張成寶，閆波，李來傳

經(jīng)冠狀動脈自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植治療急性心肌梗死的遠(yuǎn)期有效性評價(jià)
--對11個(gè)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的Meta分析

張成寶1，閆波2，李來傳3

目的 評價(jià)經(jīng)冠狀動脈移植骨髓干細(xì)胞治療急性心肌梗死（AMI）的遠(yuǎn)期效果。方法 計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE（1950～2015.02）、EMBASE（1980～2015.02）和Cochrane圖書館（2015.02）。按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行篩選，并提取資料，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚評價(jià)工具評價(jià)所納入的研究，應(yīng)用STATA12.0和RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入11項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共1532例患者，平均隨訪32個(gè)月。Meta分析結(jié)果表明，與對照組相比，骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植治療可明顯提高左室射血分?jǐn)?shù)4.47%（95%CI：3.17～5.77，P＜0.01），明顯減少左室舒張末期容積和左室收縮末期容積。但對全因死亡、再發(fā)心肌梗死和心力衰竭入院率無明顯影響。結(jié)論 經(jīng)冠狀動脈注射自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞可改善AMI后心臟功能，但對心血管不良事件的發(fā)生無明顯影響。由于本研究入選的臨床試驗(yàn)規(guī)模都較小，研究質(zhì)量有些缺陷，需要更多設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

Meta分析；細(xì)胞治療；急性心肌梗死；心血管不良事件

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠狀動脈病變基礎(chǔ)上，發(fā)生斑塊破裂導(dǎo)致大量血小板激活、聚集，形成大量血栓、導(dǎo)致嚴(yán)重血管痙攣，使冠狀動脈血供減少或消失，導(dǎo)致相應(yīng)的心肌產(chǎn)生嚴(yán)重而持久的缺血、壞死和凋亡。盡管藥物、器械和外科治療在不斷取得進(jìn)步，但心肌梗死后大量心肌細(xì)胞壞死、凋亡，使心功能進(jìn)行性惡化，最終導(dǎo)致心力衰竭的高患病率和高死亡率［1］。

通過一系列的基礎(chǔ)、臨床研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞具有轉(zhuǎn)分化為心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和旁分泌功能，可改善AMI后心功能不全，具有良好的安全性以及有效性［1，2］。由于AMI后心臟內(nèi)源性再生修復(fù)能力差［2］，應(yīng)用干細(xì)胞治療AMI成為可行的一種方法［3］。ASTAM等試驗(yàn)［4-6］發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療對改善心功能無幫助；而其他一些研究［7，8］發(fā)現(xiàn)，骨髓干細(xì)胞治療可明顯改善心肌梗死后心功能，僅有短期獲益［9，10］，但是否存在長期效果仍有爭議［11］，因此需評估干細(xì)胞治療能否改善患者的長期預(yù)后。因此，我們開展此項(xiàng)研究，來評價(jià)干細(xì)胞治療AMI的長期效果。

1 資料和方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究對象 接受自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植治療的AMI患者為研究對象。

1.1.2干預(yù)及對照措施 干細(xì)胞組給予經(jīng)冠狀動脈注射骨髓單個(gè)核細(xì)胞，對照組給予注射生理鹽水。

1.1.3結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：心臟功能指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV），左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）。次要結(jié)局指標(biāo)：主要不良心血管事件，包括全因死亡、再發(fā)心肌梗死和心衰住院率。

1.1.4研究類型 入組研究均為隨機(jī)對照研究。

1.1.5入組和排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：①為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），隨訪時(shí)間不少于12個(gè)月；②入選患者為AMI患者；③干細(xì)胞采用骨髓單個(gè)核細(xì)胞，經(jīng)冠狀動脈給予；④包含有觀察的結(jié)局指標(biāo)；主要排除標(biāo)準(zhǔn)有：①非臨床試驗(yàn)，非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②非急性心肌梗死患者；③干細(xì)胞不是來源于骨髓單個(gè)核細(xì)胞；④缺乏主要觀察指標(biāo)。

1.2文獻(xiàn)檢索 我們從以下數(shù)據(jù)庫檢索骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療AMI患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)：包括MEDLINE（1950年～2015年2月）、EMBASE （1980年～2015年2月）和Cochrane圖書館（到2015年第2期）、Cochrane對照試驗(yàn)中心注冊庫（到2015年2月）。主要檢索詞包括：“骨髓單個(gè)核細(xì)胞”、“急性心肌梗死”、“隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)”、“心臟功能”、“左心室射血分?jǐn)?shù)”和“心血管不良事件”。

以PubMed為例，具體檢索策略：#1：“bone marrow mononuclear cell”； #2：“acute myocardial infarction” OR AMI； #3：“randomized controlled trial” OR RCT； #4：heart function；#5：“l(fā)eft ventricular ejection fraction”O(jiān)R LVEF；#6：#1 AND #2 AND #3 AND （#4 OR #5）。

1.3資料提取 按照數(shù)據(jù)提取表，由兩名評價(jià)者獨(dú)立收集試驗(yàn)患者人數(shù)、年齡、性別、高血壓、糖尿病患病率，干細(xì)胞輸入時(shí)間和細(xì)胞數(shù)量，隨訪的心臟功能情況、心血管事件發(fā)生率和隨訪事件，以及入選隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)。通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要以及全文，分類評價(jià)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；遇到不同意見時(shí)通過討論解決，或者咨詢第三位評價(jià)者。

1.4質(zhì)量評價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.3的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量：采用何種隨機(jī)分配方法、是否進(jìn)行分配隱藏、有無采用盲法評價(jià)、有無數(shù)據(jù)偏倚、是否選擇性報(bào)告結(jié)果及有無其它偏倚。各條目評價(jià)結(jié)果按“是”（低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)）、“不清楚”（中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)）和“否”（高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)）表示，并以偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖呈現(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用STATA 12.0（STATA公司，加利福尼亞，美國）和Review Manager 5.3 （Cochrane network）進(jìn)行上述的所有的統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)主要結(jié)局觀察指標(biāo)為定量變量資料時(shí)，應(yīng)用加權(quán)均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）作為效應(yīng)量；同時(shí)，當(dāng)主要結(jié)局觀察指標(biāo)為二分類變量資料時(shí)，應(yīng)用相對危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）作為效應(yīng)量；兩種效應(yīng)量均采用95%可信區(qū)間（CI）來表示。

我們應(yīng)用D-L隨機(jī)效應(yīng)模型［12］估計(jì)合并的效應(yīng)量，各項(xiàng)主要和次要的臨床結(jié)局指標(biāo)的評價(jià)均應(yīng)用森林圖來表示。同時(shí)采用漏斗圖對納入的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評價(jià)，I2和χ2檢驗(yàn)來評價(jià)各隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究間的異質(zhì)性，如果I2＞50%表示有顯著異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)，采用敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，剔除質(zhì)量不佳的研究；若I2＜50%表示無明顯的異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到653篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目、摘要，剔除629篇無關(guān)文獻(xiàn)；閱讀全文后剔除13篇文獻(xiàn)，包括非AMI研究（2篇），病例對照研究（5篇），短期隨訪研究（3篇）和綜述（3篇），最后納入11篇文獻(xiàn)（圖1）。

2.2納入研究的一般特征 本研究共納入11項(xiàng)RCTs［11，13-22］，其中有一項(xiàng)研究Meluzin 2008［13］包含兩個(gè)比較組，分別為①對照組和低劑量治療組比較、②對照組和高劑量治療組比較，其結(jié)局指標(biāo)是LVEF。入組RCTs共有1532例患者，平均隨訪時(shí)間為32個(gè)月，其中年齡為53.3±3.5歲，男性占75.4%；冠心病危險(xiǎn)因素中，高血壓患者占48.3%，2型糖尿病占18.1%；均經(jīng)冠狀動脈輸注骨髓干細(xì)胞，干細(xì)胞數(shù)量為（137.1±101.2）× 106個(gè)（表1）。

2.3納入研究的質(zhì)量評價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.3的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，入選的11項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量學(xué)存在一些缺陷，分別為Meluzin 2008［13］、Youself 2009［14］和Piepoli 201019，這三項(xiàng)臨床研究對隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏的應(yīng)用以及盲法的運(yùn)用方面存在不足，或者文獻(xiàn)中未提及，其他隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量都比較高（圖2、圖3）。

圖1　篩查研究的流程圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1細(xì)胞治療對AMI患者心功能的影響 總共有10項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究報(bào)告了LVEF的數(shù)據(jù)，因I2=74.4%，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)，結(jié)果表明骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療組LVEF較對照組增加4.47%（95%CI：3.17～ 5.77，P=0.00）（圖4）。漏斗圖存在發(fā)表性偏倚（圖5），將質(zhì)量欠佳的三個(gè)研究（Meluzin 2008［13］、Youself 2009［14］和Piepoli 201019）去掉后重新分析，發(fā)現(xiàn)LVEF變化同前一致（WMD=3.83%；95%CI：3.21～4.03，P=0.00）。

隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果表明骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療組的LVEDV較對照組減少6.08 mL（95% CI：-10.84～ -1.31， P=0.00）（圖6）。LVESV較對照組減少8.39 mL（95%CI：-13.87～ -2.91，P=0.00）（圖7）。同樣，將質(zhì)量欠佳的三個(gè)研究（Meluzin 2008［13］、Youself 2009［14］和Piepoli 201019）去掉后重新分析，發(fā)現(xiàn)LVEDV和LVESV變化同前一致（WMD=-5.71 mL；95%CI：-9.34～-2.37，P=0.00；I2=48.5%和WMD=-8.02 mL； 95%CI：-11.77～ -2.15，P=0.00）。

圖2　入選研究的質(zhì)量學(xué)評價(jià)——偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

圖3　入選研究的質(zhì)量學(xué)評價(jià)——偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.4.2心血管不良事件的影響 總共有7項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究報(bào)告了全因死亡的數(shù)據(jù)，當(dāng)隨訪至少1年時(shí)，骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療組的全因死亡有所減少（RR=0.60，95%CI：0.32～1.10）。有4項(xiàng)研究報(bào)告再發(fā)AMI的數(shù)據(jù)，干細(xì)胞治療可減少AMI的再發(fā)生率（RR=0.59，95%CI：0.28～1.23）。有3項(xiàng)研究報(bào)告心衰住院率的數(shù)據(jù)，干細(xì)胞治療組的心衰住院率有所降低（RR=0.76，95%CI：0.42～1.37，I2=0.0%），差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。綜合全因死亡、再發(fā)AMI和心衰住院率等心血管不良事件，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療可明顯降低主要心血管不良事件發(fā)生率（RR=0.69，95%CI：0.51～0.94，P= 0.01）（圖8）。

表1　納入研究的基本特征

圖4　骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療急性心梗對左心室射血分?jǐn)?shù)的影響

圖5　骨髓單個(gè)核心細(xì)胞治療對左室射血分?jǐn)?shù)影響的漏斗圖

圖6　骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療急性心梗對左心室舒張末期容積的影響

圖7　骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療急性心梗對左心室收縮末期容積的影響

圖8　骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療心梗對心血管不良事件的影響

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冠狀動脈自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植治療AMI可長期改善心肌梗死后心功能，提高左心室射血分?jǐn)?shù)，減小左室舒張和收縮末期容積。但對死亡、再發(fā)心肌梗死和心力衰竭住院率無明顯影響。

干細(xì)胞可短期改善心肌梗死后心功能。自2001年第一例應(yīng)用經(jīng)冠狀動脈移植自體骨髓干細(xì)胞治療AMI［23］的臨床隨機(jī)對照研究以來，相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究得到極大的發(fā)展。近期數(shù)個(gè)薈萃分析［9，10］發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植可顯著提高AMI患者的LVEF［24］，與介入治療術(shù)［25］和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）［26］對AMI后心臟功能的影響效果基本相似，并且LVEF的改善可有效降低心血管死亡率和心血管不良事件的發(fā)生［27］。因此，目前認(rèn)為骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植可以在短期內(nèi)改善AMI后左心功能情況。

一系列研究發(fā)現(xiàn)，骨髓單個(gè)核細(xì)胞可通過多種機(jī)制提高AMI后心臟功能，有以下幾種機(jī)制：①骨髓單個(gè)核細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為心肌細(xì)胞［30］；②骨髓單個(gè)核細(xì)胞可通過旁分泌機(jī)制分泌多種具有營養(yǎng)作用的細(xì)胞因子，促進(jìn)心梗邊緣區(qū)的受損心肌細(xì)胞存活和增殖［30］，降低心肌細(xì)胞壞死、凋亡；③移植的骨髓單個(gè)核細(xì)胞可激活內(nèi)源性心臟干細(xì)胞，促其再生為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞［31］；④移植的骨髓單個(gè)核細(xì)胞可與原位的心肌細(xì)胞融合，減輕受損心肌細(xì)胞的損傷［32］。

自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療具有較好的安全性。但仍有可能發(fā)生一些潛在的嚴(yán)重后果［33］。例如誘發(fā)腫瘤：一些研究發(fā)現(xiàn)，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與黑色素瘤細(xì)胞植入到健康大鼠體內(nèi)后可引發(fā)黑色素瘤，但是單獨(dú)的黑色素瘤細(xì)胞并不會導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。此外，隨著對多潛能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞的研究和應(yīng)用，腫瘤產(chǎn)生更加容易，因此需要進(jìn)行更多相關(guān)基礎(chǔ)、甚至臨床試驗(yàn)研究，最終避免腫瘤產(chǎn)生。

干細(xì)胞能否長期改善AMI后心功能，仍存有爭議［28］。Youself 2009研究［14］、Assmus 2014試驗(yàn)［21］結(jié)果顯示，骨髓單個(gè)核細(xì)胞可長期顯著的提高AMI后患者的左心室射血分?jǐn)?shù)；但是，其他一些臨床試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)骨髓單個(gè)核細(xì)胞對AMI患者的獲益。其中Meyer 2009試驗(yàn)［11］、Beitness 2009試驗(yàn)［16］未顯示出骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療的長期獲益；例如，Meyer 2009試驗(yàn)［11］發(fā)現(xiàn)：在經(jīng)過18個(gè)月隨訪后，兩組患者的心功能均有所改善，但差異并無顯著性意義，因此，骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療并不能持久提高AMI后心功能。通過進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)這些試驗(yàn)的規(guī)模較小，入選患者人數(shù)少（每組30例左右），因此得出的陰性結(jié)果可能與樣本量小相關(guān)。綜合上述研究，我們發(fā)現(xiàn)骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療可長期提高AMI后心功能情況，但是也需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

一些研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療降低AMI患者心血管不良事件發(fā)生率。近期發(fā)表的Assmus 2014臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)［21］發(fā)現(xiàn)提示骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療可顯著減少AMI患者主要心血管不良事件。但其它研究，Meyer 2009［11］、Beitness 2009［16］和Traverse 2014［22］等顯示，骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療對AMI患者的死亡、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭住院率等無顯著的影響。我們發(fā)現(xiàn)骨髓單個(gè)核細(xì)胞可降低AMI患者的全因死亡率、再發(fā)心肌梗死率以及心衰住院率，但是差異沒有顯著意義，但是由于入選的試驗(yàn)較少，所以也需要更多的大規(guī)模高質(zhì)量的試驗(yàn)來驗(yàn)證。

骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療對心臟功能的長期獲益：經(jīng)冠狀動脈移植干細(xì)胞治療可改善AMI后心功能，提高LVEF，減小LVEDV和LVESV，但對死亡、心肌梗死和心衰住院率無明顯影響。但是由于本研究入選的臨床試驗(yàn)規(guī)模小，且存在一些發(fā)表偏倚，因此需要更多的高質(zhì)量大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

4 結(jié)論

骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療對心臟功能的長期獲益：經(jīng)冠狀動脈移植干細(xì)胞治療可改善AMI后心功能，提高左心室射血分?jǐn)?shù)，減小左室舒張末期和收縮末期容積，但對死亡、心肌梗死和心衰住院率無明顯影響。但是由于本研究入選的臨床試驗(yàn)規(guī)模小，且存在一些發(fā)表偏倚，因此需要更多的高質(zhì)量大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

［1］ Garza MA，Wason EA，Zhang JQ. Cardiac remodeling and physical training post myocardial infarction［J］. World J Cardiol，2015，7（2）: 52-64.

［2］ Li RA. Cardiovascular regeneration［J］. Stem Cell Res Ther，2014，5（6）: 141.

［3］ Young PP，Schafer R. Cell-based therapies for cardiac disease:a cellular therapist’s perspective［J］. Transfusion，2015，55（2）:441-51.

［4］ Lunde K，Solheim S，Aakhus S，et al. Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction［J］. New Engl J Med， 2006，355（12）: 1199-209.

［5］ Tendera M，Wojakowski W，Ruzyllo W，et al. Intracoronary infusion of bone marrow-derived selected CD34+CXCR4+ cells and nonselected mononuclear cells in patients with acute STEMI and reduced left ventricular ejection fraction: results of randomized， multicentre Myocardial Regeneration by Intracoronary Infusion of Selected Population of Stem Cells in Acute Myocardial Infarction （REGENT）Trial［J］. Eur Heart J，2009，30（11）:1313-21.

［6］ Janssens S，Dubois C，Bogaert J，et al. Autologous bone marrow-derived stem-cell transfer in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: double-blind， randomised controlled trial［J］. Lancet，2006，367（9505）:113-21.

［7］ Wollert KC，Meyer GP，Lotz J，et al. Intracoronary autologous bonemarrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial［J］. Lancet，2004，364（9429）:141-8.

［8］ Schachinger V，Erbs S，Elsasser A，et al. Intracoronary bone marrowderived progenitor cells in acute myocardial infarction［J］. New Engl J Med，2006，355（12）:1210-21.

［9］ 費(fèi)宇行，裘毅鋼，李晶. 骨髓干細(xì)胞移植改善心肌梗死患者左室重構(gòu)的meta分析［J］.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2011，3（4）:255-6.

［10］ Abdel-Latif A，Bolli R，Tleyjeh IM，et al. Adult bone marrow-derived cells for cardiac repair: a systematic review and meta-analysis［J］. Arch Intern Med，2007，167（10）:989-97.

［11］ Meyer GP，Wollert KC，Lotz J，et al. Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: 5-year follow-up from the randomized-controlled BOOST trial［J］. Eur Heart J，2009，30（24）: 2978-84.

［12］ DerSimonian R，Laird N. Meta-analysis in clinical trials［J］. Control clin trials，1986，7（3）:177-88.

［13］ Meluzin J，Janousek S，Mayer J，et al. Three-， 6-， and 12-month results of autologous transplantation of mononuclear bone marrow cells in patients with acute myocardial infarction［J］. Intern J Cardiol，2008，128（2）:185-92.

［14］ Yousef M，Schannwell CM，Kostering M，et al. The BALANCE Study: clinical benefit and long-term outcome after intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in patients with acute myocardialinfarction［J］. J Am Coll Cardiol，2009，53（24）: 2262-9.

［15］ Cao F，Sun D，Li C，et al. Long-term myocardial functional improvement after autologous bone marrow mononuclear cells transplantation in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: 4 years follow-up［J］. Eur Heart J，2009，30（16）:1986-94.

［16］ Beitnes JO，Hopp E，Lunde K，et al. Long-term results after intracoronary injection of autologous mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction: the ASTAMI randomised， controlled study［J］. Heart，2009，95（24）:1983-9.

［17］ Yao K，Huang R，Sun A，et al. Repeated autologous bone marrow mononuclear cell therapy in patients with large myocardial infarction［J］. Eur J Heart Fail，2009，11（7）: 691-8.

［18］ Grajek S，Popiel M，Gil L，et al. Influence of bone marrow stem cells on left ventricle perfusion and ejection fraction in patients with acute myocardial infarction of anterior wall: randomized clinical trial: Impact of bone marrow stem cell intracoronary infusion on improvement of microcirculation［J］. Eur Heart J，2010，31（6）:691-702.

［19］ Piepoli MF，Vallisa D，Arbasi M，et al. Bone marrow cell transplantation improves cardiac， autonomic， and functional indexes in acute anterior myocardial infarction patients （Cardiac Study） ［J］. Eur J Heart Fail，2010，12（2）:172-80.

［20］ Delewi R，van der Laan AM，Robbers LF，et al. Long term outcome after mononuclear bone marrow or peripheral blood cells infusion after myocardial infarction［J］. Heart，2015，101（5）:363-8.

［21］ Assmus B，Leistner DM，Schachinger V，et al. Long-term clinical outcome after intracoronary application of bone marrow-derived mononuclear cells for acute myocardial infarction: migratory capacity of administered cells determines event-free survival［J］. Eur Heart J，2014，35（19）:1275-83.

［22］ Traverse JH，Henry TD，Pepine CJ，et al. One-year follow-up of intracoronary stem cell delivery on left-ventricular function following ST-elevation myocardial infarction［J］. JAMA，2014，311（3）:301-2.

［23］ Jeevanantham V，Afzal MR，Zuba-Surma EK，et al. Clinical trials of cardiac repair with adult bone marrow-derived cells［J］. Methods Mol Biol，2013，1036:179-205.

［24］ Strauer BE，Steinhoff G. 10 years of intracoronary and intramyocardial bone marrow stem cell therapy of the heart: from the methodological origin to clinical practice［J］. J Am Coll Cardiol，2011，58（11）:1095-104.

［25］ Abbate A，Biondi-Zoccai GG，Appleton DL，et al. Survival and cardiac remodeling benefits in patients undergoing late percutaneous coronary intervention of the infarct-related artery: evidence from a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. J Am Coll Cardiol，2008，51（9）:956-64.

［26］ Solomon SD，Skali H，Anavekar NS，et al. Changes in ventricular size and function in patients treated with valsartan， captopril， or both after myocardial infarction［J］. Circulation，2005，111（25）:3411-9.

［27］ Wong M，Staszewsky L，Latini R，et al. Severity of left ventricular remodeling defines outcomes and response to therapy in heart failure: Valsartan heart failure trial （Val-HeFT） echocardiographic data［J］. J Am Coll Cardiol，2004，43（11）:2022-7.

［28］ Reinecke H，Murry CE. Taking the death toll after cardiomyocyte grafting: a reminder of the importance of quantitative biology［J］. J Mol Cell Cardiol， 2002， 34（3）: 251-3.

［29］ Laflamme MA，Chen KY，Naumova AV，et al. Cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells in pro-survival factors enhance function of infarcted rat hearts［J］. Nature Biotech，2007，25（9）:1015-24.

［30］ Oh H，Bradfute SB，Gallardo TD，et al. Cardiac progenitor cells from adult myocardium: homing， differentiation， and fusion after infarction ［J］. Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（21）:12313-8.

［31］ Yamakawa H，leda M. Strategies for heart regeneration［J］. Int Heart J，2015，56（1）:1-5.

［32］ Catacchio I，Berardi S，Reale A，et al. Evidence for bone marrow adult stem cell plasticity:properties，molecular mechanisms，negative aspects，and clinical applications of hematopoietic and mesenchymal stem cells transdifferentiation［J］. Stem Cells Int，2013，2013:589139.

［33］ 童春，郭智. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究［J］.實(shí)用癌癥雜志，2015，30（1）:153-5.

本文編輯：阮燕萍

Long-term effectiveness of intracoronary autologous marrow mononuclear cell transplantation in treatment of acute myocardial infarction: a Meta-analysis of 11 randomized controlled trials

ZHANG Cheng-bao*， YAN Bo， LI Lai-chuan. *Intensive care unit， ZiBo Hospital Of Chinese Traditional And Western Medicine，ZiBo，ShanDong.

YAN Bo， E-mail: yb148120@163.com

Objective To review the long-term effectiveness of intracoronary transplantation of autologous marrow mononuclear cell in treatment of acute myocardial infarction （AMI）. Methods The databases of MedLine （1950～2015.2）， EMbase （1980～2015.2） and Cochrane Library （2015.2） were retrieved with computer， and the data was screened and extracted by 2 independent researchers according to inclusion and exclusion criteria. The included data was reviewed by using Cochrane bias review tool， and given the Meta-analysis by using STATA12.0 software and RevMan5.3 software. Results There were totally 11 clinical controlled trials （1532 cases） included and followed up for 32 m averagely. The results of Meta-analysis showed that the transplantation of autologous marrow mononuclear cell increased left ventricular ejection fraction （LVEF） by 4.47% （95%CI: 3.17～5.77，P＜0.01）， and decreased significantly left ventricular end-diastolic volume and left ventricular end-systolic volume in treatment group compared with control group， but the implantation had no significant influence on all-cause mortality， relapsed myocardial infarction and admission rate due to heart failure. Conclusion The transplantation of autologous marrow mononuclear cell can improve the heart function after AMI but had no significant influence on adverse cardiovascular events. As the scale of clinical trials is smaller in this study and quality is lower， more clinical trials with better design and large scale are needed to confirming the conclusion.

Meta-analysis； Cell therapy； Acute myocardial infarction； Adverse cardiovascular events

閆波，E-mail:yb148120@163.com

R541.4

A

1674-4055（2016）01-0017-06

1255026 淄博，淄博市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；2255300 淄博，中國人民解放軍第一四八醫(yī)院急診科；3261000 濰坊，山東濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.01.04