陳　平，胡正強(qiáng)，岳新愛(ài)，唐袁婷，吳秀麗，江詠梅

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院臨床檢驗(yàn)科，四川 成都　610041)

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非典型腺細(xì)胞在宮頸細(xì)胞學(xué)篩查中的應(yīng)用價(jià)值

陳平，胡正強(qiáng)，岳新愛(ài)，唐袁婷，吳秀麗，江詠梅

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院臨床檢驗(yàn)科，四川 成都610041)

目的：通過(guò)分析宮頸細(xì)胞學(xué)篩查試驗(yàn)中非典型腺細(xì)胞(AGC)病例的組織學(xué)結(jié)果，討論AGC診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值及管理方法。方法：對(duì)我院2015年1—6月宮頸細(xì)胞學(xué)篩查試驗(yàn)中報(bào)告為AGC的病例中實(shí)施宮頸多點(diǎn)活組織檢查、子宮頸電熱圈環(huán)切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)、宮頸錐切、宮頸搔刮、分段診刮、子宮全切術(shù)后等組織學(xué)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：我院2015年1—6月宮頸細(xì)胞學(xué)篩查試驗(yàn)中診斷為AGC病例共108例，92例有組織學(xué)檢查結(jié)果，16例失訪。以組織學(xué)檢查結(jié)果報(bào)告為上皮非典型增生及以上病變作為陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行歸納分類。35例組織學(xué)檢查結(jié)果陰性，其中慢性宮頸炎17例，子宮內(nèi)膜炎4例，宮頸息肉5例，子宮內(nèi)膜息肉3例，子宮內(nèi)膜增生6例。57例組織學(xué)檢查結(jié)果陽(yáng)性，其中宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)12例(CINⅠ4例，CINⅡ～Ⅲ 8例且3例累及腺體)，宮頸鱗狀細(xì)胞癌1例，宮頸腺上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical glandular intraepithelial neoplasia，CGIN)7例，子宮內(nèi)膜癌17例，宮頸腺癌13例，卵巢腺癌5例和輸卵管腺癌2例。結(jié)論：AGC與多種癌及癌前病變密切相關(guān)，有重要的臨床診斷價(jià)值。提示對(duì)于宮頸細(xì)胞學(xué)篩查報(bào)告為AGC的患者進(jìn)行定期追蹤隨訪和規(guī)范的臨床診療是非常必要的。

非典型腺細(xì)胞；宮頸腺上皮內(nèi)瘤樣變；腺癌；子宮頸電熱圈環(huán)切術(shù)

優(yōu)先數(shù)字出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160608.1251.002.html

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,尤其在發(fā)展中國(guó)家。全世界每年約有50萬(wàn)宮頸癌新增病例，發(fā)病人群呈年輕化態(tài)勢(shì)[1]。報(bào)道顯示，隨著宮頸細(xì)胞學(xué)篩查試驗(yàn)的普及，宮頸癌的發(fā)病率逐步降低，尤其是宮頸鱗癌，而宮頸腺癌及其癌前病變的發(fā)病率相對(duì)來(lái)說(shuō)卻逐年增加。與熟知的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells， ASC)不同，非典型腺細(xì)胞(atypical glandular cell，AGC)比較少見且與多種癌及癌前病變密切相關(guān)，其發(fā)生相關(guān)率為17%～59%[2]。本研究通過(guò)對(duì)宮頸細(xì)胞學(xué)篩查中報(bào)告為AGC病例的組織學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行歸納統(tǒng)計(jì)分析，探討AGC診斷的應(yīng)用價(jià)值及臨床管理方法。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取我院2015年1—6月宮頸細(xì)胞學(xué)篩查試驗(yàn)中報(bào)告為AGC的病例。宮頸細(xì)胞學(xué)檢查標(biāo)本總量29 271例，報(bào)告AGC的病例108例，有明確組織學(xué)隨訪資料的病例92例。以92例作為研究對(duì)象，取材方法包括陰道鏡下實(shí)施宮頸多點(diǎn)活組織檢查、子宮頸電熱圈環(huán)切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)、宮頸錐切、宮頸搔刮、分段診刮、子宮全切術(shù)等。研究對(duì)象年齡21～76歲，平均41.6±2.0歲，臨床信息包括末次月經(jīng)、孕產(chǎn)次、主訴、既往病史及既往檢查結(jié)果等，臨床檢查情況包括子宮頸有無(wú)肥大、糜爛、息肉、接觸性出血，子宮位置大小、活動(dòng)度，雙側(cè)附件有無(wú)包塊、壓痛等。

1.2試驗(yàn)方法采用巴氏涂片法制片，由經(jīng)過(guò)細(xì)胞學(xué)規(guī)范化培訓(xùn)的病理醫(yī)師閱片，有疑問(wèn)的片子經(jīng)2人及以上的高年資病理醫(yī)師反復(fù)閱片和討論確定。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)(National Cancer Institute，NCI)推薦的2001版子宮頸細(xì)胞學(xué)Bethesda系統(tǒng)(The Bethesda System， TBS)[3]。篩查報(bào)告為AGC的對(duì)象在陰道鏡下取材，標(biāo)本用10%福爾馬林固定，包埋、切片、HE染色，由2人或2人以上高年資病理醫(yī)師鏡下診斷，對(duì)組織學(xué)結(jié)果進(jìn)行歸納分析。

2　結(jié)　　果

2.1組織學(xué)檢查結(jié)果92例病例中，35例組織學(xué)檢查結(jié)果陰性，57例組織學(xué)檢查結(jié)果陽(yáng)性。35例陰性中包含慢性宮頸炎17例，子宮內(nèi)膜炎4例，宮頸息肉5例，子宮內(nèi)膜息肉3例和子宮內(nèi)膜增生6例；57例陽(yáng)性中包含宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤樣變(cervical intraepithelial neoplasia， CIN)12例(有2例累及腺體)，宮頸鱗狀細(xì)胞癌1例，宮頸腺上皮瘤樣變(cervical glandular intraepithelial neoplasia， CGIN)7例，子宮內(nèi)膜癌17例(2例伴小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌)，宮頸腺癌13例，卵巢腺癌5例和輸卵管腺癌2例。詳見表1。

表1　92例AGC病例病變的分布

2.2各類組織學(xué)檢查結(jié)果的分布以宮頸上皮非典型增生及以上病變作為陽(yáng)性， 報(bào)告AGC患者中組織學(xué)檢查結(jié)果陽(yáng)性病例57例，宮頸鱗狀上皮病變13例，腺上皮病變37例，宮體外病變7例。

2.3細(xì)胞學(xué)與組織學(xué)相關(guān)性所有陽(yáng)性病例中宮頸鱗狀上皮病變占22.81%(13/57)，腺上皮病變64.91%(37/57)， 腺上皮病變所占比例高。癌前病變中宮頸鱗狀上皮病變占63.16% (12/19)，明顯高于腺上皮病變，而癌或浸潤(rùn)性腫瘤中腺癌占明顯優(yōu)勢(shì)。

2.4管理辦法AGC的判讀并不局限于腺上皮的病變，它包括良性反應(yīng)、癌前病變和癌，特別是宮頸鱗狀上皮病變。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)AGC進(jìn)行針對(duì)性處理，定期隨訪和規(guī)范的后續(xù)臨床診療辦法非常重要。

3　討　　論

TBS自1988年首次在世界范圍內(nèi)推行至今，較非典型鱗狀細(xì)胞，AGC診斷非常少見，其檢出率多低于0.5%。美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)于2006年對(duì)547個(gè)應(yīng)用細(xì)胞學(xué)篩查的試驗(yàn)室的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，AGC的平均報(bào)告率為0.2%[4]。

3.1AGC的診斷標(biāo)準(zhǔn)AGC的診斷是一種腺上皮病變危險(xiǎn)水平增加的細(xì)胞學(xué)改變，腺上皮的改變超過(guò)良性范圍，但不足以診斷腺癌。2001版TBS將腺上皮病變分成3部分：(1)不典型腺細(xì)胞，包括宮頸管細(xì)胞(endocervical cell， EC)、子宮內(nèi)膜細(xì)胞(endometrial cell，EM)及來(lái)源不明細(xì)胞(not otherwise specified，NOS)；(2)不典型腺細(xì)胞傾向上皮內(nèi)瘤變；(3)腺原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)或腺癌(adenocarcinoma，AC)。該報(bào)告系統(tǒng)雖對(duì)每類腺上皮瘤變都給出了具體描述，但AGC的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)豐富多樣又缺乏特異性，加上閱片的主觀影響因素，診斷標(biāo)準(zhǔn)難以量化，需要經(jīng)多次反復(fù)閱片并在結(jié)合臨床信息的基礎(chǔ)上綜合分析判斷來(lái)提高AGC的診斷結(jié)果。AGC的診斷在世界范圍內(nèi)一直都是難點(diǎn)，脫落的散在腺細(xì)胞常被忽視，閱片過(guò)程中對(duì)涂片中偶然出現(xiàn)的成片狀和條索狀的腺細(xì)胞團(tuán)簇要提高警惕，不僅要看細(xì)胞形態(tài)，還要結(jié)合細(xì)胞團(tuán)簇出現(xiàn)的整體形態(tài)以及腺細(xì)胞的排列形式，仔細(xì)從細(xì)胞團(tuán)簇的邊緣尋找一些細(xì)微證據(jù)，往往邊緣出現(xiàn)的一些異常細(xì)胞會(huì)有重要的提示作用。仔細(xì)觀察腺細(xì)胞核是否擁擠、重疊，是否出現(xiàn)核增大、核仁明細(xì)、染色質(zhì)增粗、胞質(zhì)減少、核漿比失調(diào)以及細(xì)胞邊界不清等情況。并且需要與腺細(xì)胞正常增大、增多進(jìn)行鑒別，例如當(dāng)宮頸管及宮內(nèi)膜細(xì)胞都增多時(shí)，應(yīng)該詳細(xì)詢問(wèn)病史，排除近期有刮宮等病史，以免造成誤診。而涂片中單個(gè)出現(xiàn)的裸核可能和腺上皮病變有關(guān)，應(yīng)結(jié)合臨床信息和檢查情況排除因?yàn)闄C(jī)械性操作和明顯良性退變改變的存在對(duì)診斷造成的影響。本研究中細(xì)胞學(xué)報(bào)告結(jié)果未進(jìn)行細(xì)化分析，但細(xì)胞來(lái)源分類對(duì)進(jìn)一步的診療有導(dǎo)向作用。然而表現(xiàn)形式多樣的AGC給判斷細(xì)胞來(lái)源帶來(lái)巨大困難，閱片醫(yī)生應(yīng)根據(jù)涂片所反映情況對(duì)每類腺上皮病變針對(duì)性給出合理建議，給下一步的臨床診療提供更多訊息。

腺上皮細(xì)胞在一些影響因素下會(huì)出現(xiàn)良性或化生性反應(yīng)性改變，陰性病例中子宮內(nèi)膜炎、內(nèi)膜息肉、宮頸炎、宮頸息肉等就是這種情況。AGC能提示多種癌及癌前病變，很多鱗狀上皮的問(wèn)題在隨診的組織學(xué)結(jié)果中被發(fā)現(xiàn)[5]，這與本研究結(jié)果吻合，也肯定了AGC診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值。細(xì)胞學(xué)涂片中，鱗狀上皮病變細(xì)胞成團(tuán)出現(xiàn)可以表現(xiàn)為三維結(jié)構(gòu)，當(dāng)累及宮頸腺體時(shí)，邊緣可見到羽毛狀或菊蕊狀細(xì)胞，分界不清，呈現(xiàn)腺原位癌的特征，容易誤診為腺上皮的問(wèn)題。尤其是高度鱗狀上皮內(nèi)病變累及腺體時(shí)，可見細(xì)胞核深染、擁擠成團(tuán)，若未見到明確團(tuán)狀或單個(gè)鱗狀上皮病變細(xì)胞時(shí)，這些深染擁擠的細(xì)胞團(tuán)若伴有某些非典型腺細(xì)胞的特征時(shí)，就很難與鱗狀上皮病變相鑒別，容易把這些深染擁擠細(xì)胞團(tuán)診斷為AGC。另巴氏涂片法取材及涂片方法老舊，取材有很多主觀因素影響，傳統(tǒng)的涂片細(xì)胞間重疊嚴(yán)重，上皮細(xì)胞易被炎細(xì)胞、紅細(xì)胞、黏液等覆蓋，不易觀察，容易誤診、漏診，要通過(guò)反復(fù)觀察、多人會(huì)診并結(jié)合臨床檢查情況進(jìn)行診斷。

3.2AGC的臨床意義所有陽(yáng)性病例中腺上皮病變占有明顯優(yōu)勢(shì)，說(shuō)明AGC對(duì)腺上皮病變具有很高的預(yù)測(cè)作用。文獻(xiàn)報(bào)道子宮外的腫瘤原發(fā)灶多集中在女性生殖器官，但盆腔及遠(yuǎn)處器官的惡性腫瘤如膀胱、直腸、乳腺等與AGC也有關(guān)[6]。AGC可以提高女性生殖器官腫瘤的檢出率，并對(duì)遠(yuǎn)處器官的惡性腫瘤也有預(yù)示作用。由此可見AGC常常提示多種癌及癌前病變，具有重要的臨床診斷價(jià)值。

3.3隨訪AGC病例的必要性對(duì)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告為AGC的患者進(jìn)行定期隨訪和規(guī)范的后續(xù)臨床診療辦法至關(guān)重要。美國(guó)陰道鏡與子宮頸病理協(xié)會(huì)(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)提出的循證醫(yī)學(xué)指南制定了一整套規(guī)范的臨床診療措施，臨床醫(yī)生需對(duì)AGC實(shí)施全面的針對(duì)性處理方法，包括陰道鏡檢查、組織學(xué)活檢、宮頸管搔刮、分段診刮及子宮內(nèi)膜活組織檢查等。陰道鏡下行多點(diǎn)活檢加宮頸管搔刮術(shù)是AGC合并宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的首選檢查方法，臨床上應(yīng)用也比較成熟。對(duì)細(xì)胞學(xué)報(bào)告為AGC、年齡>35歲或≤35歲而有不規(guī)則陰道出血史的女性患者，須行子宮內(nèi)膜活組織檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變。本研究中7例子宮外腫瘤病例，應(yīng)結(jié)合患者的具體情況決定是否需進(jìn)行B超等進(jìn)一步檢查。文獻(xiàn)報(bào)道，人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染與宮頸腺上皮病變密切相關(guān)，臨床確診宮頸腺癌及腺鱗癌的患者有80%以上可檢測(cè)到HPV16、18及31感染，本試驗(yàn)未開展對(duì)HPV的檢測(cè)，但隨訪過(guò)程中加入HPV檢測(cè)很有必要。即使是以上所有檢查結(jié)果均陰性的病例也應(yīng)定期進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查追蹤隨訪，每3～6個(gè)月重復(fù)檢查1次，直到連續(xù)3次結(jié)果正常就轉(zhuǎn)入常規(guī)篩查，若以上結(jié)果有任一項(xiàng)為陽(yáng)性，則需按照ASCCP提出的處理原則進(jìn)行規(guī)范的診療。

一直以來(lái)，AGC都是細(xì)胞病理學(xué)上的診斷難點(diǎn)，細(xì)胞病理醫(yī)師除了要有扎實(shí)的病理組織形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，還須對(duì)患者病史進(jìn)行準(zhǔn)確詳細(xì)的了解來(lái)進(jìn)行綜合判斷；同時(shí)應(yīng)用新的制片技術(shù)，減少傳統(tǒng)涂片在取材和制片、閱片中的影響因素，能大大提高對(duì)患者的陽(yáng)性檢出率。目前，許多臨床醫(yī)生對(duì)AGC的認(rèn)識(shí)還不足，并未能按《處理指南》對(duì)AGC患者進(jìn)行規(guī)范合理的診治措施，所以加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)生宮頸病變類型和臨床診療新技術(shù)的再培訓(xùn)也很重要。另外，應(yīng)加大對(duì)廣大婦女宮頸細(xì)胞學(xué)篩查知識(shí)的宣傳力度，增加患者依從性，確保宮頸癌及癌前病變得到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

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Clinical Diagnostic Value of Atypical Glandular Cells

CHEN Ping， HU Zhengqiang， YUE Xin’ai， TANG Yuanting， WU Xiuli， JIANG Yongmei

(Department of Clinical Laboratory， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu， Sichuan 610041，China)

Objective: To analyze histological results of atypical glandular cell (AGC) diagnosed by cervical cytology screening， and to discuss the clinical diagnostic value of AGC. Methods: AGC cases diagnosed by cervical cytology screening between January 2015 and June 2015 in our hospital

cervical multiple punch biopsy， cervical loop electrosurgical excision procedure(LEEP)， cervical conization， cervical scoraping， fractional curettage and total hysterectomy， etc.. The results were analyzed statistically. Results: A total of 108 cases were diagnosed as AGC by cervical cytology screening. Of them， 92 cases had histological results， and 16 cases failed to follow-up. Histological results were considered to be positive for epithelial atypical hyperplasia and above lesions. 35 cases were negative including 17 of chronic cervicitis， 4 of endometritis， 5 of cervical polyp， 3 of endometrial polyp， 6 of endometrial hyperplasia. 57 cases were positive including 12 of cervical intraepithelial neoplasia (CIN， 4 of CINⅠ， 8 of CINⅡ-Ⅲ， and 3 of gland involvement)， 17 of endometrial carcinoma， 13 of cervical adenocarcinoma， 5 of ovarian adenocarcinoma and 2 of fallopian tube adenocarcinoma. Conclusion: AGC is of important diagnostic value due to the close relation to varied cancers and precancerous lesions. It is very necessary to carry out regular follow-up and standardized clinical treatment in AGC patients diagnosed by cervical cytology screening.

atypical glandular cell; cervical glandular intraepithelial neoplasia; adenocarcinoma; loop electrosurgical excision procedure

2015-10-21)

四川省科技廳科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2013SZ0037)

胡正強(qiáng)，hufly747@163.com

R446.1；R737.3

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.04.005