蘆永斌，程治遠(yuǎn)，趙亞學(xué)，常曉宇，程寧

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冠心病研究

血尿酸水平與冠心病發(fā)病關(guān)系的劑量-反應(yīng)Meta分析

蘆永斌，程治遠(yuǎn)，趙亞學(xué)，常曉宇，程寧

目的：用Meta分析方法評價血尿酸水平與冠心病發(fā)病間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。

方法：通過數(shù)據(jù)庫（PubMed， Elsevier和Web of Science）檢索已經(jīng)公開發(fā)表的國外關(guān)于血尿酸水平與冠心病發(fā)病的隊(duì)列研究。利用Stata軟件對其進(jìn)行綜合分析。

結(jié)果：納入11項(xiàng)隊(duì)列研究，463 918例研究對象。在男性和女性中，血尿酸水平增高均是冠心病發(fā)病的危險因素，其相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）分別為：1.11（1.00～1.24）和1.24（1.15～1.34）。劑量-反應(yīng)Meta分析：隨著血尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風(fēng)險也在逐步增加；血尿酸水平每增加1mg/dl，在男性和女性中冠心病發(fā)病風(fēng)險分別增加4.8%和12.4%，且女性明顯高于男性。

結(jié)論：血尿酸水平與冠心病發(fā)病存在密切相關(guān)。

尿酸；冠狀動脈疾病

Abstract

Objective： To evaluate the relationship between the levels of serum uric acid （SUA） and prevalence of coronary artery disease （CAD） by Meta analysis.

Methods： We searched the databases of Pub Med， Elsevier and Web of Science for internationally published cohort study for the relationship between SUA levels and CAD prevalence and conducted a general analysisby using Stata software.

Results： A total of 11 cohort study including 463，918 subjects were enrolled in this study. For both male and female genders， increase SUA level was the risk factor for CAD occurrence （RR=1.11， 95% CI 1.00-1.24） and （RR=1.24， 95% CI 1.15-1.34）. Dose-response Meta-analysis indicated that by 1 mg/dl SUA elevation， the risk of CAD occurrence would increase 4.8% in male and 12.4% in female， the risk in female gender was higher than male.

Conclusion： SUA level has been closely related to CAD prevalence.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：640.）

隨著人們生活水平提高，膳食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了改變。近年來，我國冠心病發(fā)病率迅速增長，已經(jīng)嚴(yán)重危害國民健康［1］。自Gertler等［2］提出血尿酸與心血管疾病之間可能存在相互作用以來，國內(nèi)外學(xué)者展開了大量相關(guān)方面研究。有研究表明，尿酸對冠心病發(fā)病起一定促進(jìn)作用［3］，但對于它們之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，沒進(jìn)行相關(guān)評價。我們深入分析已經(jīng)發(fā)表的血尿酸水平與冠心病發(fā)病關(guān)系的隊(duì)列研究，通過評價血尿酸水平與冠心病發(fā)病之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，以確定尿酸水平與冠心病發(fā)病的風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

主要檢索的數(shù)據(jù)庫有PubMed， Elsevier和Web of Science （1950-01至2015-04）。使用的主題詞包括：［uric acid或 hyperuricemia］和 ［coronary disease或myocardial infarction 或 coronary artery disease或angina pectoris或 unstable angina或 cardiovascular disease或coronary heart disease或acute coronary syndrome］。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入必須同時滿足：（1）研究類型是隊(duì)列研究；（2）至少可以提供血尿酸水平與冠心病發(fā)病的相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI），或提供的原始數(shù)據(jù)可以進(jìn)行上述指標(biāo)計(jì)算。對重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)予以剔除，如果是相同隊(duì)列不同時間點(diǎn)上的研究，則僅選取最新研究。

1.3 質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取

按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。該量表主要從研究對象選擇、組間可比性及結(jié)局測量3個方面評價納入Meta分析文獻(xiàn)質(zhì)量，每方面3分，滿分9分。該研究中，評分≥7分被定義為高質(zhì)量文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取均有2位作者完成，結(jié)果相矛盾的地方由二人討論后達(dá)成一致。具體要提取的數(shù)據(jù)資料如下：（1）研究作者、發(fā)表年份；（2）納入研究的研究對象總?cè)藬?shù)；（3）血尿酸的不同劑量及界限值（一個研究至少包括三個劑量組，一般取原始暴露劑量區(qū)間的中位數(shù)）；（4）結(jié)局事件及其發(fā)生的病例數(shù)（各暴露劑量組間的病例數(shù)）、總數(shù)（各暴露劑量區(qū)間的隨訪人年數(shù)）、效應(yīng)量（各暴露區(qū)間相對于各對照組的相對危險度的對數(shù)值）和效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤（各暴露劑量區(qū)間效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤，若只提供RR值和95%CI也可）［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

該研究采用Stata 11及其glst命令完成，用Q值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2值來評估納入研究的異質(zhì)性的大?。划?dāng)I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，即將隨機(jī)誤差納入考慮范圍，必要時進(jìn)行亞組分析和Meta回歸來排除異質(zhì)性來源。劑量-反應(yīng)Meta分析是基于廣義最小二乘法，即通過“glst”命令實(shí)現(xiàn)，采用“兩步法”進(jìn)行分析［4］。先建立回歸模型并計(jì)算出每個研究對象各單位尿酸與冠心病發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，再在隨機(jī)效應(yīng)模型下合并上一步計(jì)算出的每項(xiàng)研究的發(fā)病風(fēng)險，應(yīng)用Wald檢驗(yàn)是否存在線性相關(guān)［5］，當(dāng)P＞0.05時，呈線性相關(guān)，反之亦然，并擬合圖形。采用Begg和Egger法對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)［6］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

該研究收集的文獻(xiàn)總量為1 294篇，全為英文文獻(xiàn)。根據(jù)題目、摘要以及重復(fù)發(fā)表等原因剔除1 211篇文獻(xiàn)后，對83篇研究進(jìn)行進(jìn)一步的評估，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn)，剔除不合格的文獻(xiàn)72篇（研究類型不符31篇，研究結(jié)果不符36篇，無法提取結(jié)果4篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)1篇）。最終有11篇，463918例研究對象納入研究，男246 735例，女217 183例。11篇文獻(xiàn)納入研究的基本特征見表1。采用Begg和Egger法對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)表偏倚的可能性較?。≒＞0.05）。

表1 11篇納入研究的文獻(xiàn)資料基本特征

2.2 血尿酸水平與冠心病發(fā)病的關(guān)系

血尿酸水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系［7-17］（表2）：在男性和女性中，血尿酸水平增高均是冠心病發(fā)病的危險因素，男性RR（95% CI）：1.11 （1.00～1.24）；女性RR（95% CI）：1.24（1.15～1.34）。將男性血尿酸水平分為4組：≤4.7、4.8～5.7、5.8～6.7和≥6.8 mg/dl組，冠心病發(fā)病風(fēng)險RR（95% CI）分別為：1.00（1.00）、0.94（0.81～1.06）、 1.00 （0.84～1.19）和1.10（0.90～1.36）。將女性血尿酸水平分為3組：≤4.7、4.8～5.7和≥5.8 mg/dl組，冠心病發(fā)病風(fēng)險RR（95% CI）分別為：1.00（1.00）、1.37（1.06～1.77）和2.42（1.45～4.06），女性血尿酸水平與冠心病發(fā)病呈正相關(guān)。

2.3 血尿酸水平與冠心病發(fā)病的劑量-反應(yīng)Meta分析

在男性中，4個研究［10，12，14，17］無明顯異質(zhì)性（I2=23.46%），用固定效應(yīng)模型合理。顯著性檢驗(yàn)χ2=638.13，P＜0.001，建立的固定效應(yīng)非線性回歸模型有意義。進(jìn)一步進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)χ2=34.39，P＜0.001，存在非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系（圖1A）。RR（95%CI）：1.0479 （1.0440～1.0519），即在最低血尿酸水平（0 mg/dl）的基礎(chǔ)上，每增加1 mg/ dl，發(fā)生冠心病的危險增加4.8%。血尿酸水平為4、5、6、7和8 mg/dl時，冠心病發(fā)病風(fēng)險RR（95%CI）分 別為：1.04（0.99～1.10）、1.11（1.05～1.16）、1.22 （1.16～1.28）、1.34（1.26～1.42）和1.41（1.34～1.49）。隨著血尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風(fēng)險也在逐步增加。

在 女 性 中，4個 研 究［9， 10， 15， 16］存 在 異 質(zhì)性（I2=67.70%），用隨機(jī)效應(yīng)模型。顯著性檢驗(yàn)χ2=8.62，P＜0.001，建立的隨機(jī)效應(yīng)非線性回歸模型有意義。進(jìn)一步進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)χ2=34.39，P＜0.01，存在非線性劑量-反應(yīng)關(guān)系（圖1B）。RR （95%CI）：1.1241（1.0396～1.2154），即在最低尿酸水平（0 mg/dl）的基礎(chǔ)上，每增加1 mg/dl，發(fā)生冠心病的危險增加12.4%。血尿酸水平為4、5、6、7和8 mg/dl時，冠心病發(fā)病風(fēng)險RR（95%CI）分別為：1.07 （0.92～1.25）、1.37（1.20～1.58）、1.71（1.46～1.99）、1.87（1.60～2.19）和1.95（1.68～2.26）。隨著血尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風(fēng)險也在逐步增加，且女性增加速度高于男性。

表2 血尿酸水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系

圖1 血尿酸水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險的劑量-反應(yīng)關(guān)系

3 討論

目前，有很多尿酸水平與冠心病研究，但不能很好的解釋隨著尿酸水平增加冠心病發(fā)病風(fēng)險也在增加，更不能分析尿酸水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。劑量-反應(yīng)評價的本質(zhì)就是回歸分析，來定量評價效應(yīng)量與暴露劑量的關(guān)系，因此我們深入分析已經(jīng)發(fā)表的尿酸與冠心病的隊(duì)列研究，通過評價血尿酸水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，以確定血尿酸水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險。本文納入的隊(duì)列研究，信息完整可靠，可減少偏倚，因果論證科學(xué)性強(qiáng)。

Wheeler等［18］首次對尿酸與冠心病進(jìn)行了薈萃分析，納入16項(xiàng)病例對照研究，認(rèn)為尿酸水平與冠心病發(fā)生沒有相關(guān)性。Kim等［19］發(fā)現(xiàn)，尿酸增加了冠心病發(fā)病風(fēng)險，是冠心病的獨(dú)立危險因素，其RR（95%CI）：1.09（1.03～1.16），但在其亞組分析中，只在女性中，血尿酸水平與冠心病發(fā)病有關(guān)。而本研究發(fā)現(xiàn)：在男性和女性中，血尿酸水平增高均是冠心病發(fā)病的危險因素，其RR（95%CI）分別為：1.11 （1.00～1.24）和1.24（1.15～1.34）。在劑量-反應(yīng)Meta分析中發(fā)現(xiàn)：隨著血尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風(fēng)險也在逐步增加；血尿酸水平每增加1 mg/dl，在男性和女性中冠心病發(fā)病風(fēng)險分別增加4.8%和12.4%，且女性明顯高于男性。與Kim研究相比，本文納入了最近幾年新發(fā)表的文獻(xiàn)［8，9，13］，并應(yīng)用Meta分析方法評價尿酸水平與冠心病發(fā)病風(fēng)險的劑量-反應(yīng)關(guān)系：隨著尿酸水平的增加，冠心病發(fā)病風(fēng)險也在逐步增加。一些研究得出尿酸與心血管事件的發(fā)生存在相關(guān)性［17，20］，并且女性高于男性，這也與本研究結(jié)論一致。對于冠心病發(fā)病的風(fēng)險，為什么女性高于男性？Holme等［21］發(fā)現(xiàn)原因有：（1）高尿酸血癥在女性中較男性常見；（2）具有高尿酸血癥的女性年齡通常大于男性；（3）高尿酸血癥與高血壓、糖尿病和C反應(yīng)蛋白等心血管疾病因素有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，但女性中含量高于男性；（4）高尿酸血癥對女性的腎損傷強(qiáng)于男性。遺憾的是在男性尿酸水平亞組分析中未能發(fā)現(xiàn)尿酸水平與冠心病發(fā)病存在相關(guān)性，原因可能是分層過導(dǎo)致各層間樣本量流失，使得整體統(tǒng)計(jì)效能降低［21］，其具體原因有待進(jìn)一步研究。

本研究的優(yōu)點(diǎn)：（1）納入的研究為隊(duì)列研究，盡可能的增強(qiáng)精度，減小異質(zhì)性；（2）對血尿酸水平進(jìn)行了明確的分組并進(jìn)行了亞組分析；（3）運(yùn)用不同的方法對劑量-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果更加可靠。

展望：（1）不同血尿酸水平存在異質(zhì)性，應(yīng)引起相關(guān)研究重視；（2）高尿酸血癥的界限值尚存在爭議，有待進(jìn)一步研究。

［1］ 楊偉憲， 楊錚， 竇克非， 等. 217例青年冠心病患者臨床特點(diǎn)分析.中國循環(huán)雜志， 2014， 29： 339-342.

［2］ Gertler MM， Garn SM， Levine SA. Serum uric acid in relation to age and physique in health and in coronary heart disease. Ann Intern Med，1951， 34： 1421-1431.

［3］ 郭志平， 林金秀， 劉慧蘭， 等. 原發(fā)性高血壓患者血尿酸與冠心病關(guān)系的研究. 中國循環(huán)雜志， 2010， 25： 188-191.

［4］ Luo ML， Lin XJ， Liu RC， et al. Dose-response relationship of Metaanalysis in the Stata software implementation. JEBM， 2014， 13： 182-187.

［5］ Orsini N， Bellocco R， Greenland S. Generalized least squares for trend estimation of summarized dose-response data. Stata J， 2006， 6： 44-57.

［6］ Sterne J， Egger M. Funnel plots for detecting bias in meta-analysis： guidelines on choice of axis. J ClinEpidemiol， 2001， 54： 1046-1055.

［7］ Okura T， Higaki J， Kurata M， et al. Elevated serum uric acid is an independent predictor for cardiovascular events in patients with severe coronary artery stenosis subanalysis of the Japanese coronary artery disease （JCAD） study. Circulation， 2009， 73： 885-891.

［8］ Sinan Deveci O， Kabakci G， Okutucu S， et al. The association between serum uric acid level and coronary artery disease. Int J Clin Pract，2010， 64： 900-907.

［9］ Zhang J， He L， Cao S， et al. Association of serum uric acid and coronary artery disease in premenopausal women. Plos One， 2014， 9：106.

［10］ Moriarity JT， Folsom AR， Iribarren C， et al. Serum uric acid and risk of coronary heart disease： Atherosclerosis Risk in Communities （ARIC）Study. Ann Epidemiol， 2000， 10： 136-143.

［11］ Bos MJ， Koudstaal PJ， Hofman A， et al. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke the Rotterdam study. Stroke， 2006，37： 1503-1507.

［12］ Holme I， Aastveit AH， Hammar N， et al. Uric acid and risk of myocardial infarction， stroke and congestive heart failure in 417 734 men and women in the ApolipoproteinMortalityRISk study （AMORIS）. J Intern Med， 2009， 266： 558-570.

［13］ Onat A， Can G， ?rnek E， et al. Elevated serum uric acid in nondiabetic people mark pro-inflammatory state and HDL dysfunction and independently predicts coronary disease. Clinical rheumatology， 2013，32： 1767-1775.

［14］ Liese AD， Hense HW， L?wel H， et al. Association of Serum Uric Acid with All-Cause and Cardiovascular Disease Mortality and Incident Myocardial Infarction in the MONICA Augsburg Cohort. Epidemiology，1999， 10： 391-397.

［15］ Culleton BF， Larson MG， Kannel WB， et al. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death： the Framingham Heart Study. Ann Intern Med， 1999， 131： 7-13.

［16］ Freedman DS， Williamson DF， Gunter EW， et al. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease the NHANES I epidemiologic follow-up study. Am J Epidemiol， 1995， 141： 637-644.

［17］ Meisinger C， Koenig W， Baumert J， et al. Uric acid levels are associated with all-cause and cardiovascular disease mortality independent of systemic inflammation in men from the general population the MONICA/KORA cohort study. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2008， 28： 1186-1192.

［18］ Wheeler JG， Juzwishin KD， Eiriksdottir G， et al. Serum uric acid and coronary heart disease in 9， 458 incident cases and 155， 084 controls：prospective study and meta-analysis. Plos Med， 2005， 2： 236.

［19］ Kim SY， Guevara JP， Kim KM， et al. Hyperuricemia and coronary heart disease： a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res， 2010， 62： 170-180.

［20］ Fang J， Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality：the NHANES I epidemiologic follow-up study， 1971-1992. Jama，2000， 283： 2404-2410.

［21］ Royston P， Ambler G， Sauerbrei W. The use of fractional polynomials to model continuous risk variables in epidemiology. Int J Epidemiol，1999，28： 964-974.

（編輯：王寶茹）

Meta Analysis for the Relationship Between the Levels of Serum Uric Acid and Prevalence of Coronary Artery Disease

LU Yong-bin， CHENG Zhi-yuan， ZHAO Ya-xue， CHANG Xiao-yu， CHENG Ning.
Institute of Epidemiology and Statistics， School of Public Health， Lanzhou University， Lanzhou （730000）， Gansu， China
Corresponding Author： CHENG Ning， Email：chengn@lzu.edu.cn

Uric acid； Coronary artery disease

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院（蘆永斌、趙亞學(xué)、常曉宇），基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（程治遠(yuǎn)、程寧）

蘆永斌 碩士研究生 主要從事流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)研究 Email：luyb14@lzu.edu.cn 通訊作者：程寧 Email：chengn14@lzu.edu.cn

R54

A

1000-3614（2016）07-0640-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.005

（2016-01-20）