柳　芳，陳文倩，李朋梅，張相林

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治療藥物監(jiān)測(cè)的概念探析

柳芳，陳文倩，李朋梅，張相林*

中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029

[摘要]治療藥物監(jiān)測(cè)主要是通過實(shí)現(xiàn)臨床藥物治療個(gè)體化，提高藥物的臨床有效性和安全性。在我國(guó)，治療藥物監(jiān)測(cè)工作開展已經(jīng)歷30余年的歷程，可查閱有關(guān)治療藥物監(jiān)測(cè)的概念，其表述卻不盡相同，各有側(cè)重點(diǎn)。而一個(gè)學(xué)科概念或定義對(duì)該學(xué)科發(fā)展至關(guān)重要。為了促進(jìn)治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展，本文查閱國(guó)內(nèi)外有關(guān)治療藥物監(jiān)測(cè)相關(guān)的歷史文獻(xiàn)，總結(jié)其發(fā)展過程，以期為規(guī)范治療藥物監(jiān)測(cè)概念提供參考。

[關(guān)鍵詞]治療藥物監(jiān)測(cè)；概念；發(fā)展歷程

0　引言

一直以來，如何解決常用藥物劑量只能使部分患者取得預(yù)期療效這個(gè)問題困擾著臨床醫(yī)生。隨著現(xiàn)代技術(shù)發(fā)展，人們開始理解體內(nèi)藥物暴露量和臨床效應(yīng)之間的關(guān)系，同時(shí)理解了不同患者之間存在藥物吸收、代謝和排泄差異，也意識(shí)到一些因素可能影響藥物利用度，為了達(dá)到治療藥物濃度范圍，最大限度地發(fā)揮療效和減少毒副作用，臨床開始逐漸強(qiáng)調(diào)個(gè)體化藥物治療。治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring，TDM)，作為可為個(gè)體化藥物治療提供客觀科學(xué)指標(biāo)的一種手段，其相關(guān)研究逐年增加(見圖1)，并逐漸成為一門邊緣學(xué)科。在我國(guó)，治療藥物監(jiān)測(cè)工作開展已經(jīng)歷30余年的歷程，而目前有關(guān)治療藥物監(jiān)測(cè)的概念表述以及該概念下提到的基本理論和技術(shù)方法存在差異(見表1)，因此，本文查閱有關(guān)治療藥物監(jiān)測(cè)相關(guān)的歷史文獻(xiàn)，總結(jié)其發(fā)展過程，以及需要的基本理論和涉及的技術(shù)方法，以期為規(guī)范治療藥物監(jiān)測(cè)概念提供參考。

1　TDM及其概念發(fā)展過程

治療藥物監(jiān)測(cè)開始于20世紀(jì)50年代末60年代初，由于技術(shù)條件限制，多用紫外分光光度法測(cè)

圖1　1975-2014年以“Therapeutic drug monitoring”為標(biāo)題或者關(guān)鍵詞在PubMed上發(fā)表的文章數(shù)量

定與治療效果尤其是不良反應(yīng)相關(guān)的藥物濃度，當(dāng)時(shí)多用Monitoring of drug或Drug monitoring，而未見Therapeutic drug monitoring為標(biāo)題或者關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)報(bào)道。20世紀(jì)60年代末，隨著GLC(氣液色譜)、氮磷檢測(cè)器、放射免疫檢測(cè)技術(shù)和均相酶聯(lián)免疫分析技術(shù)的出現(xiàn)，以及人們對(duì)體內(nèi)藥物濃度與治療效果關(guān)系認(rèn)識(shí)的逐漸深入，TDM的應(yīng)用范圍擴(kuò)大，出現(xiàn)了有關(guān)Monitoring of therapeutic drug的文獻(xiàn)報(bào)道，監(jiān)測(cè)藥物有抗癲疒間、抗心律失常和抗抑郁藥。但由于技術(shù)含量較高、操作難度大以及抗體的限制，阻礙了TDM的普及推廣。上世紀(jì)70年代，HPLC出現(xiàn)，在技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下治療藥物監(jiān)測(cè)開始在歐美興起。1976年，Dvorchlk等[8]發(fā)表了一篇題目為“Pharmacokinetic interpretation of data gathered during therapeutic drug monitoring”的文章，文章中對(duì)需要進(jìn)行個(gè)體化給藥設(shè)計(jì)的情況進(jìn)行了介紹，包括無論單獨(dú)或聯(lián)合使用都具有高風(fēng)險(xiǎn)的藥物，給予常規(guī)劑量未獲得較好臨床效應(yīng)的藥物，具有交互作用的藥物，可能受患者并發(fā)癥影響其療效的藥物，以及受咖啡、酒精等影響藥物消除因素干預(yù)的患者，遺傳藥理學(xué)相關(guān)基因改變影響藥物代謝酶活性的患者，影響藥物代謝的肝功、腎功、心功能等改變的患者，以及新的快速簡(jiǎn)便靈敏的藥物監(jiān)測(cè)方法出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。同時(shí)，其還明確了藥動(dòng)學(xué)理論在治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)解讀中的重要性。

表1　治療藥物監(jiān)測(cè)概念匯總表

藥動(dòng)學(xué)理論是定量研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的過程，并用數(shù)學(xué)原理和方法闡述藥物在機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不僅能指導(dǎo)制定藥物的用法用量，同時(shí)可為血清藥物濃度的監(jiān)測(cè)和結(jié)果解釋提供指導(dǎo)[9]，如：如何使患者暴露于理想的血藥濃度范圍，以及減少采集樣品的不合格率[10]。1979年，《Therapeutic Drug Monitoring》雜志創(chuàng)刊，Pippenger教授在該雜志的第1期上對(duì)TDM出現(xiàn)的歷史背景、應(yīng)用價(jià)值、臨床優(yōu)勢(shì)以及技術(shù)方法做了總結(jié)，并提倡全面開始治療藥物監(jiān)測(cè)研究。在該文章中，Pippenger明確提出從事TDM工作人員應(yīng)掌握臨床藥理學(xué)知識(shí)[11]。而且基于人口學(xué)數(shù)據(jù)差異與個(gè)體間藥物濃度相關(guān)，強(qiáng)烈建議治療藥物監(jiān)測(cè)臨床申請(qǐng)表應(yīng)包括患者的姓名、年齡、體重、性別，患者目前服用藥物、藥物每日劑量和最后一次使用劑量。1984年，Pippenger等[12-13]對(duì)治療藥物監(jiān)測(cè)的適用范圍、影響因素、報(bào)告解讀、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)與TDM的關(guān)系以及技術(shù)方法做了詳細(xì)的說明。其中提到治療藥物監(jiān)測(cè)是多學(xué)科互相交融的專業(yè)，如臨床藥理學(xué)、臨床病理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)、分析化學(xué)和藥學(xué)，并介紹當(dāng)時(shí)的技術(shù)方法主要包括色譜法和免疫分析法，如氣液色譜法、液相色譜法、放射免疫技術(shù)、酶免疫分析系統(tǒng)、熒光免疫技術(shù)等。這些文章的發(fā)表促使治療藥物監(jiān)測(cè)作為專業(yè)術(shù)語被業(yè)內(nèi)接受。1985年在《The Lancet》雜志上Whiting等多名業(yè)內(nèi)教授提出TDM應(yīng)該是專業(yè)性很強(qiáng)的臨床服務(wù)，應(yīng)該由同時(shí)具備臨床藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)理論并能應(yīng)用于臨床的人員來解讀報(bào)告，而且5年的實(shí)踐經(jīng)歷讓他們相信，同時(shí)掌握臨床藥理學(xué)、臨床藥學(xué)和生物化學(xué)理論知識(shí)，可以從TDM中獲益更多。從以上內(nèi)容可見，治療藥物監(jiān)測(cè)是一個(gè)多學(xué)科交叉的專業(yè)，包括臨床藥理學(xué)、臨床病理學(xué)、生物化學(xué)、臨床藥學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、人口學(xué)、分析化學(xué)和分子生物學(xué)，其中臨床藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)理論知識(shí)對(duì)治療藥物監(jiān)測(cè)和結(jié)果解讀至關(guān)重要，涉及的技術(shù)方法主要有色譜法和免疫分析法。

20世紀(jì)90年代，治療藥物監(jiān)測(cè)經(jīng)過20多年的發(fā)展成為一門學(xué)科。但由于經(jīng)濟(jì)危機(jī)的到來，TDM獲得的資金支持逐漸減少，而且人們也意識(shí)到TDM學(xué)科存在一些問題。有關(guān)TDM的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，TDM在樣本采集處理以及報(bào)告解讀方面有待提高，其成本效益也應(yīng)進(jìn)行合理控制。為了給患者和臨床提供最專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)，TDM從業(yè)人員不僅需要發(fā)展分析技術(shù)，掌握其工作原理及使用方法，而且確實(shí)需要具備并提高解讀血藥濃度監(jiān)測(cè)報(bào)告的能力[14]。這個(gè)時(shí)期TDM發(fā)展可能達(dá)到了一個(gè)停滯期[15]，人們開始了更多的思考。與毫無章法的使用相比，合理使用有限資源有可能創(chuàng)造更好的價(jià)值。雖然TDM概念早已提出，卻未見有關(guān)其概念描述的內(nèi)容，直到1997年，IATDMCT/IFCC聯(lián)合委員會(huì)發(fā)表的TDM定義為:TDM是在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的一種參數(shù)測(cè)量，通常是測(cè)量生理基質(zhì)中的異生物質(zhì)，也有可能測(cè)定在化合物方面有生理或者病理不足的個(gè)體而開具的作為替代治療的內(nèi)源性化合物，所測(cè)參數(shù)被合理解釋后可直接影響用藥過程[16]?？墒?，一直以來，這個(gè)定義中未對(duì)治療藥物測(cè)量(Therapeutic drug measuring)和治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring)做明顯區(qū)分[17]。Shenfield[17]呼吁應(yīng)總結(jié)過往，同時(shí)應(yīng)關(guān)注免疫抑制劑、細(xì)胞毒類藥物和精神類藥物，以及什么應(yīng)該監(jiān)測(cè)、是否應(yīng)該監(jiān)測(cè)等問題，而且他認(rèn)為治療藥物監(jiān)測(cè)過程中藥效學(xué)理論應(yīng)該得到重視。因此，2001年研究者發(fā)表了多篇有關(guān)解痙藥、抗菌藥物、心臟用藥和精神藥治療藥物監(jiān)測(cè)的綜述。同年，Gross[18]明確指出治療藥物測(cè)量只是治療藥物監(jiān)測(cè)的一部分，治療藥物監(jiān)測(cè)包括確定符合治療藥物監(jiān)測(cè)適應(yīng)證、正確采集生物樣品、要求填寫解讀藥物濃度所需的信息、實(shí)驗(yàn)室測(cè)定藥物濃度、實(shí)驗(yàn)室對(duì)檢測(cè)結(jié)果溝通確認(rèn)、臨床報(bào)告解讀、管理藥物治療方案幾個(gè)部分，這為治療藥物監(jiān)測(cè)發(fā)展指明了方向。

經(jīng)過一段平臺(tái)期，液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)進(jìn)步促進(jìn)了TDM發(fā)展。由于免疫分析技術(shù)受相關(guān)化合物、代謝干擾物和基質(zhì)效應(yīng)的影響，LC-MS/MS憑借其專屬性和靈敏性，在藥物分析方面變得越來越重要。從1999-2008年TDM雜志上發(fā)表的文章可見，質(zhì)譜已成為主要的分析工具，其分析樣品也從常規(guī)的血或血清擴(kuò)展到干血片、唾液、尿液、糞便和頭發(fā)[19]。而且，隨著對(duì)藥動(dòng)、藥效學(xué)理論研究的深入，基于群體藥動(dòng)學(xué)分析藥物濃度的計(jì)算機(jī)軟件被開發(fā)，并用于根據(jù)患者特征參數(shù)的常規(guī)報(bào)告解讀[20]。近幾年，TDM被常規(guī)用于器官移植后的免疫抑制藥物、治療HIV/AIDS的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和白血病的抗代謝藥物監(jiān)測(cè)，而且在危重癥患者抗菌藥物劑量調(diào)整、提高精神藥品和口服抗凝藥的有效性和安全性方面取得進(jìn)展。各醫(yī)院也逐漸開展了影響治療藥物濃度的藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因監(jiān)測(cè)。同時(shí)我們相信在不久將來，隨著對(duì)遺傳藥理學(xué)研究的不斷深入，TDM將取得進(jìn)一步發(fā)展[21]。

2　討論

治療藥物監(jiān)測(cè)歷經(jīng)50多年，其基本理論、技術(shù)方法、樣品種類和監(jiān)測(cè)內(nèi)容等方面都得到了一定發(fā)展，治療藥物監(jiān)測(cè)的概念也在不斷擴(kuò)展。傳統(tǒng)的治療藥物監(jiān)測(cè)通常被定義為臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)藥物參數(shù)的一種測(cè)量方法，更多的是通過測(cè)定血漿、血清或者血中藥物濃度，來降低毒副作用或提高療效。隨著對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)理論研究的深入，治療藥物監(jiān)測(cè)逐漸開展了根據(jù)血中藥物濃度，結(jié)合人口學(xué)特征參數(shù)來設(shè)計(jì)給藥劑量，維持個(gè)體的有效藥物濃度。而藥物的有效性和安全性不僅與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)，同時(shí)受機(jī)體內(nèi)藥物作用靶點(diǎn)、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶及其相關(guān)基因差異性影響?；谶z傳藥理學(xué)理論，各醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室也陸續(xù)開展了藥物作用靶點(diǎn)、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相關(guān)基因監(jiān)測(cè)，以此來設(shè)計(jì)或者調(diào)整給藥方案。而監(jiān)測(cè)只是TDM服務(wù)的一部分，為了提供更好的藥學(xué)服務(wù)，TDM從業(yè)人員必須具備解讀監(jiān)測(cè)結(jié)果的能力，并給予重視，這樣才能為臨床提供合理的個(gè)體化給藥方案建議。從以上內(nèi)容來看，治療藥物監(jiān)測(cè)是一門多學(xué)科互相交融的邊緣學(xué)科。其中，臨床藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)以及遺傳藥理學(xué)是TDM的理論基礎(chǔ)，其主要利用分析技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)測(cè)定體內(nèi)藥物濃度以及與其相關(guān)的蛋白和基因，再結(jié)合人口學(xué)特征數(shù)據(jù)解釋監(jiān)測(cè)結(jié)果，必要時(shí)調(diào)整或設(shè)計(jì)給藥方案，最終目的是通過藥物治療方案的個(gè)體化來提高藥物臨床應(yīng)用的有效性和安全性。雖然目的一致，可是我國(guó)有關(guān)治療藥物監(jiān)測(cè)概念的表述卻不盡相同。如：制訂合理給藥方案[1]或調(diào)整給藥方案[3]，依據(jù)藥動(dòng)學(xué)原理[1]或藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)原理[2]，更加強(qiáng)調(diào)解釋藥物濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果[3]或結(jié)合患者具體情況[7]，技術(shù)方法中明確，提出使用藥物分析和分子生物學(xué)技術(shù)[5]或只是說先進(jìn)的分析技術(shù)[4]，而所有概念中未提及人口學(xué)特征參數(shù)以及基因檢測(cè)內(nèi)容。一個(gè)學(xué)科的概念和定義不僅是對(duì)該學(xué)科的總結(jié)，同時(shí)也為學(xué)科發(fā)展以及該領(lǐng)域從業(yè)人員工作內(nèi)容和方向提供指導(dǎo)，因此，強(qiáng)烈建議相關(guān)學(xué)會(huì)或者組織能盡快規(guī)范治療藥物監(jiān)測(cè)概念，從而進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)TDM發(fā)展。

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收稿日期：2015-08-20

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81302843)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603031

Therapeutic drug monitoring: a review

LIU Fang,CHEN Wen-qian,LI Peng-mei,ZHANG Xiang-lin*

(Desect1ment of Pharmacy,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China)

【Abstract】Therapeutic drug monitoring is mainly used to realize individual therapy of drug in clinic and to improve the effectiveness and safety of drug.In China,therapeutic drug monitoring has been developing for at least 30 years,but there isn′t a clear concept about it,and each definition has different priorities.However,a clear concept is critical to development of discipline.So,to promote the progress of therapeutic drug monitoring,we reviewed all references of TDM and summarized the progress,expecting it to be basis for standardize the concept of therapeutic drug monitoring.

Key words：Therapeutic drug monitoring; Concept; Development progress