楊 虹，楊小紅，青玉鳳，周京國

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·個案報告·

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并大顆粒淋巴細胞白血病一例并文獻復(fù)習(xí)

楊 虹，楊小紅，青玉鳳，周京國

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是常見的慢性自身免疫性疾病，RA合并大顆粒淋巴細胞白血病(LGLL)臨床罕見，不易早期發(fā)現(xiàn)和診斷。本文報道1例RA合并LGLL患者的診治經(jīng)過，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，探討RA與LGLL的發(fā)生機制及其聯(lián)系。該例患者RA診斷明確，出現(xiàn)血細胞計數(shù)減少，經(jīng)骨髓穿刺、組織活檢及T細胞受體(TCR)重排診斷為LGLL。患者經(jīng)免疫抑制治療后，血小板計數(shù)上升。臨床應(yīng)重視RA患者血細胞計數(shù)減少現(xiàn)象，及時考慮到并發(fā)血液系統(tǒng)疾病的可能，及時安排血液及骨髓系統(tǒng)檢查。

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；白血病，大顆粒淋巴細胞；血小板減少

楊虹，楊小紅，青玉鳳，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并大顆粒淋巴細胞白血病一例并文獻復(fù)習(xí)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(23)：2851-2853.[www.chinagp.net]

YANG H,YANG X H,QING Y F,et al.Rheumatoid arthritis combined with large granular lymphocytic leukemia:a case study and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(23)：2851-2853.

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以炎性滑膜炎、滑膜增生、血管翳形成、關(guān)節(jié)軟骨及骨的持續(xù)性破壞為特征的全身性慢性自身免疫性疾病。大顆粒淋巴細胞白血病(LGLL)是以大顆粒淋巴細胞增多、粒細胞減少及貧血為主要表現(xiàn)，為臨床罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。WHO將LGLL分為3類:T細胞大顆粒淋巴細胞白血病、慢性自然殺傷細胞淋巴增生性疾病、侵襲性自然殺傷細胞白血病[1]。RA患者合并LGLL較為罕見，國內(nèi)尚罕見RA合并LGLL的病例報道。本文報道1例RA合并LGLL患者的診治經(jīng)過并文獻復(fù)習(xí)，為臨床RA患者血細胞計數(shù)減少的進一步診治提供參考。

1　病例簡介

患者，男，68歲。2011年出現(xiàn)多關(guān)節(jié)腫痛，累及雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)，雙腕關(guān)節(jié)和雙肘關(guān)節(jié)腫脹疼痛；雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)晨僵(約60 min)，經(jīng)活動后好轉(zhuǎn)，曾多次于外院及本院查C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子水平升高，診斷為RA。曾服用“正清風(fēng)痛寧、雷公藤多苷片、甲氨蝶呤”等，病情平穩(wěn)。2014年1月出現(xiàn)牙齦出血，外院查血常規(guī)示血小板計數(shù)25×109/L，未行骨髓穿刺檢查，給予中成藥治療，1周后復(fù)查血小板計數(shù)升至91×109/L，繼續(xù)服藥10余日后停用，未再出血及監(jiān)測血常規(guī)。2014-02-16，出現(xiàn)四肢瘀斑瘀點，牙齦出血，10 h前無明顯誘因出現(xiàn)左鼻出血，量少，可自行停止，口腔血皰，于2014-02-17至本院就診。

患者20余年前患有“肝炎”，已治療，具體不詳；否認結(jié)核病、高血壓病史。查體：輕度貧血貌，皮膚散在瘀斑瘀點，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，牙齦間斷出血，舌面可見血皰，鼻腔黏膜充血，左鼻底可見血痂，鼻中隔左側(cè)面可見活動性出血點，已行鼻腔填塞止血；雙肺呼吸音清晰，心率86次/min，律齊；腹軟，肝、脾肋下未捫及；雙手近端指間關(guān)節(jié)腫痛，雙腕關(guān)節(jié)活動稍受限，雙肘關(guān)節(jié)不能伸直。

診斷：RA，LGLL。

入院后立即行鼻腔填塞止血，輸血小板治療，予地塞米松40 mg靜脈滴注，1次/d；丙種球蛋白20 mg靜脈滴注，1次/d，沖擊治療3 d。復(fù)查血常規(guī)示血小板計數(shù)2×109/L，白細胞計數(shù)3.08×109/L，紅細胞計數(shù)2.89×1012/L，血紅蛋白88 g/L，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)0.004×1012/L。于地塞米松連用4 d后改用甲潑尼龍80 mg靜脈滴注，1次/d；環(huán)孢素100 mg靜脈滴注，1次/12 h抑制免疫控制病情。4 d后將甲潑尼龍改為40 mg靜脈滴注，1次/d，復(fù)查血常規(guī)示血小板計數(shù)124×109/L，白細胞計數(shù)10.50×109/L，紅細胞計數(shù)2.76×1012/L，血紅蛋白86 g/L，血小板短時間內(nèi)回升正常，繼續(xù)予以激素及環(huán)孢素控制病情，予以雷公藤20 mg，口服，3次/d；甲氨蝶呤10 mg，口服，1次/周，以及補鈣、補鉀、護胃等對癥治療，并監(jiān)測血常規(guī)、網(wǎng)織紅細胞、肝腎功能及電解質(zhì)。再次復(fù)查血常規(guī)示血小板計數(shù)365×109/L，白細胞計數(shù)6.44×109/L，紅細胞計數(shù)3.05×1012/L，血紅蛋白97 g/L，肝腎功能無明顯異常，患者病情穩(wěn)定，激素改為潑尼松50 mg，口服，1次/d。病情好轉(zhuǎn)，于2014-03-08出院。目前患者定期復(fù)查，一般狀況良好，血常規(guī)未見明顯異常，無瘀斑瘀點。

2　討論

RA是系統(tǒng)性自身免疫性疾病，全球患病率為0.5%～1.0%[2]，我國患病率為0.3%～0.4%[3]。該病早期致殘率高，未經(jīng)治療的RA患者3年內(nèi)關(guān)節(jié)破壞達70%，20年內(nèi)病死率達35%[4]。RA患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險顯著高于正常人群[5]，但RA合并LGLL極少見。根據(jù)1987年美國風(fēng)濕病協(xié)會關(guān)于RA的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，本例患者診斷RA明確。患者為老年男性，有血細胞減少病史，但查體未見肝、脾大，為明確病因進一步行骨髓細胞學(xué)、免疫表型及TCR重排檢查，結(jié)果提示為T-LGLL，確診為LGLL。

RA患者常合并血液系統(tǒng)受累，可表現(xiàn)為血小板計數(shù)減少、貧血等，因此該例患者發(fā)病初期血小板計數(shù)減少未引起重視。另外，該例患者在病程中曾使用免疫抑制劑，不能完全排除LGLL發(fā)病與藥物作用有關(guān)。已有報道雷公藤、甲氨蝶呤等抗風(fēng)濕藥物對骨髓有一定的抑制作用，并對更新快的細胞有明顯的毒性作用，發(fā)生率為3.5%，其可使淋巴細胞、紅細胞、粒細胞甚至全血細胞計數(shù)減少，以粒細胞計數(shù)減少最為常見，極少數(shù)患者可出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血和再生障礙性貧血[7-8]。雷公藤、甲氨蝶呤引起骨髓抑制的機制可能與影響DNA合成、復(fù)制有關(guān)[7-8]，因此臨床使用抗風(fēng)濕藥物時應(yīng)定期監(jiān)測血液系統(tǒng)情況，以提高治療的安全性。

目前RA與LGLL的病因和發(fā)病機制研究尚未完全明確，二者是否存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)以及是否與藥物作用等均有待進一步研究。法國一項隊列研究顯示，部分LGLL患者可檢測到類風(fēng)濕因子和抗核抗體，包括溶血性貧血、純紅細胞再生障礙(PRCA)、免疫性血小板減少、干燥綜合征和RA在內(nèi)的自身免疫性疾病可能與LGLL相關(guān)[9]。然而，國內(nèi)報道的22例LGLL患者未見合并有RA[10]。自身免疫性疾病患者多具有血液系統(tǒng)的遺傳因素，研究顯示，RA是抗原驅(qū)動、T淋巴細胞介導(dǎo)的全身性自身免疫疾病[11]。B淋巴細胞通過呈遞抗原、產(chǎn)生自身抗體和分泌細胞因子，作用于T淋巴細胞，特別是輔助性T淋巴細胞亞群Th1/Th2、Th17、Treg細胞，產(chǎn)生細胞因子白介素4、白介素10、白介素17、腫瘤壞死因子α等，影響疾病的進程[12]。一些細胞內(nèi)信號通路的調(diào)節(jié)異常，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)、細胞因子白介素15，與內(nèi)源性抗LGLL細胞凋亡有關(guān)[13]。HODGE等[14]研究發(fā)現(xiàn)，白介素2家族中的白介素15是自身免疫性疾病和腫瘤的關(guān)鍵因子，其使白血病細胞發(fā)生凋亡抵抗而持續(xù)存活。ZHANG等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血小板衍生生長因子(PDGF)和白介素15是信號通路FAS/Fas配體、JAK/STAT和PI3K、MAPK/ERK/Ras、PI3K-Akt、NF-κB以及鞘脂通路的主要調(diào)節(jié)劑，從而使LGLL逃逸細胞毒T細胞(CTL)介導(dǎo)的活化誘導(dǎo)細胞死亡(AICD)。RA、LGLL均與自身免疫紊亂密切相關(guān)，并且RA通過STAT產(chǎn)生各種細胞因子，細胞因子又可能通過STAT促使LGLL細胞產(chǎn)生凋亡抵抗，最終影響造血系統(tǒng)功能。

綜上所述，RA和LGLL的發(fā)病機制尚不完全明確，LGLL臨床治療困難，兩種疾病是否具有共同的發(fā)病機制以及是否與藥物作用有關(guān)，仍待進一步臨床研究。筆者認為，RA患者血細胞計數(shù)減少現(xiàn)象不可忽視，應(yīng)及時考慮到并發(fā)血液系統(tǒng)疾病的可能，及時安排血液及骨髓系統(tǒng)檢查從而排除惡性腫瘤，減少誤診、漏診。

作者貢獻：楊虹進行課題設(shè)計與實施、資料收集整理、成文并對文章負責(zé)；楊小紅、青玉鳳進行課題設(shè)計與實施、評估、資料收集整理；周京國進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Rheumatoid Arthritis Combined With Large Granular Lymphocytic Leukemia:A Case Study and Literature Review

YANGHong,YANGXiao-hong,QINGYu-feng,ZHOUJing-guo.

DepartmentofRheumatismandImmunity,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,China

ZHOUJing-guo，DepartmentofRheumatismandImmunity,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,China；E-mail:jgzhou@nsmc.edu.cn

Rheumatoid arthritis(RA) is a common chronic autoimmune disease,but RA combined with large granular lymphocytic leukemia(LGLL) is rare clinically,which is difficult to detect and diagnose in early stages.The paper reported the diagnosis and treating process of one case of RA combined with LGLL,reviewed relevant literature,and discussed the occurring mechanism of RA and LGLL and their connections.RA diagnostic result of this patient was clear with a decrease of cytometry;after bone marrow aspiration,biopsy and T cell receptor(TCR) rearrangement,we diagnosed the patient with LGLL.After immunosuppressive therapy,the platelet count of the patient got increased.Therefore,attention should be paid to the decrease of cytometry phenomenon of RA patients,the possibility of concurrent disease of the hematologic system should be timely taken into consideration,and the blood and bone marrow system examination should be arranged in time.

Arthritis，rheumatoid;Leukemia，large granular lymphocytic;Thrombocytopenia

四川省教育廳科研創(chuàng)新團隊基金(14TD0021)——風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)與臨床研究

637000四川省南充市，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(楊虹，青玉鳳，周京國)；川北醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室(楊小紅)

周京國，637000四川省南充市，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科；E-mail:jgzhou@nsmc.edu.cn

R 593.22 R 733.7

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.23.024

2015-12-31；

2016-05-03)