顧生旺　周曙　劉歡　江海洋　蔣兆榮　李素娟　楊文娟　高凱旋　吳德平

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干擾素聯(lián)合核苷類似物對慢性乙型肝炎患者HBsAg和HBeAg定量影響的平臺(tái)效應(yīng)

顧生旺周曙劉歡江海洋蔣兆榮李素娟楊文娟高凱旋吳德平

目的研究干擾素聯(lián)合核苷類似物對HBsAg,HBeAg定量影響的平臺(tái)效應(yīng)。方法采用化學(xué)發(fā)光法檢測134例CHB患者HBsAg,HBeAg定量,用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果134例乙型肝炎患者治療后, 126例HBsAg定量下降, 降幅<30% 31例、30%～50% 21例、51%～80% 36例、>80% 38例；上升7例；無變化1例 74例HBeAg定量下降,降幅<30% 2例、30%～50% 12例、51%～80% 9例、>80% 51例；上升8例，其中1例小三陽變?yōu)榇笕?；無變化52例。HBeAg陽性CHB組1例HBsAg轉(zhuǎn)陰, HBeAg轉(zhuǎn)陰率32.09%(26/81); HBeAg陰性CHB組HBsAg轉(zhuǎn)陰率7.55%(4/53)。HBeAg陽性CHB治療前后HBsAg定量分別(27 104.07±32 642.11) IU/mL,(12 263.37±19 037.3) IU/mL， 降幅(51±39)%；HBeAg定量分別(1600.86±2796.52) CI，(445.0±1 245.39) CI，降幅(60±95)%。HBeAg陰性CHB治療前后HBsAg定量分別(4926.3±6607.88) IU/mL,(2565.77±4110.57) IU/mL，降幅(54±42)%。HBeAg陰性CHB組HBsAg,HBeAg定量反彈率66.03%(35/53)，反彈1，2，3，4，5,6次以上分別11，14，7，2，0，1例，共反彈75例次。HBeAg陽性CHB組 HBsAg,HBeAg定量反彈率85.18%(69/81)，反彈1，2，3，4，5，6次分別26，16，12，8，5，2例，共反彈163例次，總反彈238例次。反彈有4種模式, HBsAg, HBeAg同時(shí)上升型常與HBV DNA控制不佳有關(guān); HBsAg下降,HBeAg上升型可向前者轉(zhuǎn)化; HBeAg下降HBsAg上升型, HBeAg穩(wěn)定HBsAg上升型更多見。結(jié)論干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物治療CHB是目前較理想的方案,延長療程對HBeAg 尤其HBsAg轉(zhuǎn)陰并無突破; 治療過程中HBsAg,HBeAg定量頻發(fā)反彈現(xiàn)象,平臺(tái)效應(yīng)與CHB難治直接相關(guān)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并明確反彈原因，積極采取有效措施，不斷優(yōu)化治療可望減少反彈并打破平臺(tái)效應(yīng)，提高CHB治療效果。

肝炎；肝硬化；肝癌；乙型肝炎表面抗原；乙型肝炎e抗原；HBV DNA定量

干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎(CHB)是目前較為理想的方案[1],治療后HBsAg,HBeAg定量下降到一定水平后很難繼續(xù)下降且經(jīng)常出現(xiàn)反彈現(xiàn)象與CHB難治性直接相關(guān),暫稱平臺(tái)效應(yīng)[2]。本研究對我院2011年8月—2015年10月，134例乙型肝炎患者HBsAg,HBeAg定量進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察研究，結(jié)果報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

本組資料入選134例住院或門診患者,其中男性103例,女性31例, HBeAg陽性CHB 81例,占60.4%,年齡(36.9±12.1)歲; 治療方案:普通干擾素46例,派羅欣26例,佩樂能7例,派羅欣換佩樂能2例,核苷類似物恩替卡韋41例,阿德福韋酯11例, 替比夫定7例,聯(lián)合治療22例;HBeAg陰性CHB 53例,占39.6%;年齡(40.8±11.1)歲; 治療方案:普通干擾素25例,派羅欣18例,佩樂能8例,干擾素?fù)Q佩樂能2例, 核苷類似物恩替卡韋24例,阿德福韋酯9例,替比夫定3例,聯(lián)合治療17例;失訪4例,其中男女各1例大三陽,各1例小三陽;失訪率2.89%;診斷按中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)與感染病學(xué)分會(huì)制定的CHB防治指南[3](2010年版)。

二、血清HBsAg與HBeAg定量檢測

采用日本東槽株式會(huì)社生產(chǎn)的AIA600Ⅱ型全自動(dòng)酶免疫測定裝置，熒光磁微粒酶免法，HBsAg 0.2 IU/mL的樣本定為陽性，測定范圍0.2～60 IU/mL。HBeAg<1.0 CI 的樣本為陰性，檢測范圍1.0～140 CI，超過測定范圍的標(biāo)本均用樣本稀釋液或生理鹽水以1∶10或1∶100的稀釋倍率稀釋樣本后重新測定。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料卡方檢驗(yàn),兩組間均值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、治療前后HBsAg與HBeAg定量分布情況

134例乙型肝炎患者每3～6月左右進(jìn)行HBsAg與HBeAg定量檢測,治療前后HBsAg和HBeAg定量分布情況見表1、表2、表3。其中HBsAg定量治療后上升7例；下降幅度<30% 31例，30%～50% 21例，51%～80% 36例，>80% 38例；無變化1例。HBeAg定量上升8例,其中1例小三陽變?yōu)榇笕枺幌陆捣?30% 2例，30%～50% 12例，51%～80% 9例，>80% 51例；52例治療前后均為小三陽。

二、治療前后HBsAg，HBeAg定量比較及其與年齡關(guān)系

(一)HBeAg陽性CHB治療前后HBsAg定量分別為(27 104.07±32 642.11) IU/mL,(12 263.37±19 037.3) IU/mL，降幅(51±39)%；t=4.823,P<0.001；HBeAg定量分別為(1 601.4±2 796.2) CI,(445.0±1 245.3) CI，降幅(60±95)%；t=4.266,P<0.001; HBeAg陰性CHB治療前后HBsAg定量分別為(4 926.3±6 607.8) IU/mL,(2565.7±4110.5) IU/mL，降幅(54±42)%；t=5.427,P<0.001;可以預(yù)見延長療程可進(jìn)一步增加療效。

表1　HBeAg陽性CHB治療前后HBsAg定量分布情況

注：△治療后1例HBeAg+CHB HBsAg轉(zhuǎn)陰;χ2=17.4836,P=0.001423

表2　HBeAg陽性CHB治療前后HBeAg定量分布情況

注：△治療后26例HBeAg陽性CHB HBeAg轉(zhuǎn)陰,轉(zhuǎn)陰率32.09%;χ2= 30.23538,P<0.001

表3　HBeAg陰性CHB治療前后HBsAg定量分布情況

注：△治療后4例HBeAg陰性CHB患者HBsAg轉(zhuǎn)陰,轉(zhuǎn)陰率7.55%;χ2=14.73705,P=0.005279

(二)HBeAg陽性CHB≥40歲與<40歲組分別為30例,51例, 治療前HBeAg定量分別為(748.4±1 864.9) IU/mL,(2 103.1±3 130.4) IU/mL,t=-2.153,P=0.034; 治療后HBeAg定量分別為(240.8±877.5) CI，(565.1±1412.5) CI，t=-1.134,P=0.26; 治療前HBsAg定量分別為(13 190.9±17 361.3) IU/mL,(35 288.2±36 681.3) IU/mL,t=-3.096,P=0.003; 治療后HBsAg定量分別為(6 187.5±11 564.5) CI，(15 837.3±21 613.2) CI，t=-2.259,P=0.027。

(三)HBeAg陰性CHB≥40歲與<40歲組分別為28例,25例, 治療前HBsAg定量分別為(2587.1±3225.7) IU/mL,(7 546.1±8 328.6) IU/mL,t=-2.918,P=0.000; 治療后HBsAg定量分別為(1 304.4±2552.3) CI,(3 978.4±5 034.4) CI，t=-2.478,P=0.001。

四、反彈情況與反彈模式

HBeAg陰性CHB反彈發(fā)生率66.03%(35/53)，反彈1，2，3，4，5,6次以上分別11，14，7，2，0,1例，共反彈75例次，HBeAg陽性CHB反彈發(fā)生率85.18%(69/81)，反彈1，2，3，4，5,6次以上分別26，16，12，8，5，2例，共反彈163例次，總反彈238例次；反彈模式分別HBsAg上升HBeAg下降型77例次,HBsAg、HBeAg同時(shí)上升42例次,HBsAg下降HBeAg上升48例次;HBsAg上升HBeAg穩(wěn)定71例次(其中HBeAg陽性CHB 13例次, HBeAg陰性CHB 58例次)。

五、反彈原因

停干擾素或口服抗病毒藥,過度疲勞或夜班晚睡、生活不規(guī)律,離婚或其他心理壓力,耐藥或干擾素抗體影響療效。

討　　論

HBsAg基線特點(diǎn)指導(dǎo)治療(BGT)與治療中的應(yīng)答指導(dǎo)治療(RGT)為個(gè)體化抗病毒治療的兩個(gè)基本準(zhǔn)則，干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物并延長療程可提高療效[4-6]。筆者[2]近年報(bào)道552例CHB抗病毒過程中HBsAg，HBeAg反彈240例(占43.5%)與平臺(tái)效應(yīng),即HBV DNA轉(zhuǎn)陰較易,大部分患者HBeAg,HBsAg降到一定水平就難以持續(xù)下降，雖然HBeAg 和HBV DNA 因停藥或耐藥有反彈現(xiàn)象，但HBeAg 和HBV DNA下降或陰性時(shí)HBsAg反彈常見。本組資料因隨訪時(shí)間3年,反彈現(xiàn)象77.6%(35/53+69/81)，4種反彈模式分別: HBeAg下降HBsAg上升77例次；HBeAg穩(wěn)定HBsAg上升71例次(其中HBeAg+CHB 13例次, HBeAg陰性CHB 58例次)；HBsAg下降HBeAg上升48例次; HBsAg，HBeAg同時(shí)上升42例次。HBsAg, HBeAg同時(shí)上升型、HBsAg下降，HBeAg上升型常與停用干擾素及核苷類藥物或發(fā)生耐藥變異導(dǎo)致HBV DNA反彈有關(guān)。HBsAg,HBeAg同時(shí)上升型為最嚴(yán)重的反彈模式。HBeAg下降或穩(wěn)定,HBsAg上升型為最常見反彈模式，尚無合理解釋。不同反彈類型可互相轉(zhuǎn)化；同一個(gè)患者在整個(gè)治療過程中可有2種以上反彈模式；過度疲勞或夜班晚睡、生活不規(guī)律,離婚或其他心理壓力,耐藥或干擾素抗體影響療效也是常見的反彈原因。

HBsAg反彈幅度小于5%～10%占23%左右,可用系統(tǒng)誤差解釋;反彈幅度超過10%以上如此之多,應(yīng)有其客觀原因與內(nèi)部規(guī)律,如1例24歲男性大三陽患者,國產(chǎn)干擾素治療后20 d HBeAg從53.7降到0.2 CI, HBsAg從10 IU/mL升到4920 IU/mL～5948.1 IU/mL;1例28歲女性HBeAg陽性CHB長效干擾素治療前后HBsAg定量分別4460 IU/mL、892 IU/mL, 停用干擾素治療100 d, HBsAg定量2492.2 IU/mL; 另1例23歲男性小三陽患者，肝功能一直正常，2013年5月HBsAg 120 IU/mL,停阿德福韋酯1年，HBV DNA 3.86×104IU/mL,HBsAg 153 IU/mL；2014年4月14日再次服阿德福韋酯2.5月 HBsAg 101 IU/mL, 聯(lián)合干擾素治療2月HBsAg 52 IU/mL,再鞏固2月HBsAg 324.3 IU/mL,而HBeAg,HBV DNA與肝功能均正常。目前很多醫(yī)院報(bào)告HBsAg>250 IU/mL, 未進(jìn)行HBsAg，HBeAg稀釋定量，自然觀察不到平臺(tái)效應(yīng)與反彈現(xiàn)象。強(qiáng)調(diào)所有醫(yī)院均用雅培試劑不現(xiàn)實(shí), 迫切需要規(guī)范檢測試劑、儀器,檢測人員必須持證上崗,統(tǒng)一報(bào)告單位,稀釋倍數(shù)并實(shí)施全程質(zhì)控。

根據(jù)肝功能、HBsAg、HBeAg、HBV DNA定量及患者家族史、年齡、經(jīng)濟(jì)條件、不良反應(yīng)大小進(jìn)行分層次治療[2]。先單一治療，HBsAg、HBeAg下降到第一平臺(tái)后聯(lián)合普通或長效干擾素；HBsAg，HBeAg降到第二平臺(tái)后聯(lián)合DC細(xì)胞或免疫治療，經(jīng)濟(jì)條件許可者，也可初始聯(lián)合治療；HBsAg，HBeAg降到第三平臺(tái)后，如果停用干擾素或免疫治療等，必須繼續(xù)口服抗病毒藥，以確保HBV DNA不反彈，擇機(jī)再次加用或換用不同類型干擾素等治療。對出現(xiàn)HBsAg、HBeAg、HBV DNA低水平反彈者，應(yīng)該縮短檢查間隔時(shí)間，注意認(rèn)真服藥與生活規(guī)律；對出現(xiàn)HBsAg、HBeAg、HBV DNA中等水平以上、尤其超高水平反彈者，及時(shí)明確反彈原因,同時(shí)采取有效措施，不斷優(yōu)化并延長療程,盡可能減少反彈現(xiàn)象,打破平臺(tái)效應(yīng),爭取每個(gè)患者的最理想效果。治療前不能過度宣傳轉(zhuǎn)陰效果，根據(jù)基線水平及治療3～6個(gè)月HBsAg、HBeAg、HBV DNA下降幅度，評估初步效果并預(yù)測長期療效，加強(qiáng)醫(yī)患溝通與隨訪，確?；颊咧委?、復(fù)查、保養(yǎng)依從性[7,8]，避免患者在治療效果不顯著的平臺(tái)期或出現(xiàn)反彈時(shí)，不信任首選醫(yī)生，病急亂投醫(yī)，甚至產(chǎn)生醫(yī)患糾紛。

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(本文編輯：易玲)

2015-10-22)

223001江蘇省淮安市解放軍第八二醫(yī)院感染內(nèi)科