng)測(cè)量大鼠SBP，分別于術(shù)前，術(shù)后2周，10周，20周測(cè)量。具體步驟：用1％戊巴比妥鈉（40 mg/kg）麻醉大鼠，仰臥位固定四肢，用40℃溫水局部加熱鼠尾約5 min，將血壓計(jì)的脈壓套至大鼠尾部近心端處，高敏脈搏換能器置于尾巴中上1/3處，換能器表面對(duì)準(zhǔn)尾巴腹側(cè)，扣帶固定。打開記錄系統(tǒng)，測(cè)量SBP。

1.2.3血清Hcy的測(cè)定 于術(shù)前，術(shù)后10周，術(shù)后20周測(cè)量。將大鼠斷尾取血2 ml，室溫下放置30 min，8000 r/min 離心15 min，取上清移至EP管中，放入-80℃冰箱保存，以便分批檢測(cè)血清Hcy值。取凍存血清復(fù)溫至室溫，用AP90 Hcy檢測(cè)試劑，按照Hcy檢測(cè)儀操作步驟檢測(cè)血清Hcy值。

1.2.4心臟彩超測(cè)室間隔舒張厚度（IVSD）和左室后壁舒張厚度（LVPWD） 檢查前禁食12 h，自由飲水，用1％戊巴比妥鈉（40 mg/kg）麻醉大鼠，仰臥位固定四肢，剔除胸部毛發(fā)，探測(cè)胸骨旁左室長軸切面和左室短軸切面。超聲測(cè)IVSD和LVPWD。

1.2.5免疫組化染色檢測(cè)心肌細(xì)胞ATF6和CHOP的表達(dá) 心肌標(biāo)本切片脫蠟后，3％雙氧水處理10 min，微波爐中用0.01 mol/L枸櫞酸鹽緩沖液熱修復(fù)組織抗原15 min，PBS洗滌。BSA封閉液室溫封閉20 min。依次滴加1：500兔抗大鼠ATF6抗體（4℃過夜，PBS洗滌）。滴加1：500羊抗兔IgG （37℃孵育25～30 min，PBS洗滌）。DAB顯色，蘇木精復(fù)染，脫水，透明，封片，顯微鏡下觀察結(jié)果。CHOP的檢測(cè)方法與ATF6相同。

1.2.6Western blot法檢測(cè)ATF6和CHOP表達(dá) 心肌組織剪碎，加裂解液，置于冰上用玻璃勻漿器勻漿，靜置30 min，4℃ 10000 r/min離心10min，取上清，BCA蛋白定量法測(cè)量蛋白濃度。等量蛋白質(zhì)樣品于SDS-PAGE凝膠恒壓電泳分離，轉(zhuǎn)至PVDF膜上。5％脫脂奶粉封閉后，依次滴加1：1000兔抗大鼠ATF6、CHOP抗體（4℃振蕩孵育過夜，TBS洗膜5 min×3次），1：5000 HRP-羊抗兔IgG（室溫振蕩孵育1 h），TBS洗膜30 min，增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光（ECL）曝光顯影，凝膠成像分析系統(tǒng)行灰度掃描分析，將目的蛋白條帶與內(nèi)參的比值作為半定量指標(biāo)。

2　結(jié)果

2.1各組大鼠SBP的比較 術(shù)前測(cè)大鼠SBP平均值為（106.2±4.3）mmHg。術(shù)后10周，AAC組、對(duì)照組及治療組大鼠平均SBP分別為（156.6±4.0）mmHg、（157.6±3.3）mmHg、（157.4±4.6）mmHg，組間比較無明顯差異（P＞0.05）。術(shù)后20周，AAC組、對(duì)照組及治療組大鼠平均SBP分別為（161.4±5.7）mmHg、（167.0±4.7）mmHg、（117.0±6.9）mmHg，對(duì)照組平均SBP高于AAC組（P＜0.05），治療組平均SBP明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2各組大鼠血Hcy水平的比較 術(shù)前測(cè)大鼠血清Hcy平均值為（8.04 ±1.18）μmol/L。術(shù)后10周AAC組大鼠血Hcy為（8.40±0.96）μmol/ L，給予蛋氨酸飼料喂養(yǎng)后的對(duì)照組和治療組大鼠血Hcy分別為（31.92±3.66）μmol/L和（32.30±3.67）μmol/L，均明顯高于AAC組（P ＜0.01）；術(shù)后20周，AAC組、對(duì)照組和治療組血Hcy分別為（9.02±0.59）μmol/L、（67.43± 3.26）μmol/L和（11.83±1.28）μmol/L，治療組血Hcy顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3各組大鼠心臟彩超的比較 術(shù)后10周各組大鼠IVSD和LVPWD高于術(shù)前，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜0.05），對(duì)照組和治療組大鼠IVSD和LVPWD數(shù)值上高于AAC組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后20周，對(duì)照組大鼠IVSD和LVPWD顯著高于AAC組（P＜0.05）；治療組大鼠IVSD和LVPWD明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）（表1、表2）。

表1　術(shù)前及術(shù)后10周大鼠心臟超聲檢測(cè)結(jié)果（n=15，±s，mm）

表1　術(shù)前及術(shù)后10周大鼠心臟超聲檢測(cè)結(jié)果（n=15，±s，mm）

注：各組與術(shù)前比較，aP＜0.05

指標(biāo)術(shù)前AAC組術(shù)后10周對(duì)照組術(shù)后10周治療組術(shù)后10周IVSD1.43±0.19 1.66±0.11a1.74±0.11a1.75±0.09aLVPWD 1.71±0.23 1.89±0.20b1.95±0.08c1.96±0.10c

表2　術(shù)后20周大鼠心臟超聲檢測(cè)結(jié)果（n=15，±s，mm）

表2　術(shù)后20周大鼠心臟超聲檢測(cè)結(jié)果（n=15，±s，mm）

注：與AAC組比較，aP＜0.01；對(duì)照組比較，bP＜0.05

指標(biāo)AAC組對(duì)照組治療組IVSD1.89±0.102.12±0.14a1.91±0.07bLVPWD2.05±0.142.33±0.12a2.05±0.11b

2.4各組大鼠心肌細(xì)胞中ATF6和CHOP免疫組化染色 大鼠心肌細(xì)胞ATF6和CHOP均表達(dá)在胞漿中，呈棕黃色顆粒。對(duì)照組大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)可見大量棕黃色顆粒，ATF6和CHOP呈強(qiáng)陽性表達(dá)；AAC組大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)可見中等量棕黃色顆粒，ATF6和CHOP呈陽性表達(dá)；治療組大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)可見少量棕黃色顆粒，ATF6和CHOP呈弱陽性表達(dá)（圖1、圖2）。

2.5Western blot法檢測(cè)各組大鼠心肌細(xì)胞中ATF6和CHOP表達(dá)水平 AAC組大鼠心肌ATF6和CHOP的表達(dá)水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療組大鼠心肌ATF6和CHOP的表達(dá)水平均低于對(duì)照組及AAC組（P＜0.05）（圖3～6）。

3　討論

圖1　各組大鼠心肌細(xì)胞ATF6免疫組化染色［×400；A：對(duì)照組；B：AAC組；C：治療組］

圖2　各組大鼠心肌細(xì)胞CHOP免疫組化染色［×400；A：對(duì)照組；B：AAC組；C：治療組］

圖3　Western blot法檢測(cè)各組大鼠心肌細(xì)胞ATF6的表達(dá)

圖4　Western blot法檢測(cè)各組大鼠心肌細(xì)胞ATF6的表達(dá)［與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與AAC組比較，bP＜0.05］

圖5　Western blot法檢測(cè)各組大鼠心肌細(xì)胞CHOP的表達(dá)

圖6　Western blot法檢測(cè)各組大鼠心肌細(xì)胞CHOP的表達(dá)［與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與AAC組比較，bP＜0.05］

高血壓是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素之一，也是心腦血管疾病死亡的重要原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2002年我國成年人高血壓患病率達(dá)18.8％，而《中國心血管病報(bào)告2015》指出我國18歲以上居民高血壓患病率為25.2％，呈上升趨勢(shì)。而高血壓患者中，有3/4的患者同時(shí)伴有HHcy，研究表明［8］，Hcy水平的升高可使高血壓危險(xiǎn)性成倍增加。高血壓可引起左室心肌肥厚，而HHcy可促使高血壓左室肥厚程度加重，但具體機(jī)制不明，可能與心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。有研究表明［9］，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作為一種細(xì)胞信號(hào)通路，參與了高血壓左室肥厚發(fā)生發(fā)展的全程。心肌細(xì)胞在各種理化因素的刺激下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白增多以及鈣離子失調(diào)，會(huì)誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。其過程主要為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶糖調(diào)節(jié)蛋白GRP78/Bip與未折疊蛋白結(jié)合，促使PERK、ATF6和IRE1釋放，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激較劇烈或者在應(yīng)激時(shí)程延長時(shí)則可觸發(fā)細(xì)胞損傷信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞更加嚴(yán)重的損傷甚至細(xì)胞凋亡。其主要是通過誘導(dǎo)CHOP/GADD153表達(dá)、JNKs及Capase-12的活化導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。依那普利葉酸片是一種新型復(fù)方制劑降壓藥，研究證明［10］，該藥可控制血壓并降低血Hcy水平，并能逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，其作用機(jī)制中，可能與減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)，但其機(jī)制尚不清楚。

有文獻(xiàn)報(bào)道［11］，給予大鼠高蛋氨酸飲食后，可致血清Hcy水平升高。本研究通過AAC手術(shù)建立高血壓大鼠模型，術(shù)后2周，大鼠SBP＞140 mmHg。在此基礎(chǔ)上，給予大鼠2.5％的高蛋氨酸飲食，飼養(yǎng)8周后，血清Hcy水平較前明顯增高，成功建立“H”型高血壓大鼠模型。術(shù)后10周，各組大鼠平均SBP無明顯差別，對(duì)照組和治療組大鼠IVSD和LVPWD數(shù)值較AAC組高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明HHcy在短時(shí)間內(nèi)對(duì)血壓和左室肥厚的影響并不明顯。術(shù)后20周，對(duì)照組平均SBP、IVSD和LVPWD均高于AAC組，提示隨時(shí)間延長，HHcy可加重左室肥厚，并可導(dǎo)致SBP進(jìn)一步增高。治療組平均SBP降至正常，血Hcy濃度較對(duì)照組明顯減低，IVSD和LVPWD較對(duì)照組低，而與AAC組無明顯差別，說明依那普利葉酸片可有效降低SBP和血Hcy水平，減緩心肌肥厚。根據(jù)免疫組化和Western Blot的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)：①術(shù)后20周，對(duì)照組和AAC組大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)ATF6和CHOP的表達(dá)均增高明顯，以凋亡因子CHOP表達(dá)占優(yōu)勢(shì)，說明持續(xù)的血壓增高，會(huì)激活ERS凋亡途徑，而對(duì)照組ATF6和CHOP的表達(dá)較AAC組增高更明顯，說明HHcy加重了ERS；②治療組心肌細(xì)胞ATF6和CHOP表達(dá)較對(duì)照組明顯減低，以保護(hù)性因子ATF6表達(dá)占優(yōu)勢(shì)，表明依那普利葉酸片減緩心肌肥厚作用機(jī)制，可能與減輕心肌細(xì)胞ERS有關(guān)。

綜上所述，高血壓可引起大鼠心肌細(xì)胞ERS，在應(yīng)激起始階段，以保護(hù)性因子ATF6表達(dá)占優(yōu)勢(shì)，但如果血壓持續(xù)升高，隨著應(yīng)激時(shí)間延長，長期的壓力負(fù)荷過高，會(huì)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的凋亡信號(hào)途徑，導(dǎo)致保護(hù)性因子ATF6和促凋亡因子CHOP表達(dá)的失衡，以凋亡因子CHOP的表達(dá)更占優(yōu)勢(shì)，引起心肌肥厚。而血Hcy濃度增高，會(huì)加重高血壓心肌細(xì)胞ERS，導(dǎo)致左室肥厚進(jìn)一步加重。依那普利葉酸片可顯著降低血壓和血Hcy濃度，心肌細(xì)胞ERS相關(guān)因子ATF6和CHOP表達(dá)均明顯降低，以保護(hù)性因子ATF6表達(dá)占優(yōu)勢(shì)，減緩心肌肥厚。故認(rèn)為HHcy可加重高血壓致左室肥厚，其分子機(jī)制可能與加重心肌細(xì)胞ERS有關(guān)，依葉片減緩心肌肥厚的部分作用機(jī)制可能與減輕心肌細(xì)胞ERS有關(guān)。但HHcy是否還可通過其他途徑加重心肌肥厚，及單純的HHcy是否會(huì)激活ERS凋亡通路，還有待進(jìn)一步研究。

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本文編輯：田國祥

Influences ofATF6 and CHOP expression on left ventricular hypertrophy in hypertensive rats with hyperhomocystinemia and the effect of enalapril folic acid tablets intervention

LU Xuan-hao*，ZHAO Lian- you，ZHANG Zhi-min，WANG Ji-peng，ZHOU Yan-fen，WANG Zeng-qiang. *Department of Cardiology， Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University， Shaanxi， Xi'an，710038， China.

ZHAO Lian-you，Email：zhaolyfmmu@126.com

Objective To Study the relationship between changes of activating transcription factor6 （ATF6） and C/EBP homologous protein （CHOP） expression with left ventricular hypertrophyin hypertension rats withhyperhomocy stinemia（HHcy） on myocardial endoplasmic reticulum stress（ERS），and observe the effect of enalapril folic acid tablets reversal left ventricular hypertrophy. Methods 60 male SD rats underwent abdominal aortic constriction （AAC）. Two weeks after operation，45 ratswhich systolic blood pressure（SBP）＞140 mmHg were randomly divided into 3 groups. The AAC group was given normal diet and lavaged double distilled water； the control group was given 2.5％ methionine diet and lavaged double distilled water； the treatment group received 2.5％ methionine diet and lavaged enalapril folic acid tablets （10 mg/kg/d）. SBP and blood homocysteine （Hcy） were measured regularly， echocardiographyexam ination was conducted， and the expression level of rat myocardial ATF6 protein and CHOP protein were detected by immunohistochemical and Western blot. Results 20 weeks after operation，the SBP， blood Hcy， inlet ventricular septal defect（IVSD） and left ventricular posterior wall diameter（LVPWD）， expression of myocardial ATF6 and CHOPin the control group were higher than those in the AAC group （P＜0.05）； the SBP，blood Hcy， IVSD and LVPWD， myocardial ATF6 and CHOP expression in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P＜0.05）. Conclusion Myocardial ATF6 and CHOP expressionin hypertension rats with HHcy was significantly higher than that in hypertensive ratswith normal Hcy， and CHOP expression was more dominant. Enalapril folic acid tablets can effectively reduce blood pressure and Hcy， mitigate myocardial ERS， relieve the myocardial hypertrophy.

Hypertension； Hyperhomocystinemia； ATF6； CHOP； Myocardial hypertrophy； Enalapril folic acid tablets.

R544.1

A

1674-4055（2016）06-0729-04

1710038 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院心內(nèi)科

趙連友，E-mail：zhaolyfmmu@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.26