馮亭亭，羅　飛，羅興才，李　軍，李永民

(1.河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000；2.中國(guó)人民解放軍炮兵訓(xùn)練基地門(mén)診部，河北 張家口 075100)

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雙丙戊酸鈉合成工藝改進(jìn)研究

馮亭亭1，羅飛1，羅興才2，李軍1，李永民1

(1.河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000；2.中國(guó)人民解放軍炮兵訓(xùn)練基地門(mén)診部，河北 張家口 075100)

以丙二酸二乙酯及1-溴丙烷為起始原料,經(jīng)烷基化、水解和酸化、脫羧及雙丙戊酸鈉合成等4步操作，制備了雙丙戊酸鈉原料藥，對(duì)合成工藝進(jìn)行了較為系統(tǒng)的優(yōu)化，合成的產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜檢測(cè)確定了雙丙戊酸鈉的結(jié)構(gòu)。該工藝起始原料較為廉價(jià)易得、低毒環(huán)保，合成工藝操作簡(jiǎn)便成熟，適于工業(yè)生產(chǎn)。

丙戊酸;雙丙戊酸鈉;合成工藝

雙丙戊酸鈉是新一代丙戊酸類(lèi)衍生物，是一種新型廣譜低毒抗癲癇藥物。雙丙戊酸鈉為等物質(zhì)的量比的丙戊酸與丙戊酸鈉組成的低聚物，不僅具有丙戊酸和丙戊酸鈉相同的治療特性，同時(shí)還具有丙戊酸鈉在室溫下為固體和丙戊酸不易吸濕的優(yōu)點(diǎn)[1-2]。目前，丙戊酸的合成工藝主要是以乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、丙二酸酯、氰基乙酸酯等為原料,經(jīng)不同途徑制得[3-5]。其中以乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯為原料在碳酸鉀、相轉(zhuǎn)移催化或離子交換樹(shù)脂存在下與溴丙烷或烯丙基氯縮合，經(jīng)過(guò)脫乙?；⑺?、氫化、成鹽等反應(yīng)可制得丙戊酸。該途徑工藝較為復(fù)雜，且收率不佳。本實(shí)驗(yàn)參考文獻(xiàn)[6]以丙二酸二乙酯為原料,在醇鈉存在的條件下,與溴丙烷縮合得二丙基乙酰乙酸酯,再水解和脫羧反應(yīng)制得丙戊酸，進(jìn)一步反應(yīng)生成雙丙戊酸鈉。該工藝操作簡(jiǎn)單、原料廉價(jià)易得、環(huán)境友好，更適宜工業(yè)生產(chǎn)。

1　實(shí)驗(yàn)材料

1.1儀器

ZNCL智能磁力攪拌器(河南愛(ài)博特科技發(fā)展有限公司)，SHT攪拌數(shù)顯恒溫電熱套(山東華魯電熱儀器有限公司)，SHB-ⅢA循環(huán)水式多用真空泵(上海豫康科教儀器設(shè)備有限公司)，數(shù)顯恒溫水浴鍋(HH-2江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(RE-52AA上海亞榮生化儀器廠)，2K-82B電熱真空干燥箱(上海實(shí)驗(yàn)儀器廠有限公司)，T-500電子天平(常熟雙杰測(cè)試儀器廠)，1H-NMR，13C-NMR采用AVANCE500核磁共振譜儀(德國(guó)BRUKER公司)，KQ-250B超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)。

1.2試劑

丙二酸二乙酯(上海晶純?cè)噭┯邢薰?，溴丙烷(上海晶純?cè)噭┯邢薰?，薄層層析硅膠G、柱層層析硅膠購(gòu)自青島海洋化工有限公司，其他常用試劑如鹽酸、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯、氫氧化鉀、氫氧化鈉等常用試劑購(gòu)自北京化工廠。

2　方法與結(jié)果

雙丙戊酸鈉的合成工藝主要包括：烷基化、水解及酸化、脫羧、成鹽4步反應(yīng)，合成路線(xiàn)如圖1所示。

圖1　雙丙戊酸鈉合成路線(xiàn)

2.1丙戊酸的合成

無(wú)水乙醇500 mL加入0.3 g氫化鈣室溫?cái)嚢? h，75 ℃減壓蒸餾，收集62～63 ℃餾分，備用。量取上述無(wú)水乙醇300 mL，加入4.2 g(0.18 mol)金屬鈉，加熱回流至金屬鈉固體消失，制得0.6 mol·L-1的乙醇鈉溶液。吸取240.0 mL(0.6 mol)醇鈉溶液75 ℃加熱，攪拌條件下滴加30.0 mL(0.2 mol)丙二酸二乙酯，隨后再向其中滴加45.0 mL(0.5 mol)溴丙烷，滴加完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)4 h。回收乙醇，冷卻，抽濾，洗滌，旋干得二丙基丙二酸二乙酯粗品。將上步所得二丙基丙二酸二乙酯攪拌條件下加入155.0 mL無(wú)水乙醇，滴加KOH水溶液100.0 mL，滴加完畢，移入85 ℃油浴內(nèi)回流反應(yīng)5 h蒸餾至無(wú)乙醇滴出，自然冷卻至室溫，加入等體積的無(wú)水乙醚萃取兩次，水層用濃鹽酸調(diào)至pH=1，抽濾，所得固體80 ℃烘干得二丙基丙二酸粗品。將上步所得二丙基丙二酸于180 ℃減壓蒸餾3 h，收集90～92 ℃之間的餾分，得丙戊酸純品19.32 g，收率55.74%。丙戊酸的核磁數(shù)據(jù)為：1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ0.87(s,6H,2×-CH3),1.21～1.37(m,8H,-CH2)，2.22(m,1H,-CH-),12.00(s，1H,-COOH)；(13C-NMR(125 MHz，CDCl3)：δ13.8，20.1，34.1，39.5，44.5，177.0。

2.2雙丙戊酸鈉合成

取14.42 g(0.1 mol)丙戊酸，邊攪拌邊滴加1 mol·L-1NaOH溶液50 mL(0.05 mol)，80 ℃攪拌反應(yīng)2 h，115 ℃加熱濃縮至干，得雙丙戊酸鈉粗品。加1.5倍(V/W)乙酸乙酯，95 ℃回流溶解，室溫放置2 h，抽濾，真空干燥至恒重。得雙丙戊酸鈉純品15.16 g，收率91.37%。雙丙戊酸鈉的核磁數(shù)據(jù)為1H-NMR(500 MHz，CDCl3)：δ0.83(t,6H,2×-CH3),1.22～1.25((m,6H,-CH2，2×-CH-Ha)，1.45(m,2H,2×-CH-Hb),2.09(m,1 H,-CH)；13C-NMR(125 MHz，CDCl3)：δ14.1,20.4,35.7,39.5,46.2,178.8。圖譜如圖2所示。

圖2　雙丙戊酸鈉的1H-NMR與13C-NMR

2.3雙丙戊酸鈉反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.3.1丙戊酸鈉合成工藝的優(yōu)化

本實(shí)驗(yàn)對(duì)各步反應(yīng)原料和反應(yīng)時(shí)間等條件進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化，并最終確定了丙戊酸各步合成反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。

反應(yīng)原料

表1　丙戊酸產(chǎn)率隨1-溴正丙烷的變化

表2　丙戊酸產(chǎn)率隨乙醇鈉的變化

表3　丙戊酸產(chǎn)率隨KOH的變化

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知當(dāng)1-溴正丙烷用量增加時(shí)，丙戊酸總收率隨著增加，1-溴正丙烷與丙二酸二乙酯比值為2.4∶1時(shí)，總收率趨于穩(wěn)定。從收率及效益考慮采用2.4倍量的1-溴正丙烷。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)乙醇鈉用量達(dá)到2.4 mol時(shí)，丙戊酸的總收率達(dá)到穩(wěn)定，因此丙二酸二乙酯α位烷基化采用4.8 mol乙醇鈉。二丙基丙二酸二乙酯在堿性溶液中水解得到二丙基丙二酸，本實(shí)驗(yàn)采用5 mol·L-1的KOH溶液進(jìn)行水解。

考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)和丙戊酸合成工藝的影響

表4　丙戊酸產(chǎn)率隨烷基化反應(yīng)時(shí)間的變化

表5　總產(chǎn)率隨水解反應(yīng)時(shí)間的變化

表6　丙戊酸產(chǎn)率隨脫羧反應(yīng)時(shí)間的變化

通過(guò)對(duì)該步反應(yīng)時(shí)間的考察，發(fā)現(xiàn)，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，丙戊酸的總收率明顯增加，但烷基化反應(yīng)4 h，水解5 h，脫羧3 h后，總收率的增加已不顯著。由此可以確定，該步最佳反應(yīng)時(shí)間為4 h。

2.3.2雙丙戊酸鈉反應(yīng)條件的優(yōu)化

分別選取甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯，考察析晶溶劑對(duì)本反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)表明，醇類(lèi)溶劑使產(chǎn)物析晶后過(guò)于黏稠，為后續(xù)操作帶來(lái)困難，故不適于做本反應(yīng)的溶劑；乙酸乙酯毒性較低，生產(chǎn)安全隱患較小，且產(chǎn)率較高，故確定乙酸乙酯為最佳析晶溶劑。

表7　溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

2.4合成工藝的穩(wěn)定性考察

本實(shí)驗(yàn)按上述工藝分別制備了3批丙戊酸，其收率分別為55.77%、55.65%、55.83%。結(jié)果表明，該丙戊酸工藝的總收率較為穩(wěn)定。以丙戊酸為原料，分別制備了3批樣品，結(jié)果表明，3批樣品的收率(98.84%、98.30%、98.56%)變化不大，證明該工藝具有較好的穩(wěn)定性。該工藝3批雙丙戊酸鈉收率分別為52.59%、52.14%、52.07%。

3　討　論

該工藝以丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)過(guò)烷基化、水解、酸化、脫羧及雙丙戊酸鈉的合成等步驟合成雙丙戊酸鈉終產(chǎn)物。通過(guò)對(duì)合成步驟的優(yōu)化最終確定反應(yīng)物原料投放量為1-溴正丙烷∶乙醇鈉∶KOH∶丙二酸二乙酯=2.4∶2.4∶2.5∶1，反應(yīng)時(shí)間烷基化4 h，水解5 h、脫羧3 h，丙戊酸收率可達(dá)到55%；通過(guò)對(duì)雙丙戊酸鈉合成過(guò)程中雙丙戊酸鈉的析晶溶劑種類(lèi)與體積的考察發(fā)現(xiàn)當(dāng)4 g雙丙戊酸鈉用6 mL乙酸乙酯時(shí)雙丙戊酸鈉的產(chǎn)率可達(dá)98%，整體工藝收率在52%以上。傳統(tǒng)雙丙戊酸鈉合成工藝中往往先合成丙戊酸鈉，然后再與等摩爾的丙戊酸合成雙丙戊酸鈉，但是丙戊酸鈉極易吸潮，對(duì)環(huán)境要求苛刻，給后續(xù)操作帶來(lái)不便，該工藝直接由丙戊酸一步合成雙丙戊酸鈉，避免了合成丙戊酸鈉這一環(huán)節(jié)，使操作更為簡(jiǎn)便，收率也有了較大提高，且該工藝更加安全、環(huán)保，因而更加適于工業(yè)生產(chǎn)。

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[責(zé)任編輯：李薊龍英文編輯：劉彥哲]

Improvement of the Synthesis Technology of Sodium Divalproex

FENG Ting-ting1,LUO Fei1,LUO Xing-cai2,LI Jun1,LI Yong-min1

(1.Hebei North University,Zhangjiakou 075000,Hebei China;2.Artillery Training Base of the China PLA,Xuanhua 075100,Hebei China)

This article preliminarily studied the synthesis of sodium divalproex，optimization of the procedure and amplification of the procedure.Our route starts with diethyl malonate and 1-bromopropane,going through four steps of alkylation,hydrolysis and acidification,decarboxylation and eventually getting sodium divalproex.The materials of this synthetic route are cheaper and easier to obtain.The reaction procedure is safer,environmental-friendly and more suitable for the industrial production.

valproic acid；sodium divalproex；synthesis technology

馮亭亭(1985-)，女，河北張家口人，醫(yī)學(xué)碩士，助教。

李永民(1969-)，男，河北萬(wàn)全人，博士，碩士生導(dǎo)師，教授。

R 914.5

A

10.3969/j.issn.1673-1492.2016.06.001

來(lái)稿日期：2015-03-18