彭飛飛，黃　巖

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丁苯酞對急性缺血性腦卒中患者外周血EPCs的影響

彭飛飛，黃巖

浙江省臺州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 臺州 318020

[摘要]目的觀察丁苯酞對急性缺血性腦卒中(AIS)患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的影響，并分析其臨床療效。方法收集2014年4月至2015年4月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS患者88例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組(對照組)和丁苯酞治療組(觀察組)，每組44例。流式細(xì)胞儀檢測外周血EPCs細(xì)胞，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估患者神經(jīng)功能，比較兩組的臨床療效以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果兩組治療前外周血EPCs細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對照組治療14 d后，EPCs細(xì)胞逐漸減低(P<0.05)，而觀察組治療7 d后，外周血EPCs細(xì)胞逐漸升高(P<0.05)，到14 d后達(dá)到高峰(P<0.05)，治療7、14、28 d后，觀察組患者外周血EPCs細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對照組(P<0.05、P<0.01)。治療前與治療7 d后，兩組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療14 d后和28 d療程結(jié)束后，觀察組患者NIHSS評分均低于對照組(P<0.05、P<0.01)。觀察組臨床治療有效率為93.2%，顯著優(yōu)于對照組的81.8%(P<0.05)。對照組臨床治療不良反應(yīng)率為9.1%，觀察組臨床治療不良反應(yīng)率為11.4%，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論丁苯酞可以動員AIS患者外周血EPCs細(xì)胞，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，臨床療效顯著，使用安全，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]丁苯酞；急性缺血性腦卒中；內(nèi)皮祖細(xì)胞

0　引言

急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke，AIS)是神經(jīng)內(nèi)科最常見急癥之一，占全部腦卒中的60%～80%，如果搶救及時(shí)、治療合理，患者預(yù)后較好[1-2]。丁苯酞(Butylphthalide，NBP)是人工合成的左旋芹菜甲素的消旋體，為我國成功研制的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥，臨床上用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中[3-4]。本研究觀察丁苯酞對急性缺血性腦卒中患者外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelial progenitor cells,EPCs)的影響，并分析其臨床療效。

1　材料和方法

1.1臨床病例資料收集我院2014年4月至2015年4月神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS患者88例，AIS的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]。排除對象：心、肝、肺、腎等重要臟器功能嚴(yán)重障礙者，伴發(fā)腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血者，入院時(shí)NIHSS評分>20，發(fā)病>48 h，芹菜過敏者。88例患者使用數(shù)字法隨機(jī)分為常規(guī)治療組(對照組)和丁苯酞治療組(觀察組)，每組44例，其中對照組男24例，女20例，年齡58～74歲，平均(65.8±8.7)歲，病程(19.6±4.3)h；觀察組男22例，女22例，年齡57～76歲，平均(66.2±8.5)歲，病程(20.4±4.6)h，兩組患者在年齡、性別、病程方面具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法對照組：患者入院后均給予標(biāo)準(zhǔn)缺血性腦卒中治療，低流量吸氧、抗血小板聚集、降壓、降糖、降顱內(nèi)壓、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞、維持機(jī)體水、酸堿和電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20050299)，200 mg/次，3次/d，4周為1個(gè)療程。兩組于治療前，治療7、14 d后，療程結(jié)束后，使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評估患者神經(jīng)功能。

1.3外周血EPCs細(xì)胞的檢測流式細(xì)胞儀檢測外周血EPCs細(xì)胞，兩組于治療前，治療7、14 d，療程結(jié)束后，抽取患者清晨靜脈血4 mL，交由檢驗(yàn)科使用Beckman Coulter Epics XL型流式細(xì)胞儀檢測外周血EPCs細(xì)胞的變化，以CD34陽性細(xì)胞設(shè)A門，檢測A門區(qū)內(nèi)VEGFR2和CD133雙陽性的EPCs細(xì)胞。FITC-CD34、PE-VEGFR2和APC-CD133流式熒光抗體均購自美國Sigma公司。

1.4臨床療效判斷顯效：NIHSS評分減少90%～100%，癥狀、體征基本消失，生活能完全自理；有效：NIHSS評分減少>18%，癥狀、體征顯著改善，生活能部分自理；無效：NIHSS評分減少18%以內(nèi)或病情惡化。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，運(yùn)用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)比較兩組間差異，配對t檢驗(yàn)比較同組治療前后的差異，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療后EPCs細(xì)胞變化兩組治療前外周血EPCs細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療7、14、28 d后，觀察組患者外周血EPCs細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對照組(P<0.05、P<0.01)。對照組外周血EPCs細(xì)胞治療14 d后開始逐漸減低(P<0.05)，而觀察組治療7 d后，外周血EPCs細(xì)胞逐漸升高(P<0.05)，到14 d后達(dá)到高峰(P<0.05)，保持用藥期間穩(wěn)定在(136.12±33.58)個(gè)/106個(gè)細(xì)胞(P<0.05)。見表1。

表1　兩組治療后EPCs細(xì)胞的動態(tài)變化(個(gè)/106個(gè)細(xì)胞)

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與治療前比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與治療7 d后比較，#P<0.05；與治療14 d后比較，△P<0.05

2.2兩組治療后NIHSS評分變化治療前和治療7 d后，兩組NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療14 d后和28 d療程結(jié)束后，觀察組患者NIHSS評分低于對照組(P<0.05、P<0.01)。見表2。

表2　兩組治療后NIHSS評分的變化

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與治療前比較，▲P<0.05，▲▲P<0.01；與治療7 d后比較，#P<0.05，##P<0.01；與治療14 d后比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.3兩組臨床治療有效率比較觀察組臨床治療有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較對照組嘔吐1例、胃腸不適1例、頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.1%(4/44)，觀察組惡心1例、頭痛1例、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.4%(5/44)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3　兩組臨床療效比較(例，%)

注：與對照組比較，*P<0.05

3　討論

EPCs參與缺血后血管新生，主要存在骨髓中，正常成人循環(huán)外周血中EPCs含量很少，在一些生理應(yīng)激及病理狀態(tài)下，骨髓可動員EPCs進(jìn)入血循環(huán)，修復(fù)血管內(nèi)皮或參與血管新生[6-7]。急性腦缺血后，EPCs動員增加已在多項(xiàng)研究中觀察到[8]，并且已作為一種新的急性腦缺血治療方向在臨床上得到了應(yīng)用[9-10]。CD34是原始祖細(xì)胞的標(biāo)志物，內(nèi)皮祖細(xì)胞表達(dá)VEGFR2和CD133分子，通過這三個(gè)分子標(biāo)記物，可以把EPCs與其他血細(xì)胞區(qū)分開來[11]。丁苯酞是目前臨床上治療腦梗死的一種新型藥物，可以通過多種機(jī)制縮小腦梗死面積，增加缺血區(qū)腦血流量，減輕腦水腫[12]，動物實(shí)驗(yàn)顯示，丁苯酞組腦梗死灶周圍血管增生明顯增多，與EPCs動員增加相關(guān)[13-14]，可使急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)行為功能障礙得到明顯改善。本研究觀察組患者外周血EPCs細(xì)胞計(jì)數(shù)在治療7、14、28 d后均高于對照組，觀察組在治療期間均保持在高表達(dá)比例，說明丁苯酞可以動員急性缺血性腦卒中患者骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞的釋放。對照組隨著治療時(shí)間延長，EPCs細(xì)胞逐漸減少，可能是因?yàn)槟X缺血性應(yīng)激激發(fā)了機(jī)體反應(yīng)性的EPCs細(xì)胞增加，隨著治療措施的應(yīng)用，應(yīng)激反應(yīng)逐漸減弱，EPCs細(xì)胞逐漸減少。

EPCs細(xì)胞無需依賴原來的血管系統(tǒng)，通過自身的分化增殖就可形成新生血管，EPCs細(xì)胞會分泌一些細(xì)胞生長因子，如高效的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖促進(jìn)因子VEGF[15]。腦缺血后，恢復(fù)血供是AIS治療的重點(diǎn)，缺血組織的血管新生有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究也觀察到丁苯酞治療后，NIHSS評分顯著低于對照組，說明丁苯酞?jiǎng)訂TEPCs細(xì)胞后有利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)，臨床療效分析也顯示，觀察組治療有效率顯著高于對照組。治療過程中兩組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)或毒副作用，觀察組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，患者可以堅(jiān)持治療，均于停藥后恢復(fù)正常，上述結(jié)果說明丁苯酞治療AIS是一個(gè)高效、安全的方法。

綜上所述，丁苯酞可以動員AIS患者外周血EPCs細(xì)胞，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，臨床療效顯著，使用安全，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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收稿日期：2015-08-24

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603014

Effect of butylphthalide on endothelial progenitor cells in patients with acute ischemic stroke

PENG Fei-fei,HUANG Yan

(Desect1ment of Neurology,Taizhou First People′s Hospital,Taizhou 318020,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of butylphthalide (NBP) on endothelial progenitor cells(EPCs) in patients with acute ischemic stroke (AIS) and explore its clinical efficacy.MethodsA total of 88 AIS patients from April 2014 to April 2015 in the Desect1ment of Neurology of our hospital were enrolled in this study.Patients were randomly divided into control group (n=44) and observation group (n=44).The EPCs were detected by flow cytometry.NIHSS was used to evaluate neurological function.The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared.ResultsThere was no significant difference of EPCs between the two groups before treatment (P>0.05).After treatment for 14 d,the EPCs were gradually reduced in control group (P<0.05).However,in observation group,EPCs were gradually increased after treatment for 7 d (P<0.05),and reached the peak at 14 d (P<0.05).After treatment for 7,14 and 28 d,the EPCs were higher in observation group than those in control group (P<0.05 and P<0.01).After treatment for 14 and 28 d,the NIHSS scores in observation group were lower than that of control group (P<0.05 and P<0.01).The clinical efficacy was 93.2% in observation group,which was better than that in control group (81.8%)(P<0.05) .The rate of adverse reaction was 9.1% in control group and 11.4% in treatment group,there was no significant difference between the two groups (P>0.05).ConclusionButylphthalide can mobilize peripheral blood EPCs in AIS patients,which is conducive to the recovery of neural function,with significant clinical effect and safety.

Key words：Butylphthalide (NBP); Acute ischemic stroke(AIS); Endothelial progenitor cells (EPCs)