邢國寬，劉喜鳳，苑佳琦，陳　光

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氨甲環(huán)酸與利伐沙班聯(lián)合應用對膝關節(jié)置換術中減少出血及預防靜脈血栓的臨床研究

邢國寬，劉喜鳳，苑佳琦，陳光

河北省廊坊市人民醫(yī)院骨科，河北 廊坊065000

[摘要]目的探討氨甲環(huán)酸與利伐沙班對單側(cè)全膝關節(jié)置換后患者減少出血及預防靜脈血栓的臨床效果。方法隨機入選符合條件的行初次單側(cè)全膝關節(jié)置換的120例患者隨機分為氨甲環(huán)酸+利伐沙班組(實驗組)與對照組，測量、記錄、分析兩組患者的失血量和輸血量、血紅蛋白、紅細胞壓積、凝血指標、出血事件的發(fā)生率及下肢靜脈血栓的發(fā)生情況。結果實驗組的總失血量、隱性出血量、輸血量、輸血率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；手術后，實驗組的血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(HCT)、膝關節(jié)HSS評分均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；手術前后，實驗組和對照組的纖維蛋白原、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者的臨床相關非大出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論氨甲環(huán)酸與利伐沙班聯(lián)合應用于初次單側(cè)全膝關節(jié)置換術中，可有效減少出血量，同時不影響患者全身的凝血系統(tǒng)，對預防下肢靜脈栓塞具有良好的效果，值得在臨床推廣使用。

[關鍵詞]氨甲環(huán)酸；利伐沙班；膝關節(jié)置換術；靜脈血栓

0　引言

近年來，我國老齡化社會進程加快，老齡人口在全部人口中的比例逐年升高，接受關節(jié)置換手術的患者也逐年增多，目前約20萬例/年。臨床上，膝關節(jié)置換術的技術已發(fā)展成熟，而困擾該類手術的最大難題是其圍手術期失血量較大，可達到1 000 mL，甚至更多；置換術中輸血比例約為50%[1-2]。同時，關節(jié)置換圍手術期深靜脈血栓預防引起醫(yī)學界越來越多的重視。然而，在髖膝關節(jié)置換術中使用氨甲環(huán)酸減少出血和使用抗凝藥物預防深靜脈血栓是一個矛盾，如何平衡抗纖溶與抗凝是一個挑戰(zhàn)[3-5]。氨甲環(huán)酸作為賴氨酸的合成衍生物，能和纖溶酶原結合，具有抗纖溶作用。髖膝關節(jié)置換術中氨甲環(huán)酸使用劑量、使用時間未達成共識。目前文獻報道使用氨甲環(huán)酸后抗凝藥物仍以低分子肝素為主，但低分子肝素在使用時需調(diào)整劑量，皮下注射導致出院后患者依從性差[6]。而利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，國內(nèi)于2009年批準上市，應用于預防髖膝關節(jié)置換術中深靜脈血栓形成，同時利伐沙班口服給藥，無需調(diào)整劑量[7-8]。本研究深入評估關節(jié)置換術圍手術期氨甲環(huán)酸與利伐沙班聯(lián)合應用的效果，特別是在減少出血、預防深靜脈血栓、提高醫(yī)療質(zhì)量、保障患者安全等方面的療效，旨在為骨科臨床醫(yī)生在關節(jié)置換手術中更好地防治靜脈血栓提供新認識。

1　研究對象及方法

1.1研究對象隨機選取我院骨科2014年4月至2015年4月接診的符合本研究制定的研究對象的納入、排除標準的膝關節(jié)置換手術患者120例為研究對象；采用隨機數(shù)字表法將120例患者隨機分為實驗組和對照組。確保兩組患者的性別、年齡、置換部位等基本特征具有可比性。

1.2研究對象的納入及排除標準納入標準：①初次單側(cè)膝關節(jié)置換；②術前Hb≥110 g/L，PLT>10×109/L；③凝血功能正常；④術前雙下肢靜脈彩超未見異常；⑤同意參加本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①既往明確發(fā)生過DVT、PE或有明顯動脈狹窄；②術前D-二聚體大于正常高限；③有氨甲環(huán)酸禁忌證，如：血栓形成傾向的房顫患者、支架植入術后患者、安置心臟起搏器等；④既往明確發(fā)生過心腦血管意外，包括：腦梗死，腦出血，心絞痛，心肌梗死；⑤凝血功能紊亂，如PT或APTT延長、INR異常；⑥氨甲環(huán)酸或利伐沙班過敏；⑦嚴重心肺肝腎功能不全。

1.3治療方案本研究120例置換手術均由同一組醫(yī)生完成，為減少出血，術中應用氣囊式止血帶(壓力為39.9 kPa)?；颊呷榛蜓楹蟛捎们ノ贿M行手術，選擇膝關節(jié)正中切口、髕旁內(nèi)側(cè)入路，應用脈沖沖洗槍將松質(zhì)骨面沖洗干凈。選擇骨水泥依次安裝固定脛骨假體和股骨假體、修整髕骨、縫合關節(jié)囊、逐層關閉切口后，將止血帶松開，大棉墊加壓包扎傷口，術后放置一根引流管[9-10]。實驗組在止血帶釋放前關閉關節(jié)囊后在關節(jié)腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸1.5 g，局部灌注氨甲環(huán)酸1 g；術后6～12 h口服利伐沙班(15 mg/次，1次/d)，持續(xù)2～5周。對照組不應用氨甲環(huán)酸，手術后12 h給予低分子肝素鈉皮下注射(2 500 AXa IU/d)，連續(xù)15 d。

1.4評價指標觀察并記錄兩組患者術后總失血量、隱性失血量等。隱性失血量參照Gross方程計算：隱性失血量=失血總量-顯性失血量+異體輸血量+自體血或引流血回輸量；總失血量=術前血容量×(術前紅細胞壓積-術后紅細胞壓積)[11]。于術前1 d、術后3 d測量并記錄兩組患者的Hb、HCT值及凝血三項(纖維蛋白原、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間)。觀察、記錄并分析兩組患者的總輸血量。出院前雙下肢靜脈彩超檢查確診的DVT；術后1個月、3個月雙下肢靜脈彩超檢查確診的DVT；通過門診及電話隨訪的癥狀性DVT。

1.5不良反應情況觀察比較患者嚴重出血事件發(fā)生率和臨床相關非大出血事件發(fā)生率。嚴重出血事件發(fā)生率包括術后24 h內(nèi)非手術導致Hb降低20 g/L或以上；需要輸入2 U或以上的紅細胞；1個或以上重要部位出血(如顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、伴筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血；心包和腹膜后出血；再次手術干預的手術部位出血；致死性出血)。臨床相關非大出血事件發(fā)生率包括鼻衄(需要看醫(yī)生，干預或持續(xù)時間超過5 min)、胃腸道出血、血尿、淤血或瘀斑、血腫等。

2　結果

2.1兩組患者基線資料比較兩組患者性別、年齡、身高、體重、止血帶使用時間等基本特征比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有均衡性和可比性。見表1。

表1　兩組患者基線資料比較(例)

2.2兩組患者失血量和輸血量比較實驗組的總失血量、隱性出血量、輸血量、輸血率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者手術前后血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(HCT)、膝關節(jié)HSS評分比較手術前兩組患者Hb、HCT、膝關節(jié)HSS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；手術后，兩組Hb、HCT水平明顯下降，實驗組Hb、HCT、膝關節(jié)HSS評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2　兩組患者失血量和輸血量比較(mL)

表3　兩組患者手術前后Hb、HCT、膝關節(jié)HSS評分比較

2.4兩組患者手術前后凝血指標比較兩組患者手術前和手術后第3天纖維蛋白原(FG)、凝血酶原時間(AT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　兩組患者手術前后凝血指標比較

2.5兩組患者出血事件發(fā)生情況比較兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的出血事件，均出現(xiàn)了不同程度的臨床相關非大出血事件，如：創(chuàng)口滲血、血腫、皮下瘀斑、鼻衄、血尿等，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.139，P=0.709)。見表5。

表5　兩組臨床相關非大出血事件發(fā)生情況比較(例，%)

2.6下肢靜脈栓塞等并發(fā)癥發(fā)生情況比較120例患者均于術后14 d回院復診切口，原手術切口愈合良好，未見下肢DVT或肺栓塞及其他嚴重內(nèi)外科并發(fā)癥；兩組患者出院前、出院后1個月、3個月，行下肢血管多普勒超聲檢查，均未見明顯下肢DVT形成。

3　討論

關節(jié)置換術歷經(jīng)一個多世紀的發(fā)展，已經(jīng)成為治療各類中晚期關節(jié)疾病的標準手術之一，關節(jié)置換能夠有效地緩解疼痛，重建關節(jié)功能。目前全世界每年接受髖、膝關節(jié)置換手術的患者數(shù)已超過100萬，且逐年增長[12]。我國由于已經(jīng)進入老齡化社會，每年接受關節(jié)置換患者數(shù)量已在20萬左右，并呈明顯的增長趨勢。對于膝關節(jié)置換而言，最困擾臨床醫(yī)生是圍手術期失血總量較高的難題。據(jù)流行病學研究結果顯示：關節(jié)置換術中輸血比例多在50%左右。據(jù)此，關節(jié)置換圍手術期深靜脈血栓預防越來越受到重視，在預防深靜脈血栓方面，借鑒國內(nèi)外經(jīng)驗及我國實際情況，研究者制定了《骨科大手術深靜脈血栓預防指南》，以此指導臨床關節(jié)置換后預防深靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生[13-14]。近年我國手術用血量逐年增加，血液供應來自無償獻血者，不少地方出現(xiàn)血液供應緊張，而且血液雖經(jīng)過嚴格篩查，但潛在感染一直是一個嚴重問題。膝關節(jié)置換術后大量失血的重要原因是手術創(chuàng)傷、止血帶效應所引起的纖溶亢進。

髖膝關節(jié)置換術中使用抗纖溶藥物來抑制纖溶亢進可能減少圍手術期的失血量。氨甲環(huán)酸作為賴氨酸的合成衍生物，能和纖溶酶原結合，具有抗纖溶作用。髖膝關節(jié)置換術中氨甲環(huán)酸使用劑量、使用時間未達成共識。髖膝關節(jié)置換術中使用氨甲環(huán)酸減少出血和使用抗凝藥物預防深靜脈血栓是一個矛盾，多個指南推薦術后12 h開始抗凝，有文獻報道使用氨甲環(huán)酸后抗凝藥物仍以低分子肝素為主[15-18]。低分子肝素有一定的缺點：使用時需調(diào)整劑量，皮下注射導致出院后患者依從性降低。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，主要應用于預防髖膝關節(jié)置換術的深靜脈血栓的發(fā)生，同時，該藥口服給藥，無需調(diào)整劑量，預防深靜脈血栓的效果良好[7-8]。

本研究從失血量及輸血量、血紅蛋白及紅細胞壓積、凝血指標、出血事件等方面細致評估了氨甲環(huán)酸與利伐沙班在膝關節(jié)置換手術中的聯(lián)合應用效果。本研究表明，氨甲環(huán)酸具有良好的減少出血的效果，聯(lián)合用藥組在手術后的血象指標狀況更佳，膝關節(jié)的功能更好；兩組患者的凝血指標手術前后無明顯變化，同時兩組均未發(fā)生嚴重的出血事件，臨床相關非嚴重出血事件的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。上述研究結果與國內(nèi)外的研究報道基本一致[3,19-24]。表明氨甲環(huán)酸聯(lián)合利伐沙班可有效減少膝關節(jié)置換術后出血量，對患者全身的凝血系統(tǒng)影響不大，同時可以改善凝血狀態(tài)。本研究認為，在膝關節(jié)置換術中，局部的關節(jié)腔注射氨甲環(huán)酸可能是平衡該術式減少出血和預防下肢靜脈血栓這一對矛盾的有效方法之一。

綜上所述，本研究通過隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸與利伐沙班聯(lián)合應用于初次單側(cè)全膝關節(jié)置換術中，可以有效減少出血量，同時不影響患者全身的凝血系統(tǒng)，對預防下肢靜脈栓塞具有良好的效果；同時局部應用氨甲環(huán)酸，操作簡便，并發(fā)癥較少，值得在臨床推廣使用。

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收稿日期：2015-08-14

基金項目：廊坊市科學技術研究與發(fā)展計劃項目(201401-3130)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603018

Tranexamic acid combined with rivaroxaban in reducing bleeding and prevention of venous thrombosis in knee arthroplasty

XING Guo-kuan，LIU Xi-feng，YUAN Jia-qi，CHEN Guang

(Langfang People′s Hospital of Hebei Province,Hebei 065000,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of tranexamic acid combined with rivaroxaban in reducing bleeding and prevention of venous thrombosis in knee arthroplasty.MethodsTotally 120 patients receiving primary unilateral total knee replacement were randomly selected and divided into tranexamic acid+rivaroxaban group (treatment group) and control group.Blood loss and blood transfusion,hemoglobin hematocrit,incidence of coagulation,incidence of bleeding events and deep vein thrombosis of the two groups of patients were measured,recorded and analyzed.ResultsThe total blood loss,invisible bleeding and blood transfusion in the experimental group were significantly lower than those of control group,the differences being significant (P<0.05);after surgery,Hb,HCT and HSS scores in the experimental group were significantly better than those of the control group (P<0.05);before and after surgery,fibrinogen,prothrombin time and activated sect1ial thromboplastic time of the experimental group and control group were not statistically difference (P>0.05);clinically relevant non-major bleeding event rate of the two groups showed no significant difference (χ2=0.139,P=0.709).ConclusionCombined use of tranexamic acid and rivaroxaban in the primary unilateral total knee replacement surgery can effectively reduce the amount of bleeding without affecting the body′s clotting system and prevent deep vein thrombosis,so it is worthy of clinical application.

Key words：Tranexamic acid; Rivaroxaban; Knee arthroplasty; Venous thrombosis