周立英，賴紅梅，戴曉燕

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·論著·

腫瘤壞死因子α與急性冠脈綜合征患者預(yù)后的關(guān)系研究

周立英，賴紅梅，戴曉燕

830001新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

【摘要】目的探討腫瘤壞死因子α(TNF-α)與急性冠脈綜合征(ACS)患者預(yù)后的關(guān)系研究。方法選取2014年4月—2015年1月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院收治的ACS患者371例，按隨訪結(jié)果分為心血管終點(diǎn)事件組55例與對照組316例。收集所有患者臨床資料，分析ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素及TNF-α對ACS患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果兩組患者年齡、男性比例、心肌梗死發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、鈣離子拮抗劑使用率、β-受體阻滯劑使用率、他汀類藥物使用率、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)使用率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；心血管事件組患者吸煙史陽性率、糖尿病發(fā)生率、血漿TNF-α水平高于對照組(P<0.05)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙史〔OR=1.302，95%CI(1.113，4.843)〕、糖尿病〔OR=2.216，95%CI(1.318，5.192)〕、TNF-α〔OR=1.645，95%CI(1.203，5.843)〕是ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。TNF-α預(yù)測ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的曲線下面積為0.769〔95%CI(0.714，0.822)〕，其為27.9 ng/L時(shí)靈敏度為76.36%，特異度為67.41%，診斷指數(shù)為43.77。結(jié)論TNF-α對ACS患者預(yù)后具有一定預(yù)測價(jià)值，吸煙史、糖尿病、TNF-α是ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】急性冠脈綜合征；腫瘤壞死因子α；預(yù)后

周立英，賴紅梅，戴曉燕.腫瘤壞死因子α與急性冠脈綜合征患者預(yù)后的關(guān)系研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：12-15.[www.syxnf.net]

ZHOU L Y，LAI H M，DAI X Y.Relationship between tumor necrosis factor-alpha and prognosis of patients with acute coronary syndrome[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(7)：12-15.

急性冠脈綜合征 (ACS) 是臨床常見的急危重癥之一，具有發(fā)病率、致殘率和病死率均較高的特點(diǎn)。我國ACS發(fā)病率近年來呈逐年上升趨勢，《中國心血管病報(bào)告2014》顯示，全國心肌梗死患者約250萬，心血管疾病是導(dǎo)致城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因，2013年農(nóng)村地區(qū)急性心肌梗死(AMI)患者病死率約為66.62/10萬，城市地區(qū)約為51.45/10萬[1]。目前，“炎癥、損傷”已成為ACS的研究熱點(diǎn)。在ACS的發(fā)生、發(fā)展過程中伴隨大量炎性細(xì)胞浸潤和激活，產(chǎn)生了大量的細(xì)胞因子[2-3]。腫瘤壞死因子α(TNF-α) 是一種具有廣泛生物學(xué)活性的炎性因子，其在ACS發(fā)生、發(fā)展過程中大量表達(dá)，在心肌重構(gòu)和心力衰竭的病理生理過程中具有重要作用[4-6]。目前有關(guān)TNF-α與ACS患者預(yù)后是否具有相關(guān)性，其能否成為預(yù)測ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的生物學(xué)標(biāo)記物的研究報(bào)道較少。本研究旨在探討TNF-α與ACS患者預(yù)后的關(guān)系，為ACS患者早期危險(xiǎn)分層提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年4月—2015年1月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院收治的ACS患者371例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)簽署知情同意書；(2)年齡≥18歲；(3)入院前24 h內(nèi)出現(xiàn)典型缺血性胸痛；(4)可獲得1年隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心源性休克患者；(2)半年內(nèi)接受過冠狀動(dòng)脈介入治療患者；(3)心功能Killip分級>3級；(4)既往有心肌梗死病史、瓣膜病、心肌病、急慢性感染、腫瘤、血液疾病及慢性腎病患者?；颊叱鲈汉竺吭麻T診隨訪1次，隨訪期為1年，觀察并記錄心血管終點(diǎn)事件(心血管死亡、心力衰竭、心源性休克、再次心肌梗死、惡性心律失常、卒中等)的發(fā)生情況。按隨訪結(jié)果將所有患者分為心血管終點(diǎn)事件組55例(心力衰竭17例、心血管死亡12例、再次心肌梗死11例、心源性休克8例、惡性心律失常5例、卒中2例)與對照組316例。心血管事件組中男34例，女21例；平均年齡(58.8±11.2)歲。對照組中男212例，女104例；平均年齡(59.6±10.3)歲。

1.2ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)胸痛24 h內(nèi)的心電圖改變提示心肌缺血(心電圖顯示至少兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)持續(xù)或非持續(xù)性ST段抬高>1.0 mm，或至少兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段壓低>1.0 mm且呈動(dòng)態(tài)演變)；(2)胸痛24 h內(nèi)心肌壞死生物標(biāo)志物升高〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)高于參考范圍上限1倍以上，或肌鈣蛋白T>0.1 μg/L〕。

1.3資料收集方法

1.3.1臨床資料收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、心肌梗死病史、糖尿病病史、高血壓病史、高脂血癥病史、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、藥物〔鈣離子拮抗劑、β-受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)〕使用情況。每天吸煙1支以上，時(shí)間在1年以上為有吸煙史；心肌梗死：血清心肌標(biāo)志物(主要是肌鈣蛋白)升高(99%以上參考值上限)，且有以下標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)：(1)缺血癥狀；(2)新發(fā)缺血性心電圖改變〔新出現(xiàn)的ST-T改變或左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)〕；(3)心電圖病理性Q波形成；(4)影像學(xué)檢查顯示有新的心肌活性喪失或新發(fā)局部室壁運(yùn)動(dòng)異常。糖尿?。?1)非同日兩次空腹血糖≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)，空腹指禁食>8 h；(2)葡萄糖糖耐量試驗(yàn)餐后2 h血糖>11.1 mmol/L(200 mg/dl)；(3)具有糖尿病癥狀且隨機(jī)血糖>11.1 mmol/L(199.8 mg/dl)。高血壓：未使用抗高血壓藥情況下，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg；既往有高血壓病史，正在使用抗高血壓藥患者血壓<140/90 mm Hg時(shí)應(yīng)診斷為高血壓。高脂血癥：(1)高膽固醇血癥：血清總膽固醇水平升高且>5.72 mmol/L，三酰甘油水平<1.70 mmol/L；(2)高三酰甘油血癥：血清三酰甘油水平升高且>1.70 mmol/L，總膽固醇水平<5.72mmol/L；(3)混合型高脂血癥：血清總膽固醇和三酰甘油水平升高，即總膽固醇>5.72 mmol/L，三酰甘油>1.70 mmol/L。(4)低高密度脂蛋白血癥：血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低且<0.9 mmol/L。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)所有患者入院即刻采集靜脈血5 ml，予以肝素鈉抗凝，在4 ℃溫度下以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，取血漿備用；采用Sysmex XE5000全自動(dòng)血球分析儀檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 、血小板計(jì)數(shù)(PLT) ；采用雅培C16000全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)檢測空腹血糖、血脂等生化指標(biāo)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿TNF-α水平，試劑盒為美國R&D公司生產(chǎn)，實(shí)驗(yàn)過程嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2　結(jié)果

2.1單因素分析兩組患者年齡、男性比例、心肌梗死發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、BMI、WBC、PLT、鈣離子拮抗劑使用率、β-受體阻滯劑使用率、他汀類藥物使用率、ACEI/ARB使用率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；心血管事件組患者吸煙史陽性率、糖尿病發(fā)生率、血漿TNF-α水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2多因素logistic回歸分析以吸煙史(無=0，有=1)、糖尿病(無=0，有=1)、TNF-α(賦值：連續(xù)變量)作為自變量，以心血管終點(diǎn)事件(無=0，有=1)作為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，吸煙史、糖尿病、TNF-α是ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素(P<0.05，見表2)。

表2ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件影響因素的多因素logistic回歸分析

Table 2Multivariate logistic regression analysis on influencing factors of cardiovascular endpoint events in patients with ACS

變量βSEWaldχ2值dfP值OR(95%CI)吸煙史0.2640.4074.78110.0211.302(1.113,4.843)糖尿病0.7960.0236.38810.0112.216(1.318,5.192)TNF-α0.4980.5671.6751<0.0011.645(1.203,5.843)

2.3預(yù)測價(jià)值繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，TNF-α預(yù)測ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的曲線下面積為0.769〔95%CI(0.714，0.822)〕，其為27.9 ng/L時(shí)靈敏度為76.36%，特異度為67.41%，診斷指數(shù)為43.77，見圖1。

圖1　TNF-α預(yù)測ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的ROC曲線

Figure 1ROC curve for TNF-α in predicting the incidence of cardiovascular endpoint events in patients with ACS

3　討論

ACS是指冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定粥樣斑塊形成及破裂引起管腔狹窄，以完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)和AMI，AMI又分為ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)2種亞型[6]。TNF-α是ACS 發(fā)生、發(fā)展過程中的重要炎性因子之一，其通過介導(dǎo)炎性反應(yīng)，促使細(xì)胞增殖和分化、炎癥、壞死和新血管的形成，引起血管壁損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成及破裂，造成心肌細(xì)胞缺血、壞死[7-8]。ACS患者預(yù)后極差，會(huì)導(dǎo)致心力衰竭、心源性休克、心源性猝死、惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[9-10]。目前，臨床關(guān)于TNF-α預(yù)測ACS患者預(yù)后的研究報(bào)道較少。

表1　ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件影響因素的單因素分析

注：a為t值；BMI=體質(zhì)指數(shù)，WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)，PLT=血小板計(jì)數(shù)，ACEI/ARB=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，TNF-α=腫瘤壞死因子α

目前，TNF-α影響ACS患者發(fā)生心血管事件的機(jī)制主要有以下學(xué)說：(1)TNF-α可通過增高脂蛋白脂肪酶活性而增加心肌細(xì)胞耗氧量，導(dǎo)致心肌細(xì)胞中游離脂肪酸生成和利用度增加，影響心肌細(xì)胞的代謝，從而損傷缺血的心肌細(xì)胞[11-12]。(2)TNF-α可促使細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合成mRNA 的表達(dá)增多，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合成，加重心肌細(xì)胞損傷[13-14]。(3)TNF-α可增加心肌細(xì)胞對鈣離子的敏感性，使心肌收縮力下降，增加氧自由基的釋放，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡[15-16]。但TNF-α促進(jìn)ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的作用機(jī)制目前尚不完全明確，需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者年齡、男性比例、心肌梗死發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、BMI、WBC、PLT、鈣離子拮抗劑使用率、β-受體阻滯劑使用率、他汀類藥物使用率、ACEI/ARB使用率間無差異，心血管事件組患者吸煙史陽性率、糖尿病發(fā)生率、血漿TNF-α水平高于對照組；多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙史、糖尿病、TNF-α是ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素；TNF-α預(yù)測ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的曲線下面積為0.769〔95%CI(0.714，0.822)〕，TNF-α為27.9 ng/L時(shí)靈敏度為76.36%，特異度為67.41%，診斷指數(shù)為43.77，與鄒治國等[8]研究結(jié)果一致，提示TNF-α與AMI具有相關(guān)性。KEHMEIER等[9]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平與STEMI患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)后再灌注損傷、室壁運(yùn)動(dòng)及心肌梗死面積相關(guān)。提示TNF-α對STEMI患者預(yù)后有一定的預(yù)測價(jià)值，TNF-α水平升高可作為心血管疾病患者有價(jià)值的預(yù)后判斷指標(biāo)。

綜上所述，TNF-α對ACS患者預(yù)后具有一定預(yù)測價(jià)值，吸煙史、糖尿病、TNF-α是ACS患者發(fā)生心血管終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素，依據(jù)TNF-α對ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，有助于對不同危險(xiǎn)分層的ACS患者采取個(gè)體化治療，以提高患者生命質(zhì)量。但本研究未分析ACS患者心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生機(jī)制，應(yīng)進(jìn)一步探索。

作者貢獻(xiàn)：戴曉燕進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施，周立英、賴紅梅負(fù)責(zé)資料收集整理；周立英、戴曉燕撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；周立英、賴紅梅進(jìn)行實(shí)驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；戴曉燕進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(收文編輯：李潔晨)

基金項(xiàng)目：新疆自然科學(xué)基金：急性冠脈綜合征預(yù)警及干預(yù)研究(2014211A054)

通信作者：戴曉燕，830001新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科；E-mail：xjdaixiaoyan@126.com

【中圖分類號】R 542.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.004

(收稿日期：2016-04-10；修回日期：2016-07-19)

Relationship between Tumor Necrosis Factor-alpha and Prognosis of Patients with Acute Coronary Syndrome

ZHOULi-ying，LAIHong-mei，DAIXiao-yan.

DepartmentofCardiovascularMedicine，thePeople′sHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion，Urumqi830001，ChinaCorrespondingauthor：DAIXiao-yan，DepartmentofCardiovascularMedicine，thePeople′sHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion，Urumqi830001，China；E-mail：xjdaixiaoyan@126.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between tumor necrosis factor-alpha(TNF-α)and prognosis of patients with acute coronary syndrome(ACS).MethodsA total of 371 patients with ACS were selected in the People′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region from April 2014 to January 2015，and they were divided into A group(complicated with cardiovascular endpoint events，n=55)and B group(did not complicated with cardiovascular with endpoint events，n=316)according to the follow-up results.Clinical data was collected，risk factors of cardiovascular endpoint events and predictive value of TNF-α on prognosis of patients with ACS were analyzed.ResultsNo statistically significant differences of age，male proportion，incidence of myocardial infarction，hypertension or hyperlipidaemia，BMI，WBC，PLT，utilization rates of calcium channel blocker，beta-blocker，statins or ACEI/ARB was found between the two groups(P>0.05)；positive rate of smoking history，incidence of diabetes and serum TNF-α of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that，smoking history〔OR=1.302，95%CI(1.113，4.843)〕，diabetes〔OR=2.216，95%CI(1.318，5.192)〕and TNF-α〔OR=1.645，95%CI(1.203，5.843)〕were risk factors of cardiovascular endpoint events in patients with ACS(P<0.05).The AUC of TNF-α in predicting prognosis of patients with ACS was 0.769〔95%CI(0.714，0.822)〕，when it was 27.9 ng/L，the sensitivity was 76.36%，the specificity was 67.41%，the diagnosis index was 43.77.ConclusionTNF-α has certain predictive value on prognosis of patients with ACS，smoking history，diabetes and TNF-α are risk factors of cardiovascular endpoint events in patients with ACS.

【Key words】Acute coronary syndrome；Tumor necrosis factor-alpha；Prognosis