李　琴，徐繼前，陳　斌

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羥考酮和嗎啡對中晚期癌痛患者鎮(zhèn)痛效果比較的Meta分析

李琴，徐繼前，陳斌*

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川 南充 637000

[摘要]目的比較羥考酮和嗎啡對中晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果。方法系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBASE、EBMR、PHMC、ScienceDirect、CENTRAL (the Cochrane Central Register of Controlled Trials)、ClinicalTrials.gov registry和the Current Controlled Trials等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)比較羥考酮和嗎啡對中晚期癌痛患者鎮(zhèn)痛效果的相關(guān)文獻(xiàn)和研究，發(fā)表時間為2013年1月至今。由2名評價員獨立篩選并提取數(shù)據(jù)資料，對符合標(biāo)準(zhǔn)的研究用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果6項臨床對照研究納入分析(n=859)，羥考酮組429例，嗎啡組430例。羥考酮組的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡組(OR=1.29，95% CI：0.88～1.88，P=0.19)，羥考酮組手術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于嗎啡組(OR=0.14，95% CI：0.08～0.25，P<0.001)，兩組用藥后惡心嘔吐發(fā)生率(OR=0.95，95% CI：0.60～1.45，P=0.77)、嗜睡并發(fā)癥發(fā)生率(OR=0.99，95% CI：0.65～1.51，P=0.96)和便秘發(fā)生率(OR=0.87，95% CI：0.58～1.30，P=0.50)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論羥考酮對中晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡，且安全性較高。

[關(guān)鍵詞]羥考酮；嗎啡；中晚期癌痛；鎮(zhèn)痛；Meta分析

0　引言

羥考酮(Oxycodone)作為半合成的純阿片受體激動藥，自1997年被美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市以來，一直用于治療需要服用數(shù)天阿片類鎮(zhèn)痛藥物的中、重度疼痛患者。其生物利用度高，給藥途徑多，在臨床上應(yīng)用非常廣泛。近年來，研究者對羥考酮的鎮(zhèn)痛效果、鎮(zhèn)痛機制進(jìn)行了大量研究，其藥理作用、作用機制與嗎啡相似，主要通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體而起鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效力中等。但是，關(guān)于羥考酮的確切鎮(zhèn)痛效果、類似阿片類鎮(zhèn)痛藥常見的戒斷綜合征、在臨床上的廣泛應(yīng)用仍舊有待商榷。本研究檢索2013年1月至今的有關(guān)羥考酮和經(jīng)典鎮(zhèn)痛藥嗎啡的鎮(zhèn)痛效果、應(yīng)激反應(yīng)水平的相關(guān)文獻(xiàn)研究，通過Meta分析探討羥考酮對中重度癌痛的鎮(zhèn)痛效果、安全性和可行性。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①隨機對照試驗(RCT)或非隨機對照試驗；②實驗對象是中晚期癌痛患者；③疼痛程度為中、重度疼痛(注：疼痛評分選用數(shù)字評分法，以 0 分、1～3 分、4～6 分、7～10 分分別表示為無痛、輕度疼痛、中度疼痛、重度疼痛)；④語言限制為中文和英文。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①報道動物實驗和細(xì)胞實驗的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③未能提供準(zhǔn)確實驗數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④實驗評價指標(biāo)或效果不一致的文獻(xiàn)。

1.3評價指標(biāo)有效性指標(biāo)：平均每日睡眠干擾評分，SF 36疼痛問卷(感覺評分、感受評分、總疼痛評分、VAS、目前疼痛強度評分)，神經(jīng)病理性疼痛量表(NPS)(10個項目的平均值、非觸誘發(fā)痛評分、外周疼痛評分)的降低程度；安全性指標(biāo)：眩暈、頭痛、嗜睡、外周水腫的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計分析采用Cochrane系統(tǒng)評價提供的Review Manager (RevMan 5.0，哥本哈根，丹麥 The Nordic Cochrane Centre 2008)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用χ2檢驗(P<0.05)檢測納入研究的異質(zhì)性，包括臨床、方法和統(tǒng)計異質(zhì)性的非均質(zhì)性。顯示同質(zhì)性較好的研究(P>0.05，I2>50%)，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型分析。計算各項研究效應(yīng)量的加權(quán)均數(shù)差(WMD)或合并優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)。進(jìn)行敏感性分析，考察Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。對無法合并的研究結(jié)果統(tǒng)計量及相關(guān)參數(shù)僅作描述性分析。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)情況納入本次Meta分析的6篇文獻(xiàn)情況見表1。病例總數(shù)為859例，男女比例為433/426，羥考酮組429例，嗎啡組430例，納入研究的患者性別、年齡、身高、體重和腫瘤分期方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1　納入文獻(xiàn)的一般情況(例)

2.2鎮(zhèn)痛效果比較疼痛緩解情況(顯效率)：6項研究均以用藥后患者的疼痛緩解顯效率來表示羥考酮和嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，各項研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)合分析顯示，羥考酮組的疼痛緩解顯效率高于嗎啡組，即羥考酮的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡組(OR=1.29，95%CI：0.88～1.88，P=0.19)。見圖1。疼痛緩解率的漏斗圖顯示基本對稱，提示發(fā)表偏倚較小，見圖2。

圖1　兩組疼痛緩解率(顯效率)比較(森林圖)

圖2　兩組疼痛緩解率(顯效率)比較(漏斗圖)

2.3不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3.1術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率5 項研究[2-6]報道了術(shù)后總并發(fā)癥的發(fā)生率，各項研究間具有顯著異質(zhì)性(P=0.01，I2=78%)，采用隨機效應(yīng)模型。合并分析顯示，羥考酮組手術(shù)后總并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于嗎啡組(OR=0.14，95%CI：0.08～0.25，P<0.001)。見圖3。

圖3　兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率比較

2.3.2惡心嘔吐發(fā)生率5 項研究[2-6]均報道了惡心嘔吐的發(fā)生率，各研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.12，I2=45%)，采用固定效應(yīng)模型。合并分析顯示，兩組惡心嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.95，95%CI：0.60～1.45，P=0.77)。見圖4。

圖4　兩組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率比較

2.3.3嗜睡發(fā)生率5 項研究[2-6]均報道了嗜睡發(fā)生率，各研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.11，I2=47%)，采用固定效應(yīng)模型。合并分析顯示，羥考酮組與嗎啡組嗜睡發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.99，95%CI：0.65～1.51，P=0.96)。見圖5。

圖5　兩組便秘發(fā)生率比較

3　討論

癌性疼痛包括由腫瘤直接引起的疼痛，一般是由腫瘤侵犯或壓迫神經(jīng)根、神經(jīng)干、神經(jīng)叢或神經(jīng)，侵犯腦和脊髓、骨膜或骨骼、實質(zhì)性臟器及空腔性臟器，侵犯或堵塞脈管系統(tǒng)，引起局部壞死、潰瘍、炎癥等情況下導(dǎo)致的嚴(yán)重疼痛。在腫瘤治療過程中所引起的疼痛，也被認(rèn)為是癌性疼痛。對于中晚期癌痛患者，采取藥物治療是控制疼痛的主要手段[7]。根據(jù)癌痛的三階梯治療原則，中晚期癌痛通常選用強阿片類鎮(zhèn)痛藥物。嗎啡是經(jīng)典的強阿片類藥物，但是其嚴(yán)重的戒斷反應(yīng)和其他不良反應(yīng)限制了在臨床上的大量廣泛應(yīng)用。羥考酮是近年發(fā)現(xiàn)的安全性和有效性較好的新強阿片類藥物，其生物利用度高，給藥途徑多，口服吸收迅速，3.2 h后達(dá)最大效應(yīng)，單劑作用可持續(xù)3～4 h (控釋制劑作用可持續(xù)12 h)；對神經(jīng)病理性疼痛療效較好；雙相吸收模式，40 min內(nèi)快速起效，并能持續(xù)12 h穩(wěn)定控制疼痛，用藥24～36 h 即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；無劑量封頂效應(yīng)，長期用藥無蓄積；具有良好的耐受性，不良反應(yīng)明顯減少[8]。本研究羥考酮組和嗎啡組疼痛緩解率分別為85.8% (368/429)、82.6% (355/430)，表明兩種藥物均可有效控制中晚期癌痛，但羥考酮的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡。臨床上，羥考酮和嗎啡都作為控制中晚期癌痛的一線藥物，與國內(nèi)外學(xué)者的研究結(jié)果相符[9-10]。

羥考酮為半合成的純阿片受體激動藥，其藥理作用及作用機制與嗎啡相似，主要通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體而起鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效力中等[11]。該藥也可通過直接作用于延髓的咳嗽中樞而起鎮(zhèn)咳作用。此外，羥考酮還具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用。羥考酮阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用可能與D2樣多巴胺受體有關(guān)[12]。Nakamura等[13]研究顯示，羥考酮在股骨癌模型中的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡，可能與大腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)、橫向丘腦、丘腦內(nèi)側(cè)背核(mTH)和脊髓的μ受體激活受到抑制，且羥考酮的抑制作用弱于嗎啡，導(dǎo)致疼痛信號途徑傳導(dǎo)受限有關(guān)。

阿片類藥物的選擇性低，不良反應(yīng)較多且遍及全身各個系統(tǒng)，如心血管系統(tǒng)方面的直立性低血壓、呼吸系統(tǒng)方面的呼吸抑制、消化系統(tǒng)方面的惡心嘔吐和便秘、精神神經(jīng)系統(tǒng)方面的嗜睡、瞳孔縮小和戒斷綜合征等。本研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮組的用藥后總并發(fā)癥發(fā)生率低于嗎啡組，而兩組惡心嘔吐、嗜睡和便秘的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是因為入選研究只選用發(fā)生例數(shù)較多的不良反應(yīng)。羥考酮引起便秘的可能機制：①主要與μ受體的作用有關(guān)，羥考酮對μ受體作用較?。虎诹u考酮主要通過外周κ受體止痛，避免了中樞受體興奮引起的不良反應(yīng)，另外κ受體激動劑不抑制腸道蠕動，不引起便秘；③胃腸道μ受體結(jié)合主要抑制胃腸道蠕動，減少胃排空，減少膽汁、胃液、腸液的分泌，延遲糞便排泄時間而導(dǎo)致便秘[14]。

國外許多研究提出，羥考酮聯(lián)合嗎啡治療中晚期癌痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨使用羥考酮或嗎啡，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[15-16]。本研究結(jié)果表明，羥考酮對中晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡，且安全性較高?？傊?，羥考酮和嗎啡均可以作為臨床上治療中晚期癌痛的一線強阿片類藥物。

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收稿日期：2015-07-14

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603016

Comparision of analgesic effect of oxycodone and morphine on patients with moderate and advanced cancer pain: a meta-analysis

LI QIN,XU Ji-qian,CHEN Bin*

(Desect1ment of Anesthesiology,Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)

【Abstract】ObjectiveTo compare the analgesic effect of oxycodone and morphine on patients with moderate and advanced cancer pain.MethodsThe literatures and researches about the comparison of oxycodone and morphine on patients with moderate and advanced cancer pain was systematically retrieved from database CNKI,Wanfang database,PubMed,EMBASE,EBMR,PHMC,ScienceDirect,CENTRAL (the Cochrane Central Register of Controlled Trials),ClinicalTrials.gov registry and the Current Controlled Trials since January 2013.The data was screened and selected independently by two reviewers,and the criterion was analyzed by RevMan 5.0 software.ResultsSix controlled clinical trials (n=859) were involved in the analysis.There were 429 cases in oxycodone group,430 cases in morphine group.The results showed that the analgesic effect of oxycodone group was better than that of morphine group (OR=1.29,95% CI: 0.88～1.88,P=0.19),and the incidence rate of total complication in oxycodone group was lower than that of morphine group (OR=0.14,95% CI: 0.08～0.25,P<0.001),while there was no significant difference (P>0.05) between the two groups in the incidence rate of nausea and vomiting (OR=0.95,95% CI: 0.60～1.45,P=0.77),sleepiness (OR=0.99,95%CI: 0.65～1.51,P=0.96) or constipation (OR=0.87,95% CI: 0.58～1.30,P=0.50).ConclusionThe analgesic effect of oxycodone on patients with moderate and advanced cancer pain is better than that of morphine and is safer.

Key words：Oxycodone; Morphine; Moderate and advanced cancer pain; Analgesia; Meta-analysis