肖安慶

(廣東省深圳市鹽田高級中學(xué) 518083)

細胞死亡是生物界普遍存在的生命現(xiàn)象，其方式多種多樣，近年來對細胞死亡機制的認識不斷深入。

1 非程序性細胞壞死

非程序性死亡是由于理化或生物因素作用引起細胞無序的非正常死亡，是被動的死亡過程，通常其細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不能被抑制劑阻斷。壞死初期，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹裂解，蛋白質(zhì)顆粒增多，細胞核固縮或斷裂。隨著蛋白變性降解，原有微細結(jié)構(gòu)降解。最后，細胞膜和細胞器破裂，DNA降解，細胞內(nèi)容物流出，引起周圍組織炎癥反應(yīng)。壞死細胞的形態(tài)改變主要是由酶性消化和蛋白變性引起的。參與此過程的酶，如果是來源于死亡細胞本身的溶酶體，稱為細胞自溶；若來源于浸潤壞死組織內(nèi)白細胞的溶酶體，則稱為異溶。

另有一種壞死性的細胞死亡有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，具有主動性。有關(guān)報道介紹，一種化學(xué)小分子Necrostatin-1，能抑制腫瘤壞死因子與受體的結(jié)合，專一性地阻斷細胞壞死，但對凋亡沒有抑制作用，故被命名為程序性壞死(又稱壞死樣凋亡 )[1]。

2 程序性細胞死亡

程序性細胞死亡是為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主、有序的死亡，共同點是細胞主動的死亡過程，細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠被抑制劑阻斷。程序性細胞死亡的分類方式包括基于死亡機制和基于形態(tài)學(xué)分類的兩種。

2.1 基于死亡機制的程序性細胞死亡分類 該分類方式包括細胞凋亡、自噬、類凋亡、細胞有絲分裂災(zāi)難和脹亡。

2.1.1 細胞凋亡 1972年，Kerr和Mark從形態(tài)學(xué)的角度描述了細胞的生理死亡，并命名為細胞凋亡。細胞凋亡是一種經(jīng)典型的程序性細胞死亡，涉及胱天蛋白酶(caspase)的水解、活化和信號傳遞過程。表現(xiàn)為染色質(zhì)凝集、邊緣化，細胞皺縮，細胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸外翻，細胞出芽形成凋亡小體等。細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有兩條：外源性通路(死亡受體通路)和內(nèi)源性通路(線粒體通路)。兩條信號通路匯集于下游的效應(yīng)caspase。效應(yīng)caspase在細胞凋亡的執(zhí)行階段能夠直接引起重要蛋白質(zhì)的降解和核酸酶的激活并最終導(dǎo)致細胞凋亡。也有一些凋亡不依賴于caspase，而是通過誘導(dǎo)凋亡因子等發(fā)揮效應(yīng)。

2.1.2 自噬 自噬是指細胞內(nèi)的溶酶體降解自身細胞器和其他大分子的過程。電鏡下可觀察到胞質(zhì)中有大量包裹著細胞漿和細胞器的空泡結(jié)構(gòu)，為雙層膜的自噬泡。自噬泡與溶酶體發(fā)生融合，包裹著的待降解物質(zhì)被各種酶催化分解成小分子，進入三羧酸循環(huán)。自噬是細胞處于惡劣環(huán)境時的一種生存機制[2]。

2.1.3 類凋亡 2000年，Sperandio等在293T細胞系中超表達胰島素樣生長因子受體時，發(fā)現(xiàn)一種與經(jīng)典凋亡不同的死亡表型。表現(xiàn)為胞漿空泡化，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，但沒有核固縮現(xiàn)象。類凋亡與細胞分化、生物體發(fā)育、神經(jīng)變性和何杰金氏淋巴瘤有關(guān)。

2.1.4 細胞有絲分裂災(zāi)難 1989年，Lisa Molz等發(fā)現(xiàn)對熱敏感的一種酵母突變株，細胞分裂時染色體分離發(fā)生異常。這種在DNA發(fā)生損害時，細胞無法進行完全的分裂從而導(dǎo)致四倍體或多倍體的現(xiàn)象，稱為細胞有絲分裂災(zāi)難。這種程序性細胞死亡一般沒有溶酶體的參與，且死后會被吞噬細胞所吞噬。

2.1.5 脹亡 1910年，von Reckling-hausen在骨軟化病個體中發(fā)現(xiàn)由于缺血而腫脹死亡的骨細胞，叫脹亡。脹亡的形態(tài)學(xué)特征是細胞腫脹、體積增大，胞漿空泡化，波及細胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等結(jié)構(gòu)。脹亡細胞周圍有明顯的炎癥反應(yīng)，以前被認為是壞死前的被動死亡階段，但是近年來的研究更傾向于脹亡是一個程序性的細胞死亡。例如，解偶聯(lián)蛋白高表達的細胞因缺乏能量，細胞膜上的離子泵功能喪失從而導(dǎo)致脹亡，而抑制解偶聯(lián)蛋白可以抵抗脹亡卻不能抵抗凋亡。

2.2 基于形態(tài)的程序性細胞死亡分類 該分類方法包括基于細胞核改變的分類和Clarke分類。

2.2.1 基于細胞核改變的分類 根據(jù)細胞死亡時細胞核變化是否明顯，可將程序性細胞死亡分為凋亡、凋亡樣程序性細胞死亡、壞死樣程序性細胞死亡。凋亡細胞的染色質(zhì)凝聚成球狀或半月狀；凋亡樣程序性死亡的細胞的染色質(zhì)凝聚程度較低，比凋亡細胞的染色質(zhì)疏松；壞死樣程序性死亡的細胞一般無染色質(zhì)凝聚或者只有疏松的點狀分布。

2.2.2 Clarke分類 1990年，Clarke等將程序性細胞死亡分為I類、II類和III類。I類為凋亡和細胞有絲分裂災(zāi)難，一般沒有溶酶體的參與，且死后會被吞噬細胞所吞噬；II類是自噬，形成的自吞噬泡與溶酶體融合后被消化，最被吞噬細胞吞噬；III類是壞死樣程序性細胞死亡，這類細胞死亡沒有溶酶體的參與。

表1 形態(tài)學(xué)分類與機制分類的關(guān)系

2.3 形態(tài)學(xué)分類與機制分類的關(guān)系 基于死亡機制與基于形態(tài)的程序性細胞死亡分類有重疊，兩者的關(guān)系和聯(lián)系見表1。