林富榮，秦亮，蔣明（常州大學江蘇省先進催化與綠色制造協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 常州 364；江蘇佳華新材料科技有限公司，江蘇 常州 368）

研究開發(fā)

米格列奈鈣的合成新工藝

林富榮1，秦亮1，蔣明2
（1常州大學江蘇省先進催化與綠色制造協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 常州 213164；2江蘇佳華新材料科技有限公司，江蘇 常州 213168）

（S）-2-芐基丁二酸脫水生成酸酐后與順式全氫異吲哚反應生成米格列奈酸及其異構體副產(chǎn)物酸。將副產(chǎn)物酸分離出并異構化為米格列奈酸；米格列奈酸經(jīng)成鹽得產(chǎn)品米格列奈鈣。考察了工藝條件對反應的影響，結果表明：以10mL甲苯為溶劑，5mL乙酸酐為脫水劑，0.03mol （S）-2-芐基丁二酸在110℃下脫水反應1h，酸酐收率可達90.49%；酸酐與順式全氫異吲哚反應產(chǎn)物收率可達97.60%；用乙酸乙酯對產(chǎn)物米格列奈酸及其異構體副產(chǎn)物酸進行分離后，二者HPLC含量均高于98%；以甲苯為溶劑，回流反應3h，異構體副產(chǎn)物酸異構化為米格列奈酸，轉化率達到57.65%；產(chǎn)品米格列奈鈣總收率可達67.49%，HPLC含量高達99.25%。中間體和產(chǎn)物結構用1H NMR進行表征確認。

藥物；米格列奈鈣；合成；異構體；分離

米格列奈鈣（mitiglinide calcium），化學名為雙（2S）-2-芐基-3-（cis-六氫異吲哚啉-2-羰基）-丙酸一鈣二水合物，是由日本橘生制藥公司開發(fā)的一種Ⅱ型糖尿病治療藥物。與傳統(tǒng)藥物相比，具有起效更快、療效更強、給藥靈活、安全性高等優(yōu)點，有“體外胰腺”之美稱［1-2］。文獻報道的合成方法多以（S）-2-芐基丁二酸為主要原料，依據(jù)合成路線的不同可以分為活性酯法、酰胺法和酸酐法。

活性酯法［3-4］是將（S）-2-芐基丁二酸與羥基化合物反應生成二元活性酯，二元活性酯與順式全氫異吲哚發(fā)生選擇性酰胺化反應，再經(jīng)水解得米格列奈酸，酸經(jīng)成鹽得目標產(chǎn)品。該方法反應步驟多，中間體分離與提純困難，實驗處理過程繁瑣，目標產(chǎn)品收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

酰胺法［5-6］是將（S）-2-芐基丁二酸與咪唑反應生成二元酰胺，二元酰胺與順式全氫異吲哚發(fā)生選擇性酰胺交換反應，再經(jīng)水解得米格列奈酸，這三步反應以“一鍋法”法進行，所得米格列奈酸再經(jīng)成鹽得目標產(chǎn)品?！耙诲伔ā焙喕藢嶒灢僮?，但二元酰胺活性差，與順式全氫異吲哚酰胺交換反應收率較低，而且事實上所得產(chǎn)品中仍存在異構體副產(chǎn)物。

酸酐法［7-12］是將（S）-2-芐基丁二酸制備成酸酐，酸酐與順式全氫異吲哚發(fā)生酰胺化反應生成米格列奈酸，酸再經(jīng)成鹽得目標產(chǎn)品。酸酐法中間體酸酐相對易得且反應活性高，工藝簡潔，產(chǎn)品收率高。但該法由于酸酐分子中兩個羰基的電子與位阻效應差別小，導致酰胺化反應區(qū)域選擇性差，或存在產(chǎn)品轉化為其異構體的現(xiàn)象，所得產(chǎn)物中異構體副產(chǎn)物含量高［4］，進而影響到產(chǎn)品純度。若能提高該法酰胺化反應的區(qū)域選擇性，或把酰胺化副產(chǎn)物分離出來，提高產(chǎn)物純度，最終得到合格產(chǎn)品，則該法將優(yōu)于活性酯法與酰胺法。

實驗以（S）-2-芐基丁二酸為原料，用甲苯代替文獻［9-12］中所用的價格高、易揮發(fā)的溶劑異丙醚，在乙酸酐存在下經(jīng)脫水生成（S）-2-芐基丁二酸酐，酸酐與順式全氫異吲哚發(fā)生酰胺化反應，生成米格列奈酸a及其異構體副產(chǎn)物酸b。將米格列奈酸a與異構體副產(chǎn)物b分離，副產(chǎn)物b異構化為米格列奈酸a，由合并所得米格列奈酸a經(jīng)成鹽得產(chǎn)品米格列奈鈣。實驗不僅對酰胺化產(chǎn)物進行了分離純化，而且將分離出的異構體副產(chǎn)物異構化為米格列奈酸，使異構體副產(chǎn)物可控的同時有效提高了目標產(chǎn)品的收率。合成路線如圖1所示。

圖1　米格列奈鈣的合成路線

1　實驗部分

1.1主要儀器與原料

ARX-500 MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司；島津 CTO-20A型液相色譜，日本島津公司；RE52CS-1旋轉蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；WRS-2微機熔點儀，上海精密科學儀器有限公司。

（S）-2-芐基丁二酸，工業(yè)品，鹽城康福生化技術開發(fā)有限公司；順式全氫異吲哚，工業(yè)品，鹽城康福生化技術開發(fā)有限公司；二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、乙酸酐、氫氧化鈉、氯化鈉、無水氯化鈣、鹽酸、無水硫酸鈉分析純，國藥集團化學試劑有限公司。

1.2實驗步驟

1.2.1（S）-2-芐基丁二酸酐的制備

在 100mL三口燒瓶中加入（S）-2-芐基丁二酸（6.40g，30.77mmol），5mL乙酸酐，10mL甲苯，攪拌回流反應1h，反應結束，冷卻結晶，過濾，干燥得白色片狀晶體5.29g，色譜分析含量99.20%，收率 90.49%。溶點126.3～126.6℃（文獻值［12］：熔點125.3～126.2℃）。1H NMR（500MHz，CD3Cl），δ：2.69～2.74（m，1H），2.91～3.04（m，2H），3.23～3.26（m，1H），3.42～3.48（m，1H），7.17～7.35 （m，5H）。

1.2.2米格列奈酸的制備與分離

將（S）-2-芐基丁二酸酐（5.29g，27.84mmol），70mL二氯甲烷依次加入100mL三口燒瓶中，冰鹽浴條件下，緩慢滴加順式全氫異吲哚（3.59g，28.72mmol）的二氯甲烷溶液，攪拌反應 4h。反應結束，反應液用0.5mol/L HCl溶液洗滌（30mL×3次），然后用飽和食鹽水洗滌，有機相以無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液脫溶劑得淡黃色油狀黏稠物8.56g，收率97.60%。油狀物中加入50mL乙酸乙酯攪拌，有固體析出，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯淋洗得白色粉末b，干燥后重3.56g，色譜分析含量98.26%，熔點 164.0～164.2℃（其熔點尚無文獻報道）。1H NMR（500MHz，CD3Cl），δ：1.09～1.46（m，8H），1.91～2.14（m，2H），2.56～2.65（m，2H），2.84～3.40（m，7H），7.17～7.28（m，5H）。濾液脫去溶劑得淡黃色油狀黏稠物a，重4.75g。色譜分析含量98.45%。1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：1.25～1.57 （m，8H），2.05～2.10（m，2H），2.20～2.21（m，2H），2.78～3.47（m，7H），7.18～7.30（m，5H）。

1.2.3副產(chǎn)物異構化為米格列奈酸

將所得異構體副產(chǎn)物b（3.56g，11.30mmol），40mL甲苯依次加入100mL三口燒瓶中，加熱，攪拌回流3h。冷卻結晶，過濾，濾餅干燥得b，稱重得1.54g，濾液保留；所得干燥固體副產(chǎn)物b再加甲苯回流反應，重復上述步驟兩個循環(huán)過程，合并每個過程所得濾液，濾液脫溶劑得淡黃色油狀黏稠物a，稱重得3.20g，色譜含量97.78%。

1.2.4米格列奈鈣的制備

合并所得米格列奈酸a（7.95g，25.24mmol），向其中加入10mL無水乙醇溶解，攪拌下滴加氫氧化鈉（1.01g，25.24mmol）的水溶液，攪拌反應0.5h。再向反應體系中加入 100mL水，緩慢滴加氯化鈣（3.33g，30.00mmol）的水溶液，劇烈攪拌反應2h；反應結束，過濾、干燥得米格列奈鈣粗品8.08g。以95%乙醇重結晶得米格列奈鈣成品7.31g，色譜含量99.25%，總收率 67.49%。熔點 179.8～186.2℃（文獻值［7］：179～185℃），1H NMR（500MHz，CD3OD），δ：1.29～1.51（16H，m），2.07～2.33（6H，m），2.58～3.31（16H，m），7.16～7.27（10H，m）。

2　結果與討論

2.1脫水劑及溶劑用量對中間體酸酐收率的影響

脫水法是工業(yè)上制備丁二酸酐的主要方法之一［13］，實驗以（S）-2-芐基丁二酸為原料、甲苯為溶劑、乙酸酐為脫水劑脫水制備（S）-2-芐基丁二酸酐，并在0.03mol （S）-2-芐基丁二酸、反應溫度110℃、反應時間1h條件下考察了乙酸酐（過量）及甲苯用量對中間體收率的影響，考察結果如表1、表2所示。

表1　乙酸酐用量對中間體收率的影響

表2　甲苯用量對中間體收率的影響

脫水劑乙酸酐用量增加一方面能促使反應向右進行，另一方面也會因為其對產(chǎn)品良好的溶解性而降低產(chǎn)品的收率。由表1可知，乙酸酐用量由5mL增加到 20mL時，產(chǎn)品收率由 88.09%降到了63.29%，這是因為反應體系中乙酸酐比例的增加對收率的促進作用小于對產(chǎn)品的溶解損失，所以產(chǎn)品收率反而降低。當乙酸酐用量由5mL降到4 mL時，產(chǎn)品收率有所降低，乙酸酐用量進一步降到 3mL時，經(jīng)液相分析，產(chǎn)品含量由99.18%降到了89.54%，因反應不完全而含有較多未反應的原料，所以乙酸酐用量取5mL為宜。

由表2可知，甲苯用量由10mL增加到30mL時，產(chǎn)品收率由90.49%降到了84.84%，這可能與產(chǎn)品在甲苯中也有一定的溶解性有關。但當甲苯用量由10mL降到7mL時，產(chǎn)品收率由90.49%降到了85.19%，這可能是由于甲苯量少，沒有完全使產(chǎn)品析出來所致。所以甲苯用量取10mL為宜。

2.2酰胺化產(chǎn)物米格列奈酸與其異構體副產(chǎn)物的分離

酰胺化產(chǎn)物米格列奈酸a中含有異構體副產(chǎn)物b，雖然二者性質相似，但實驗發(fā)現(xiàn)，它們在不同溶劑中溶解性存在較大差異，具體情況如表3所示。

由表3可知，產(chǎn)物a在所列有機溶劑中均表現(xiàn)出良好的溶解性，但副產(chǎn)物b在不同溶劑中，溶解性差異較大，并表現(xiàn)出一定的規(guī)律性，即在質子溶劑中，b均表現(xiàn)出良好的溶解性，而在非質子溶劑中，其溶解性都很差。根據(jù)其分子結構的差異，這應該與分子間氫鍵的形成有關。在質子溶劑中，a 與b都可以與溶劑形成氫鍵，所以兩者都表現(xiàn)出良好的溶解性；而在非質子溶劑中，a與b均不與溶劑分子形成氫鍵，但比較兩者的分子結構可以發(fā)現(xiàn)，副產(chǎn)物b分子中羧基的空間位阻更小，因而分子間氫鍵作用更強，分子間的內(nèi)聚力也就更大，所以在非質子溶劑中相對于產(chǎn)物a的溶解性更差。利用這一點可較好的實現(xiàn)產(chǎn)物a與副產(chǎn)物b的分離。實驗選用乙酸乙酯對其進行分離。

表3　米格列奈酸與異構體副產(chǎn)物的溶解性

2.3時間對副產(chǎn)物異構化的影響

實驗對異構體副產(chǎn)物b異構化為米格列奈酸a進行了研究。在溶劑為甲苯，溫度為回流溫度下，考察了反應時間對副產(chǎn)物異構化轉化率的影響，結果如表4所示。

表4　反應時間對副產(chǎn)物異構化轉化率的影響

由表4可知，反應初期，副產(chǎn)物b異構化轉化率隨著反應時間的增加而增加，當反應時間為 3h時，轉化率達到57.65%。大于3h時，轉化率幾乎不再變化，這可能是因為反應達到了平衡。因此異構化反應時間選為3h為宜。

2.4酰胺化產(chǎn)物處理方法對產(chǎn)品的影響

實驗考察了酰胺化產(chǎn)物的不同處理方法對目標產(chǎn)品收率與純度的影響。方法 1、方法 2、方法 3分別為酰胺化產(chǎn)物未采取分離提純、采取分離提純、采取分離提純并對副產(chǎn)物進行異構化轉化為產(chǎn)物這3種方法制備得到的產(chǎn)品情況，結果如表5所示。

由表5可知，方法1酰胺化產(chǎn)物未進行分離純化操作，與現(xiàn)有酸酐法處理方式相同，所得產(chǎn)品收率可達95.23%，但產(chǎn)品含量只有55.44%，副產(chǎn)物含量高達44.56%，所得產(chǎn)品無藥用價值。方法2對酰胺化產(chǎn)物進行了分離純化操作，所得產(chǎn)品含量高達99.34%，但收率較低，只有46.78%。方法3對酰胺化產(chǎn)物進行了分離純化操作，并將副產(chǎn)物異構化為產(chǎn)物，所得目標產(chǎn)物含量可達99.25%，產(chǎn)品收率也增加到了67.49%。所以，實驗選取方法3作為可用方案。

表5　不同處理方法對產(chǎn)品的影響

3　結　論

以（S）-2-芐基丁二酸為原料，用甲苯替代文獻中所用的價格高、易揮發(fā)的溶劑異丙醚，脫水反應生成（S）-2-芐基丁二酸酐，考察了溶劑與脫水劑用量對中間體收率的影響，中間體酸酐的收率由文獻報道的84.4%提升到了90.49%，且生產(chǎn)成本更低。酸酐與順式全氫異吲哚發(fā)生酰胺化反應，生成米格列奈酸及其異構體副產(chǎn)物酸。將米格列奈酸與其異構體副產(chǎn)物酸分離，再將副產(chǎn)物異構化為米格列奈酸，由合并所得米格列奈酸經(jīng)成鹽得產(chǎn)品米格列奈鈣。該工藝路線與原有酸酐法工藝相比，產(chǎn)品純度由55.44%提升到了99.25%，提高明顯；目標產(chǎn)品的收率達到了67.49%。與活性酯法和酰胺法相比，工藝簡潔，收率高，生產(chǎn)成本低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］陳小勇，彭潤濤，江宇，等. 治療糖尿病新藥米格列奈［J］. 中國醫(yī)藥情報，2004，10（2）：28-30.

［2］LI L，YANG M，LI Z，et al. Efficacy and safety of mitiglinide versus nateglinide in newly diagnose patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized double blindn trial［J］. Diabetes Obes. Metab，2012，14 （2）：187-189.

［3］YAMAGUCHI T，YANAGI T，HOKARI H，et al. Prepartion of optically active succinic acid derivatives.Ⅱ. Efficient and practical synthesis of kad-1229［J］. Chem. Pharm. Bull，1998，46（2）：337-340.

［4］曹小輝，馬翼，周小麗，等. 二元活性酯胺解法合成米格列奈及其區(qū)域選擇性的探討［J］. 化學學報，2009，67（22）：2635-2640.

［5］YAMAGUCHI T，YANAGI T，HOKARI H，et al. Prepartion ofoptically active succinic acid derivatives. Ⅲ. Regioselective condensation reactions of optically active 2-substitutedsuccinic acids with diimidazolide［J］. Yakugaku Zasshi，1998，118（6）：248-255.

［6］高麗梅，李迎紅，宋丹青. 米格列奈鈣二水合物的合成［J］. 中國新藥雜質，2005，14（11）：1316-1318.

［7］周明偉，徐鵬，陳春，等. 抗糖尿病新藥MTL的合成研究［J］. 華東師范大學學報（自然科學版），2004（3）：138-141.

［8］劉文濤，鄭德強，陳兆光，等. 米格列奈鈣的合成工藝改進［J］. 食品與藥品，2009，11（11）：21-23.

［9］宋明強，丁艷. 一種米格列奈鈣的制備方法：102898348A［P］. 2013-01-30.

［10］蘇國強，柴雨柱，紀安成，等. 米格列奈的合成方法研究［J］. 中國藥科大學學報，2006，37（1）：86-87

［11］林偉，王德才，江建. 抗糖尿病新藥米格列奈鈣的合成［J］. 化工時刊，2007，21（6）：25-29.

［12］金俊華，楊永林，包存剛，等. 米格列奈鈣的合成［J］. 中國醫(yī)藥指南，2011，9（22）：182-183.

［13］梁旭，蔣元力，魏靈朝. 丁二酸酐生產(chǎn)技術及其研究進展［J］. 化工進展，2014，33（s1）：261-267.

A novel process for synthesizing mitiglinide calcium

LIN Furong1，QIN Liang1，JIANG Ming2
（1Jiangsu Advanced Catalysis and Green Manufacturing Collaborative Innovation Center，Changzhou University，Changzhou 213164，Jiangsu，China；2Jiangsu Jiahua Advanced Materials Technology Co.，Ltd，Changzhou 213168，Jiangsu，China）

Mitiglinide acid and its isomer by-product acid were prepared by the reaction of cis-hexahydroisoindoline with acid anhydride which was prepared firstly from （S）-2-benzylsuccinic acid via dehydration. Isomer by-product acid was separated and isomerizated to mitiglinide acid，with which mitiglinide calcium was obtained by salification reaction. The effects of process conditions were studied. It has been shown that the yield of acid anhydride could reach 90.49% with 0.03mol （S）-2-benzyl succinic acid as raw material，10mL toluene as solvent，5mL acetic anhydride as dehydrating agent，and reaction temperature 110℃，reaction time 1h，while the yield of the reaction of acid anhydride with cis-hexahydroisoindoline can reach 97.60%. The HPLC contents of mitiglinide acid and its isomer were both higher than 98% after separated with ethyl acetate. The isomerization conversion rate can reach 57.65% using toluene as solvent and refluxed for 3h. The overall yield of product mitiglinide calcium was up to 67.49% with a HPLC content of 99.25%. The structure of the intermediates and products were characterized by1H NMR.

pharmaceuticals；mitiglinide calcium；synthesis；isomer；separation

TQ 463+.4

A

1000-6613（2016）08-2537-05

10.16085/j.issn.1000-6613.2016.08.37

2015-12-18；修改稿日期：2016-01-21。

江蘇省政策引導類計劃（產(chǎn)學研合作）-前瞻性聯(lián)合研究項目（BY2015027-19）。

及聯(lián)系人：林富榮（1971—），男，博士，副教授。E-mail xinlangnetlfr9@sina.com。