謝曉彤，戴小華

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥　230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 合肥　230031)

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穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病QT間期離散度影響的Meta分析

謝曉彤1，戴小華2

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 合肥230031)

[摘要]目的運(yùn)用Meta分析系統(tǒng)性評(píng)價(jià)穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病QT間期離散度的影響。方法通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed自建庫(kù)至2015年6月公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病QT間期離散度影響的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，運(yùn)用RevMan5.3.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共892例，其Jadad評(píng)分均為1～2分。Meta分析結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆?？娠@著降低QT間期離散度(WMD=-9.77，95% CI為-11.70～-7.85, P<0.000 01)及校正后QT間期離散度(WMD=-7.79，95% CI為-9.98～-5.60，P<0.000 01)。結(jié)論穩(wěn)心顆?？娠@著降低QT間期離散度及校正后QT間期離散度，尚需大樣本、高質(zhì)量、雙盲的隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]穩(wěn)心顆粒；冠心?。籕T間期離散度；Meta分析

冠心病是指冠狀動(dòng)脈因粥樣硬化及硬化斑塊形成而使管腔狹窄乃至閉塞，引起心肌細(xì)胞缺血、低氧甚至壞死的一類心血管疾病[1]。本病可根據(jù)臨床表現(xiàn)及常規(guī)心電圖、心肌酶譜、心臟超聲及冠狀動(dòng)脈造影等手段來(lái)明確診斷。其中常規(guī)體表心電圖檢查以其迅速、價(jià)廉、無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)在心血管疾病診治中具有重要地位。近年來(lái)人們?cè)絹?lái)越注意到體表心電圖QT間期離散度(QT interval dispersion，QTd)的改變與冠心病患者惡性心律失常和心源性猝死的發(fā)生存在相關(guān)性，而QT間期校正后離散度(corrected QT interval dispersion，QTcd)的增長(zhǎng)與嚴(yán)重心律失常的相關(guān)性更強(qiáng)。

本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病QT間期離散度的影響，為穩(wěn)心顆粒治療冠心病提供文獻(xiàn)依據(jù)。

1　資料和方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：納入穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病QT間期離散度影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)。②研究對(duì)象：臨床上已確診為冠心病的患者。③干預(yù)措施：全部患者均給予吸氧、鎮(zhèn)靜及充分休息等基礎(chǔ)治療。試驗(yàn)組給予穩(wěn)心顆粒(山東步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)，每袋9 g)1袋，口服，每日3次，以及常規(guī)西藥規(guī)范治療，包括阿司匹林、他汀類、硝酸酯類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs)等。對(duì)照組僅予常規(guī)西藥規(guī)范治療。④結(jié)局指標(biāo)：包括QTd及QTcd。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①非以冠心病患者為對(duì)象的研究；②非RCT文獻(xiàn)；③重復(fù)報(bào)道；④存在無(wú)法比較的混雜因素，如采用多種中藥制劑聯(lián)用的臨床研究文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究、單純描述性研究及經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、綜述。

1.3檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed自建庫(kù)至2015年6月以來(lái)公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病患者QTd影響的RCT文獻(xiàn)，并且手工檢索相關(guān)資料及論文。檢索詞：①穩(wěn)心顆粒；②冠心?。虎鄯€(wěn)心顆粒and冠心病。英文檢索表達(dá)式：Wenxin Granule [Title] AND Coronary heart disease [Title]。

1.4文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)并閱讀標(biāo)題和摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，包括論文作者、發(fā)表年份、一般臨床資料、隨機(jī)方法、樣本量、不良反應(yīng)等，對(duì)無(wú)法取得原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)予以剔除。如遇到分歧，則交由第三方通過(guò)閱讀文獻(xiàn)決定是否納入。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)所有納入的文獻(xiàn)應(yīng)用Jadad評(píng)分法[3]進(jìn)行相應(yīng)評(píng)分，包括隨機(jī)、雙盲法、脫組，總分為5分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究，剔除評(píng)分為0分的研究。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用RevMan 5.3.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference, MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算MD的95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)。首先采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1，I2<50%，則運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1，70%≥I2>50%，則運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析；若I2>70%則不進(jìn)行Meta分析，僅進(jìn)行一般統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。用漏斗圖考察發(fā)表性偏倚。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索出154篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文排除55篇非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，排除48篇結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻(xiàn)，排除31篇數(shù)據(jù)缺失及數(shù)據(jù)相同的文獻(xiàn)，排除5篇穩(wěn)心顆粒聯(lián)用其他中成藥的文獻(xiàn)，排除3篇非以冠心病患者為研究對(duì)象的文獻(xiàn)，最終納入12篇合格的文獻(xiàn)[4-15]。共納入892例患者，其中穩(wěn)心顆粒組及對(duì)照組各446例。12篇文獻(xiàn)均提及治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組基線情況一致，兩組具有可比性。

2.2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1設(shè)計(jì)類型12篇RCT文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)分組”或“隨機(jī)”，但僅1篇文獻(xiàn)[5]說(shuō)明了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法為隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)[14]提及使用的盲法為單盲法，所有研究地點(diǎn)均在國(guó)內(nèi)。12篇RCT文獻(xiàn)均未提及退出與失訪病例。12篇RCT文獻(xiàn)中，僅1篇文獻(xiàn)[5]Jadad評(píng)分為2分，其余均為1分。

2.2.2干預(yù)措施12項(xiàng)RCT均采用穩(wěn)心顆粒為中醫(yī)藥干預(yù)手段，治療劑量均為9 g，每日3次，療程14～28 d，其中3篇研究[5,7,14]療程為14 d，其余研究的療程為28 d。

2.2.4結(jié)局指標(biāo)12篇文獻(xiàn)中，10篇文獻(xiàn)[4-13]采用了QTd為評(píng)價(jià)指標(biāo)，9篇文獻(xiàn)[4-5,7-8,11-15]采用了QTcd為評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3　結(jié)果

3.1兩組QTd比較的Meta分析結(jié)果共納入10個(gè)研究，共764例患者，各組間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=35%，P=0.13)，因此運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒可顯著降低冠心病患者QTd(WMD=-9.77，95% CI為-11.70～7.85,P<0.0001)，見(jiàn)圖1。對(duì)該項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示左右基本對(duì)稱，提示未見(jiàn)明顯發(fā)表性偏倚，見(jiàn)圖2。

圖1　穩(wěn)心顆粒對(duì)QTd影響的Meta分析結(jié)果

圖2 穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病患者QTd影響的發(fā)表性偏倚分析(s是MD的標(biāo)準(zhǔn)差)

3.2穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病患者QTcd影響的Meta分析結(jié)果共納入9個(gè)研究，共700例患者，各組間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=19%，P=0.27)，因此運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：穩(wěn)心顆?？娠@著降低冠心病患者QTcd(WMD=-7.79，95% CI為-9.98～-5.60，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

3.3不良反應(yīng)及安全性評(píng)價(jià)共有6個(gè)研究[4-5,8,10-12]提及不良反應(yīng)，其中4個(gè)研究[4,10-12]穩(wěn)心顆粒組出現(xiàn)口干、惡心、頭暈等不良事件，其中1個(gè)研究[12]對(duì)照組出現(xiàn)頭暈、惡心癥狀，但持續(xù)時(shí)間短，均可自行緩解。共有5個(gè)研究[4,8,10-12]提及藥物安全性，安全性均良好。

圖3 穩(wěn)心顆粒對(duì)冠心病患者QTcd影響的Meta分析結(jié)果

4　討論

最先提出QTd概念的Day等[16]將QTd定義為心電圖12個(gè)導(dǎo)聯(lián)中最長(zhǎng)與最短QT間期之差。作為一項(xiàng)電學(xué)定量指標(biāo)，QTd被認(rèn)為是反映心室肌細(xì)胞復(fù)極不均一性和心電活動(dòng)不穩(wěn)定性，健康狀態(tài)下生理性心室肌細(xì)胞復(fù)極不一致所引起的QTd一般很小，而冠心病患者心肌缺血區(qū)域細(xì)胞傳導(dǎo)復(fù)極時(shí)間較其他區(qū)域延長(zhǎng)，導(dǎo)致各區(qū)域心肌復(fù)極不一致性增加，使QTd值增大，容易使得心室肌細(xì)胞電活動(dòng)產(chǎn)生折返激動(dòng)，而突發(fā)各種惡性心律失常及心源性猝死。此外QTd在臨床多種疾病如心力衰竭、長(zhǎng)Q-T間期綜合征時(shí)明顯增加。故測(cè)定QTd對(duì)冠心病的診療及預(yù)后的預(yù)測(cè)、嚴(yán)重室性心律失常及心源性猝死的預(yù)測(cè)、心力衰竭與心肌病的危險(xiǎn)評(píng)估、長(zhǎng)Q-T間期綜合征的評(píng)估和預(yù)后及抗心律失常藥物的療效評(píng)價(jià)具有重要價(jià)值[2,17]。

穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀及甘松等組成。主以調(diào)節(jié)機(jī)體氣血，穩(wěn)心定悸之法，其中黨參為君，補(bǔ)中益氣、安神止悸；黃精為臣，補(bǔ)氣滋陰，并助黨參益氣生血；三七、琥珀共為佐藥，三七化瘀、止血、定痛，琥珀活血化瘀、平肝安神；甘松為使藥，疏肝理脾、開(kāi)郁散滯，使黨參、黃精補(bǔ)而不滯。其現(xiàn)代藥理研究表明，穩(wěn)心顆粒具有抗血小板聚集、抗動(dòng)脈硬化、調(diào)節(jié)血脂、防止血栓形成、改善冠狀動(dòng)脈血液循環(huán)、增強(qiáng)心肌收縮力、利尿、控制心率及抗心律失常等作用。其中甘松提取物對(duì)Na+、K+、Ca2+通道存在濃度依賴性阻滯，甘松中所含的纈草酮可與Na+、K+通道中特異蛋白相結(jié)合，抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流，具有膜穩(wěn)定性并打斷折返激動(dòng)的作用[18]。最新研究[19]表明，穩(wěn)心顆粒具有峰鈉電流及晚鈉電流阻滯作用，抑制瞬間K+外流，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞復(fù)極不應(yīng)期，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，縮短QT間期，具有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物作用。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒較常規(guī)西藥可使冠心病患者QTd及QTcd顯著下降?；颊咴诮?jīng)過(guò)常規(guī)藥物治療后，QTd及QTcd均能有所減小，而穩(wěn)心顆粒組減小更明顯，說(shuō)明穩(wěn)心顆?？蛇M(jìn)一步提高臨床療效，更好地改善患者心肌復(fù)極不一致的程度，使同步性增加，減少折返的形成，進(jìn)而起到防治冠心病惡性心律失常及猝死的目的。由于本研究所納入的文獻(xiàn)多為小樣本研究，且質(zhì)量偏低，所以在今后研究中，需要更多地進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、大樣本、評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期效果的臨床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證穩(wěn)心顆粒降低QTd及QTcd的效應(yīng)。

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作者簡(jiǎn)介：謝曉彤(1989-)，女，碩士研究生

通信作者：戴小華，xin_d3980@163.com

[中圖分類號(hào)]R541.4[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.04.026

(收稿日期：2015-12-26；編輯：姚實(shí)林)

Effect of Wenxin Granule on QT dispersion in Coronary Heart Disease: A Meta-analysis

XIEXiao-tong1,DAIXiao-hua2

(1.GraduateSchool,AnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230038,China; 2.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230031,China)

[Abstract]ObjectiveTo systematically evaluate the effect of Wenxin Granule on QT dispersion in coronary heart disease via a meta-analysis. Methods The databases CNKI, Wanfang Data, VIP, and PubMed were searched for randomized controlled trials (RCTs) on the effect of Wenxin Granule on QT dispersion in coronary heart disease published up to June 2015. RevMan 5.3.3 software was used for statistical analysis. ResultsA total of 12 RCTs were included with 892 cases, and the Jadad score ranged from 1 to 2 points. The results of the meta-analysis showed that Wenxin Granule significantly reduced QT dispersion (WMD=-9.77, 95% CI -11.70 to -7.85, P<0.000 01) and corrected QT dispersion (WMD=-7.79, 95% CI -9.98 to -5.60, P<0.000 01). ConclusionWenxin Granule can significantly reduce QT dispersion and corrected QT dispersion. However, double-blind RCTs with a large sample size and high quality are still needed for validation.

[Key words]Wenxin Granule; Coronary heart disease; QT dispersion; Meta-analysis