鐘健，付強(qiáng)，孫凱，朱可，張倩，魏鵬

? 論著 ?

血漿可溶性腫瘤壞死因子受體1聯(lián)合GRACE評(píng)分對(duì)急性冠脈綜合征患者主要不良心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

鐘健1，付強(qiáng)1，孫凱2，朱可1，張倩1，魏鵬1

目的 探討血漿可溶性腫瘤壞死因子受體1（sTNFR1）聯(lián)合全球急性冠脈綜合征（ACS）注冊(cè)（GRACE）評(píng)分是否可以進(jìn)一步提高其評(píng)估ACS患者預(yù)后的能力。方法 連續(xù)入選2013年10月～2014 年10月于徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科診斷為ACS的住院患者101例。依據(jù)隨訪是否發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）分為MACE組（n=10）和非MACE組（n=91）?；颊呷朐?4 h內(nèi)測(cè)定血漿sTNFR1水平，同時(shí)進(jìn)行入院GRACE評(píng)分。出院后對(duì)患者進(jìn)行1個(gè)月，3個(gè)月和6個(gè)月的隨訪，隨訪終點(diǎn)事件是MACE。結(jié)果 平均隨訪（183±15）d，共發(fā)生MACE 10例，發(fā)生率為9.9%。MACE組患者的血漿sTNFR1水平明顯高于非MACE組的患者（P＜0.001）。多因素Logistic回歸分析表明：血漿sTNFR1水平和GRACE評(píng)分是ACS患者1～6個(gè)月MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在預(yù)測(cè)ACS患者1～6個(gè)月MACE發(fā)生的受試者工作特征（ROC）曲線中，血漿sTNFR1水平的曲線下面積為0.898（95%CI：0.821～0.950，P＜0.01），GRACE評(píng)分的曲線下面積為0.691（95%CI：0.590～0.780，P＜0.05），聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的曲線下面積為0.909（95%CI：0.834～0.958，P＜0.01）。當(dāng)血漿sTNFR1水平、GRACE評(píng)分和聯(lián)合預(yù)測(cè)因子取得最佳界值點(diǎn)時(shí)，對(duì)ACS患者1～6個(gè)月 MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值達(dá)到最大（靈敏度分別為100%、100%和94.5%，特異度分別為67%，40.3%和80%）。 結(jié)論 血漿sTNFR1水平是影響ACS患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一；血漿sTNFR1水平聯(lián)合GRACE評(píng)分進(jìn)一步提高其評(píng)估ACS患者預(yù)后的能力。

急性冠脈綜合征；血漿可溶性腫瘤壞死因子受體1；GRACE評(píng)分；主要不良心臟事件

隨著人口老齡化，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊叩脑龆啵谑澜绶秶鷥?nèi)冠心病已經(jīng)成為主要死亡原因，而急性冠脈綜合征（ACS）又在其中占了主要原因。冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化是ACS的主要病理生理機(jī)制，而關(guān)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，其機(jī)制是斑塊破裂，導(dǎo)致血小板粘附、聚集并激活凝血系統(tǒng)，從而誘發(fā)血栓形成，致使冠脈管腔急性狹窄或閉塞。對(duì)于ACS的發(fā)生機(jī)制眾說(shuō)紛紜，炎癥機(jī)制是近來(lái)研究的熱點(diǎn)之一，近來(lái)人們開始研究，使用炎癥標(biāo)記物來(lái)評(píng)估ACS的嚴(yán)重程度和預(yù)后。有研究報(bào)道使用超敏C反應(yīng)蛋白來(lái)評(píng)估ACS的嚴(yán)重程度和預(yù)后，但超敏C反應(yīng)蛋白是全身炎癥因子，缺乏特異性，很容易受到其他因素干預(yù)。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象 入選2013年10月～2014年10月于徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科診斷為ACS的住院患者101例，男性69例，女性32例。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI），急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），不穩(wěn)定型心絞痛（UA）。STEMI的定義［3］：檢測(cè)的心肌標(biāo)志物的值（肌鈣蛋白更好）升高超過(guò)正常參考值99%的上限，并且有以下至少一項(xiàng)：①心肌缺血癥狀；②新發(fā)的或可能新發(fā)的顯著地ST段變化或新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯；③心電圖上有病理性Q波的進(jìn)展；④有影像學(xué)證據(jù)的新的存活心肌的損傷，或新發(fā)的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常；⑤冠狀動(dòng)脈造影或尸解確定的冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血栓形成。非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）的定義［4］：①典型的缺血性胸痛的臨床表現(xiàn)：靜息型心絞痛，初發(fā)型心絞痛，惡化型心絞痛等；②典型的缺血性心電圖改變（新發(fā)生或一過(guò)性ST段下移≥0.1 mV或T波倒置≥0.2 mV）；③如果心肌標(biāo)記物，包括心肌肌鈣蛋白T或I（cTnT/cTnI）或肌酸激酶同功酶（CK-MB）水平升高，可以診斷為NSTEMI，如果心肌標(biāo)記物水平升高，但沒有超過(guò)正常范圍則診斷為UA。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明顯的器質(zhì)性瓣膜病變、既往有心肌梗死病史、惡性腫瘤、膠原血管疾病、慢性腎病、慢性腎功能不全、糖尿病、感染性疾病、肝衰竭、肺栓塞、敗血癥的患者。依據(jù)隨訪是否發(fā)生MACE分為MACE組（n=10）和非MACE組（n=91）。

1.2方法

1.2.1治療方法 根據(jù)患者的病情，在住院期間采取一般治療、藥物治療、手術(shù)治療等。一般治療：休息、監(jiān)測(cè)生命體征、吸氧、加強(qiáng)護(hù)理。藥物治療包括：抗血小板、抗凝、調(diào)脂、β受體阻滯劑、擴(kuò)冠等。手術(shù)治療：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。

1.2.2血漿sTNFR1測(cè)定 入選的所有患者均在入院的24 h內(nèi)應(yīng)用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管采集新鮮外周血3～5 ml，以3000轉(zhuǎn)/min離心10 min，離心后取上清液（血漿），用coring凍存管儲(chǔ)存于-80℃的低溫環(huán)境中，然后采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（美國(guó)R＆D公司生產(chǎn)的血漿sTNFR1試劑盒）測(cè)定血漿sTNFR1水平，操作步驟按說(shuō)明書嚴(yán)格操作。

1.2.3入院患者GRACE評(píng)分的計(jì)算 GRACE評(píng)分按照全球急性冠脈事件注冊(cè)研究協(xié)作組擬定的方法，采用GRACE評(píng)分計(jì)算器進(jìn)行計(jì)算。其中GRACE評(píng)分≤108為低危組，109～140為中危組，＞140為高危組。

1.2.4出院后隨訪 患者出院后1個(gè)月，3個(gè)月和6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪或門診隨訪，記錄患者1～6個(gè)月發(fā)生MACE，包括全因死亡、心源性死亡、再發(fā)梗死、心絞痛、卒中、心力衰竭、心律失常。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均采用（±s）表示，若兩組資料分布符合正態(tài)分布，則兩組間比較采用t檢驗(yàn)。若兩組資料分布不符合正態(tài)分布，則兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料均以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用Logistic回歸分析模型分析影響ACS患者1～6月MACE發(fā)生的影響因素；采用ROC曲線分析其對(duì)ACS患者出院1～6個(gè)月MACE發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 平均隨訪（183±15）天，共發(fā)生MACE10例，其中心源性死亡2例，再發(fā)梗死1例，心絞痛3例，卒中3例，心力衰竭1例，總發(fā)生率為9.9%。兩組患者的性別比、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、高血壓史、入院心率、收縮壓、血肌酐、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、治療藥物和PCI術(shù)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義異（P均＞0.05）（表1）。

2.2兩組sTNFR1、Hs-CRP、BNP、肌鈣蛋白I水平和GRACE評(píng)分的比較 入選的ACS患者血漿sTNFR1水平為（423.66±99.97） pg/ml，MACE組患者血漿sTNFR1水平顯著高于非MACE組患者，差異具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001）。同時(shí)MACE組患者GRACE評(píng)分也顯著高于非MACE組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組的hs-CRP、BNP和肌鈣蛋白I水平未見顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）（表2）。2.3 多因素Logistic回歸分析 將影響ACS患者1～6個(gè)月MACE預(yù)后的因素包括血漿sTNFR1、hs-CRP、BNP、肌鈣蛋白I水平和GRACE評(píng)分等變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（α入=0.10，α 出=0.15），結(jié)果表明血漿sTNFR1水平、GRACE評(píng)分為ACS患者1～6個(gè)月MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，設(shè)X1=血漿sTNFR1水平，X2=GRACE評(píng)分，得到MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)回歸方程P=1/ ［1+e-（-13.907+0.017X1+0.027X2）］，作為聯(lián)合二項(xiàng)指標(biāo)得到預(yù)測(cè)因子（表3）。

2.4血漿sTNFR1水平、GRACE評(píng)分及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)ACS患者1～6個(gè)月MACE發(fā)生的ROC曲線 血漿sTNFR1水平的曲線下面積是0.898（95%CI ：0.821～0.950，P＜0.01），GRACE評(píng)分的曲線下面積是0.691（95%CI ：0.590～0.780，P＜0.05），聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的曲線下面積是0.909（95%CI ：0.834～0.958，P ＜0.01）。根據(jù)約登指數(shù)最大值取得最佳界值點(diǎn)，分別為：血漿sTNFR1水平445.38 pg/ml，GRACE評(píng)分112分，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子0.236。當(dāng)血漿sTNFR1水平、GRACE評(píng)分和聯(lián)合預(yù)測(cè)因子取得以上最佳界值點(diǎn)時(shí)，對(duì)ACS患者1～6個(gè)月MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值達(dá)到最大（靈敏度分別為100%、100%和94.5%，特異度分別為67%，40.3%和80%）（圖1）。

表1　MACE組和非MACE組的基線資料比較

表2　兩組sTNFR1、hs-CRP、BNP、肌鈣蛋白I水平和GRACE評(píng)分的比較

3　討論

血漿sTNFR1水平作為一個(gè)逐漸被認(rèn)可的穩(wěn)定的局部炎癥標(biāo)記物，在ACS發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸被人們所發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的機(jī)制中還是急性心肌梗死后并發(fā)心力衰竭的病理過(guò)程中，或是心肌再灌注損傷的機(jī)制中都發(fā)揮了重要作用［5］。有研究表明，STEMI患者PCI術(shù)后24 h測(cè)得的血漿sTNFR1水平與在隨訪過(guò)程中所測(cè)定的心肌梗死面積大小、左心室功能不全的發(fā)生存在相關(guān)關(guān)系，而較大的心肌梗死面積和左心功能不全的存在同時(shí)也預(yù)示著STEMI患者的不良預(yù)后［6，7］。對(duì)于急性心肌梗死后并發(fā)心力衰竭（心衰）的患者，急性期的血漿sTNFR1水平反應(yīng)了心肌的損傷程度和心衰的嚴(yán)重程度，同時(shí)也是急性心肌梗死患者全因死亡和心源性死亡強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［8，9］。其機(jī)制可能是血漿sTNFR1通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致心室重構(gòu)和心肌的肥大，致使左心室收縮功能不全進(jìn)一步惡化，這增加了心肌梗死患者并發(fā)心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)［10］。本實(shí)驗(yàn)旨在研究血漿sTNFR1水平與ACS患者1～6個(gè)月MACE的相關(guān)關(guān)系。研究結(jié)果顯示，MACE組患者血漿sTNFR1水平顯著高于非MACE組患者，血漿sTNFR1水平是ACS患者1～6個(gè)月MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。提示了血漿sTNFR1水平是影響ACS患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

表3　多因素Logistic回歸結(jié)果

圖1　血漿sTNFR1水平、GRACE評(píng)分及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)ACS患者1～6個(gè)月MACE發(fā)生的ROC曲線

GRACE危險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估ACS患者預(yù)后的準(zhǔn)確性得到學(xué)者的廣泛認(rèn)可。Granger等［11］創(chuàng)立并使用GRACE評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估入院ACS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并經(jīng)過(guò)大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證GRACE危險(xiǎn)評(píng)分有助于評(píng)價(jià)ACS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)及治療決策，它不但能夠預(yù)測(cè)患者住院期間病死率和心血管事件，對(duì)于ACS患者的近期及遠(yuǎn)期不良結(jié)局預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高，優(yōu)于TIMI評(píng)分及PURSUIT評(píng)分［12，13］，且評(píng)分所需要的指標(biāo)容易獲得，被廣泛應(yīng)用于臨床。但是GRACE評(píng)分也存在不足之處，GRACE評(píng)分并沒有考慮到其他能夠影響ACS患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，包括動(dòng)脈粥樣硬化疾病的斑塊負(fù)荷和血管炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度［14］。所以本實(shí)驗(yàn)旨在使用GRACE評(píng)分聯(lián)合炎癥因子血漿sTNFR1來(lái)彌補(bǔ)其的這些不足，以提高其預(yù)測(cè)ACS患者預(yù)后的能力。結(jié)果顯示血漿sTNFR1水平和GRACE評(píng)分聯(lián)合產(chǎn)生的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子對(duì)ACS患者1～6個(gè)月MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效力均高于二者。

綜上所述，血漿sTNFR1水平是影響ACS患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一；血漿sTNFR1水平聯(lián)合GRACE評(píng)分進(jìn)一步提高其評(píng)估ACS患者預(yù)后的能力，可以更加科學(xué)有效的對(duì)ACS患者進(jìn)行臨床危險(xiǎn)分層，進(jìn)行個(gè)性化的治療，充分改善患者預(yù)后。但是，由于本研究樣本量所限，觀察時(shí)間較短，有待于進(jìn)一步的大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間的多中心研究證實(shí)該觀點(diǎn)。

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本文編輯：楊新穎，田國(guó)祥

Predictive value of plasma soluble tumor necrosis factor receptor 1 combining GRACE scores to major adverse cardiovascular events （MACE） in patients with acute coronary syndrome

ZHONG Jian*， FU Qiang， SUN Kai，ZHU Ke， ZHANG Qian， WEI Peng.*Department of Cardiology， Central Hospital of Xuzhou， Xuzhou 221009， China.

FU Qiang， E-mail: fuqiang@medmail.com.cn

Objective To discuss whether the predictive value of plasma soluble tumor necrosis factor receptor 1 （sTNFR1） combining GRACE scores can be improved further in reviewing prognosis in patients with acute coronary syndrome （ACS）. Methods ACS patients （n=101） were chosen from Oct. 2013 to Oct. 2014， and divided into group of major adverse cardiovascular events （MACE group， n=10） and non-MACE group （n=91）. The level of sTNFR1 was detected within 24 h after hospitalization， and at the same time GRACE scores were reviewed in all patients. The patients were followed up for 1 m， 3 m and 6 m after discharged from hospital， and the end-point events of follow-up were MACE. Results The average follow-up day was （183±15） d， and there were totally 10 cases of MACE （9.9%）. The level of plasma of sTNFR1 was significantly higher in MACE group than that in non-MACE group （P《0.001）. The multi-factor Logistic regression analysis indicated that the level of plasma of sTNFR1 and GRACE scores were independent predictive factors of MACE in ACS patients after 1 m to 6 m. The prediction of receiver operating characteristic curve （ROC） showed that the area under curve （AUC） of sTNFR1 was 0.898（95%CI：0.821～0.950，P《0.01）， AUC of GRACE scores was 0.691（95%CI：0.590～0.780，P《0.05）， and AUC of joint predictors was 0.909（95%CI：0.834～0.958，P《0.01）. When the level of plasma sTNFR1， GRACE scores and joint predictors reached the optimal cutoff point， their predictive values achieved the maximum for MACE risk after 1 m， 3 m and 6 m （sensitivity was respectively 100%， 100% and 94.5%， and specificity was respectively 67%， 40.3% and 80%）. Conclusion The level of plasma sTNFR1 is one of independent risk factors influencing the prognosis in ACS patients，and when it is combined with GRACE scores， its value of reviewing the prognosis will be further improved.

Acute coronary syndrome； Plasma soluble tumor necrosis factor receptor 1； GRACE scores； Major adverse cardiovascular events

R541.4

A

1674-4055（2016）05-0556-04

1221009 徐州，徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科；2261053 濰坊，濰坊醫(yī)學(xué)院

付強(qiáng)，E-mail:fuqiang@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.13

腫瘤壞死因子（TNF-α）作為一種具有多種生物活性的細(xì)胞因子和重要的炎癥介導(dǎo)因子，已被證實(shí)在發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的血管中的單核-巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中水平增高，而在正常細(xì)胞中水平很低，具有一定的局部特異性，可以反映局部炎癥水平。而血漿可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNFR1）作為TNF-α的受體，因其具有半衰期長(zhǎng)，靈敏度高，且能夠更好地持續(xù)反映循環(huán)中的TNF-α水平等特點(diǎn)，所以被用來(lái)代替炎癥因子TNF-α評(píng)估ACS患者的預(yù)后［1，2］。然而，目前國(guó)內(nèi)鮮有使用血漿sTNFR1水平單獨(dú)和或聯(lián)合GRACE評(píng)分評(píng)估ACS患者預(yù)后的臨床研究。本研究擬評(píng)價(jià)ACS患者基線血漿sTNFR1水平與預(yù)后的相關(guān)性，及聯(lián)合GRACE評(píng)分是否可以進(jìn)一步提高其評(píng)估ACS患者預(yù)后的能力。