尹翠蘭　陳凱紅　吳桂香

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抗乙型肝炎病毒治療在乙型重型肝炎搶救治療中的作用探討

尹翠蘭陳凱紅吳桂香

目的探討抗乙型肝炎病毒治療在乙型重型肝炎搶救治療中的作用。方法急性重型乙型肝炎為Ⅰ組，亞急性重型乙型肝炎為Ⅱ組，慢加急(亞急)性重型乙型肝炎為Ⅲ組。比較Ⅰ、Ⅱ組間抗病毒治療與未抗病毒治療患者的臨床轉(zhuǎn)歸。結(jié)果急性重型乙型肝炎患者未抗病毒治療者搶救成功率55.56%(5/9),抗病毒治療者均死亡，搶救成功率0%(0/2)，P<0.05,差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。急性重型乙型肝炎患者均發(fā)生HBV DNA自然轉(zhuǎn)陰，并出現(xiàn)HBsAg及HBsAb自然血清學(xué)轉(zhuǎn)換。亞急性重型乙型肝炎患者抗病毒治療搶救成功率83.33%，高于未抗病毒治療者61.54%，P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞急性重型乙型肝炎患者中未抗病毒治療者61.54%(8/13)發(fā)生HBsAg及HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，抗病毒治療者有83.33%(5/6)未發(fā)生HBsAg及HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。慢加急(亞急)性重型肝炎患者抗病毒治療后搶救成功率69.70%。結(jié)論急性重型乙型肝炎患者不需要積極抗病毒治療。亞急性重型乙型肝炎患者確診后HBV DNA仍大量復(fù)制且3 d后仍未轉(zhuǎn)陰者，應(yīng)及早予抗病毒治療，以提高亞急性重型乙型肝炎患者搶救成功率。

抗乙型肝炎病毒治療；乙型重型肝炎

在我國，乙型肝炎病毒(HBV)感染居肝衰竭病因之首[1]。由于高死亡率和高發(fā)病率，國外及我國的《肝衰竭診治指南》(2012年版)均建議乙型肝炎肝衰竭患者口服核苷(酸)類似物[2，3]，但對各型肝衰竭是否均需要抗病毒治療并未明確。對慢性活動性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化患者，核苷(酸)類似物能有效地抑制HBV復(fù)制而緩解病情，改善預(yù)后。而對于乙型肝炎急性、亞急性、慢加急(亞急)性肝衰竭患者，是否能通過抑制HBV復(fù)制以減緩肝衰竭進(jìn)展，從而改善近期預(yù)后及是否有必要抗病毒治療是本研究的關(guān)注點(diǎn)。本文回顧性分析了我院96例乙型肝炎肝衰竭患者的臨床特征，并比較不同治療及相關(guān)病毒指標(biāo)對于患者臨床轉(zhuǎn)歸和近期預(yù)后的影響。

資料和方法

一、一般資料

回顧性收集我院 2009 年1月至2015年3月期間乙型重型肝炎患者96例。急性重型乙型肝炎為Ⅰ組，共11例，男6例，女5例，年齡27～41歲(平均32.1±6.5)。亞急性重型乙型肝炎為Ⅱ組，共19例，男12例，女7例。年齡20～45歲(平均33.8±10.1)。慢加急(亞急)性重型肝炎為Ⅲ組，共66例，男48例，女18例，年齡19～65歲(平均39.6±12.5)。所有重型肝炎患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組發(fā)布的肝衰竭診治指南(2012年版)[3]。

二、數(shù)據(jù)收集

所有患者均收集臨床資料包括性別、年齡、入院當(dāng)天和住院過程中的血清生化指標(biāo)資料(ALT、AST、TBil、Alb、PT)、乙型肝炎標(biāo)志物及HBV DNA等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、乙型重型肝炎患者臨床特征

96例乙型重型肝炎患者入院時均符合重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性重型乙型肝炎(11例，11.46%)，將接受抗乙型肝炎病毒治療者歸為Ⅰa組、未接受抗乙型肝炎病毒治療者歸為Ⅰb組，亞急性重型乙型肝炎(19例，19.79%)，將接受抗乙型肝炎病毒治療者歸為Ⅱa組、未接受抗乙型肝炎病毒治療者歸為Ⅱb組，慢加急(亞急)性重型肝炎(66例，68.75%)，歸為Ⅲ組。 其臨床資料和入院時生化指標(biāo)情況見表1。

96例乙型重型肝炎患者均采取綜合保肝支持及連續(xù)性血液濾過和血漿置換等治療，并積極防治肝性腦病、感染、出血等并發(fā)癥。由表1可見無論抗病毒與否，在入院時5組在ALT、AST、TBil、Alb、PT等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、重型乙型肝炎患者抗病毒治療情況

(一)急性重型乙型肝炎患者抗病毒情況、HBV DNA、乙型肝炎病毒標(biāo)志物的變化及預(yù)后在11例急性重型肝炎患者中，有2例入院時在院外已予拉米夫定抗病毒治療。11例患者按入院先后順序依次排為1-11號，其入院時HBV DNA水平、抗病毒治療情況、發(fā)病后HBV DNA消失天數(shù)、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況及預(yù)后情況，見表2。

所有未抗病毒治療者除2例因很快死亡無法復(fù)查外，均發(fā)生HBV DNA自然轉(zhuǎn)陰或滴度明顯下降，自然轉(zhuǎn)陰時間均在發(fā)病第9～11天，轉(zhuǎn)陰率100%(7/7)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰者全部出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。急性重型乙型肝炎患者未抗病毒治療者搶救成功率55.56%(5/9),2例抗病毒治療者均死亡，搶救成功率0%(0/2)，P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　患者入院時臨床資料比較

注：*Ⅰa組與其他4組比較P<0.05

表2　急性重型乙型肝炎患者HBV DNA、HBsAg、HBsAb變化及預(yù)后情況

注：天數(shù)計(jì)算均為發(fā)病天數(shù)

*入院后第3天復(fù)查HBV DNA下降至5.0 log,入院第7天死亡。

**入院后第3天復(fù)查HBV DNA下降至5.0 log,入院第10天死亡。2號及10號病例均在入院第2天死亡，故無法復(fù)查。

(二)亞急性重型乙型肝炎患者抗病毒情況、HBV DNA、乙型肝炎病毒標(biāo)志物的變化及預(yù)后亞急性重型乙型肝炎患者入院時HBV DNA水平、HBV DNA轉(zhuǎn)陰天數(shù)，見表3。在抗病毒治療者中4例采用了拉米夫定抗病毒治療，2例采用了恩替卡韋抗病毒治療。

表3　亞急性重型乙型肝炎患者HBV DNA變化及預(yù)后情況

由表3可見，亞急性重型乙型肝炎患者未抗病毒治療者HBV DNA水平明顯低于抗病毒治療者，P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；未抗病毒治療者HBV DNA自然轉(zhuǎn)陰，且轉(zhuǎn)陰天數(shù)明顯短于抗病毒治療者，P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；抗病毒治療搶救成功率83.33%(5/6)，高于未抗病毒治療者61.54%(8/13)，P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBV DNA水平高者予抗病毒治療可明顯提高搶救成功率。

亞急性重型乙型肝炎患者中未抗病毒治療者有38.46%(5/13)入院時HBsAg陰性，HBsAb出現(xiàn)陽性，在住院期間HBsAb滴度呈8～70倍升高，有61.54%(8/13)患者在住院期間發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換?？共《局委熣哂?6.67%(1/6)的患者在抗病毒治療6 d時發(fā)生HBsAg及HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，有83.33%(5/6)抗病毒治療者未發(fā)生HBsAg及HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

(三)慢加急(亞急)性重型肝炎抗病毒治療結(jié)果分析慢加急(亞急)性重型肝炎患者均在入院2 d內(nèi)予恩替卡韋抗病毒治療，入院時HBV DNA均>3.0 log。60 d內(nèi)HBV DNA均下降>2.0 log或轉(zhuǎn)陰性。無發(fā)生HBsAg及HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換病例。搶救成功率69.70%。

討　　論

肝衰竭病情復(fù)雜、進(jìn)展迅速、并發(fā)癥嚴(yán)重及病死率高，及時、準(zhǔn)確地診斷并采取積極、有效的治療措施對減少患者病死率有重要意義。肝組織在肝衰竭發(fā)生過程中依次經(jīng)受了免疫損傷、缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥等三重致死性打擊，“三重打擊”是肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的主要推動機(jī)制，通過抗病毒治療可降低病毒載量，緩解過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，從而減輕機(jī)體免疫損傷[3-5]。近年來，國內(nèi)外均采用綜合治療措施治療乙型肝炎肝衰竭，而抗病毒治療在治療乙型肝炎肝衰竭過程中越來越受重視。但是否所有的乙型重型肝炎均需要抗病毒治療，尤其是急性重型肝炎是否需要抗病毒治療，肝衰竭診治指南中未明確，對于肝衰竭患者何時啟動抗病毒治療尚無明確共識[6]。

急性、亞急性肝衰竭以藥物性肝病最常見，過去臨床常見的乙型肝炎目前已較少引起急性肝衰竭[5,7-9]。本研究中，在急性重型乙型肝炎11例患者中，2例雖抗病毒治療患者但搶救均未成功，且有1例患者已發(fā)生了HBsAg及HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，最終死亡。未抗病毒者搶救成功率55.56%，搶救成功者全部通過自身急劇的免疫作用使HBV DNA消失，并發(fā)生HBsAg及HBsAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。急性重型乙型肝炎的嚴(yán)重性與HBV DNA水平高低無相關(guān)性，可能較強(qiáng)的特異性免疫反應(yīng)或免疫失衡在ACLF發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，機(jī)體較強(qiáng)的免疫反應(yīng)會增強(qiáng)對HBV的清除作用，患者的血清HBV DNA水平會自然下降至低值[10-13]，故提示在急性重型乙型肝炎患者的搶救治療中抗病毒治療并不是影響預(yù)后的重要因素，急性重型乙型肝炎患者死亡原因多為肝性腦病、感染、出血等并發(fā)癥。急性重型乙型肝炎可以不積極予抗乙型肝炎病毒治療，而積極的綜合性保肝治療和對癥處理，預(yù)防繼發(fā)感染及出血的發(fā)生，是搶救急性重型肝炎成功的關(guān)鍵。

急性非重型乙型肝炎原則上不予抗病毒治療，但發(fā)病15 d后病情出現(xiàn)重癥傾向且HBV DNA未轉(zhuǎn)陰者應(yīng)予重視，這類患者是否需要及時抗病毒治療是一個值得進(jìn)一步探討的問題。本研究中，亞急性重型乙型肝炎患者中抗病毒治療搶救成功率高于未抗病毒治療者，且研究顯示，重型乙型肝炎者通過自身免疫的作用，HBV DNA多在發(fā)病10 d內(nèi)自然消失。亞急性重型乙型肝炎未予抗乙型肝炎病毒者亦可發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而抗病毒治療者發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率極低。故對于確診為亞急性重型乙型肝炎時HBV DNA≥3.0 log者，應(yīng)及早予抗病毒治療。而對于確診為亞急性重型乙型肝炎時HBV DNA<3.0 log者,尚可進(jìn)行適當(dāng)觀察，以減少失去HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機(jī)會，3 d后復(fù)查HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰者，仍應(yīng)給予抗病毒治療，以提高亞急性重型乙型肝炎患者搶救成功率。

本研究中，慢加急(亞急)性重型肝炎患者給予恩替卡韋抗病毒治療，搶救成功率69.70%。與文獻(xiàn)報(bào)道相似[14]。恩替卡韋具有顯著的抗病毒活性，應(yīng)用于乙型肝炎肝衰竭患者，可在較短時間內(nèi)迅速抑制病毒復(fù)制，改善肝功能和肝組織學(xué)病變，降低病死率，并且其耐藥率及不良反應(yīng)發(fā)生率低，可作為乙型肝炎肝衰竭首選的一線抗病毒藥物[15]。張冬琴，張海月等[16]比較恩替卡韋與拉米夫定治療HBV相關(guān)性肝衰竭的療效，結(jié)果顯示恩替卡韋比拉米夫定在治療12周和24周時能更有效地改善肝衰竭患者的生化學(xué)指標(biāo)和凝血功能，降低HBV DNA載量和患者的病死率，表明恩替卡韋的治療效果優(yōu)于拉米夫定[15]。在本研究中，慢加急(亞急)性重型肝炎使用恩替卡韋抗病毒亦取得了較好的療效。

總結(jié)上述，急性重型乙型肝炎患者予抗病毒治療并不能改善預(yù)后，自身免疫的作用可以使病毒清除，急性重型乙型肝炎患者不需要抗病毒治療。亞急性重型乙型肝炎患者予抗病毒治療可提高搶救成功率，確診為亞急性重型乙型肝炎后HBV DNA仍有大量復(fù)制而不能自然轉(zhuǎn)陰者，則建議及早予抗病毒治療，以提高亞急性重型乙型肝炎患者搶救成功率。慢加急(亞急)性重型肝炎患者需積極抗病毒治療。

[1]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組．肝衰竭診治指南(2012年版)．中華肝臟病雜志，2013，21：177-183.

[2]Farnik H，Bojunga J，Berger A，et al.Low vitamin D serum concentration is associated with high levels of hepatitis B virus replication in chronically infected patients．Hepatology，2013，58：1270-1276.

[3]黃湛鐮，高志良. 肝衰竭的三重打擊及治療策略. 內(nèi)科急危重癥雜志, 2014，20：154-156.

[4]葉一農(nóng)，高志良．乙型肝炎肝衰竭發(fā)生機(jī)制中的三重打擊．中華肝臟病雜志，2009，17：638-640.

[5]朱洪芳,吳廣利,馬鋒振,等.核苷類似物治療乙型肝炎病毒相關(guān)性肝衰竭的臨床觀察. 肝臟, 2014, 19:195-197.

[6]魚康康,李寧,施光峰. 在爭議中邁步向前：慢加急性肝衰竭研究進(jìn)展. 肝臟, 2014, 19:208-210.

[7]吳廣利，侯敏，王偉，等．38例急性、亞急性肝衰竭患者臨床分析．肝臟，2008，13：270-271.

[8]Teo EK，Ostapowicz G，Hussain M，et al. Hepatitis B infection in patients with acute liver failure in the United States． Hepatology，2001，33：972-976.

[9]Ostapowicz G， Fontana RJ， Schidt FV， et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States． Ann Intern Med，2002，137：947-954.

[10]曹欣,陳鏗,關(guān)玉娟,等. HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者HBsAg水平及病毒載量與近期預(yù)后研究. 肝臟,2014,19:819-822.

[11]Sonneveld MJ，Rijckborst V，Boucher CA，et al. Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline. Hepatology，2010，52：1251-1257.

[12]Nguyen T，Thompson AJ，Bowden S，et al. Hepatitis B surface antigen levels during the natural history of chronic hepatitis B：a perspective on Asia．J Hepatol，2010，52：508-513.

[13]Jaroszewicz J，Calle Serrano B，Wursthorn K，et al.Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus(HBV)-infection：a European perspective．J Hepatol，2010，52：514-522.

[14]Yuan Y， Iloeje UH， Hay J， et al. Evaluation of the cost-effectiveness of entecavir versus lamivudine in hepatitis HBeAg-positive chronic hepatitis B patients． J Manag Care Pharm，2008，14：21-33.

[15]張冬琴，張海月，吳吉圓，等. 恩替卡韋與拉米夫定治療HBV相關(guān)性肝衰竭患者療效Meta分析. 實(shí)用肝臟病雜志， 2014，17：606-610.

(本文編輯：易玲)

2015-10-13)

214000無錫市第五人民醫(yī)院肝科七病房